楊仕垚

缺血預(yù)處理(ischemic preconditioning, IP)是一種強(qiáng)大的保護(hù)機(jī)制, 在心臟缺血的過(guò)程中, 可以保護(hù)心肌免受其他缺血的損傷。有很多因素可能影響缺血預(yù)處理的過(guò)程, 如疾病及藥物。雖然糖尿病可能會(huì)引起較高的心血管風(fēng)險(xiǎn), 但是糖尿病對(duì)這種情況下病理生理的影響是不確定的。此外, 盡管人們認(rèn)為糖尿病會(huì)改變與心肌保護(hù)機(jī)制相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)通路,但糖尿病是否會(huì)干擾缺血預(yù)處理以及是否會(huì)影響臨床結(jié)果仍然是未知數(shù)。此篇綜述文章研究了動(dòng)物模型和人們?cè)噲D評(píng)估糖尿病對(duì)心肌缺血預(yù)處理可能產(chǎn)生的影響。

1 缺血預(yù)處理

1986年, Murry第一個(gè)證明了短暫的缺血可能會(huì)讓心肌對(duì)嚴(yán)重的缺血性損傷更有抵抗力, 而后許多實(shí)驗(yàn)研究試圖解釋這種叫做缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)現(xiàn)象［1］。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭杏^察到的有效保護(hù), 與未使用缺血預(yù)處理的動(dòng)物相比, 心肌梗死面積減少75%, 引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。因此, 大家都在努力去了解缺血預(yù)處理的產(chǎn)生機(jī)制, 并將其應(yīng)用到臨床當(dāng)中去。

在過(guò)去的30年里, 許多研究者試圖了解缺血預(yù)處理對(duì)于心肌保護(hù)的機(jī)制, 并且已經(jīng)有很多方面被闡明。目前可知缺血再灌注是預(yù)處理的基本部分, 經(jīng)過(guò)短暫的缺血再灌注的第1個(gè)周期后, 一些物質(zhì)由心肌細(xì)胞產(chǎn)生并且釋放, 如腺苷、緩激肽、阿片類和乙酰膽堿。它們與心肌細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合, 激活線粒體中的通路, 從而導(dǎo)致活性氧激活蛋白激酶。這些蛋白激酶, 如Akt和蛋白激酶C(PKC), 導(dǎo)致主要通路的聚集, 如再灌注損傷搶救激酶通路(RISK)、環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷酸依賴的蛋白激酶(PKG)通路。這些通路激活下游的基質(zhì), 如蛋白激酶C和線粒體-ATP依賴的鉀離子通道(K-ATP channel), 對(duì)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)的打開(kāi)有抑制作用。結(jié)果表明, 抑制mPTP的開(kāi)放對(duì)心肌保護(hù)具有促進(jìn)作用［2］。

此外, 在缺血預(yù)處理的激活當(dāng)中線粒體-ATP依賴的鉀離子通道在細(xì)胞膜和線粒體中有著重要作用。一旦激活, 就會(huì)啟動(dòng)復(fù)雜的機(jī)制, 最終將內(nèi)部細(xì)胞的新陳代謝轉(zhuǎn)變?yōu)楦尤毖臓顟B(tài)。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn), 一些研究深入探討了藥物和疾病在這些途徑中的作用, 阻斷或者是激活某些特定的細(xì)胞機(jī)械通路［3］。最為值得注意的就是降糖藥物, 尤其是可以阻斷線粒體-ATP依賴的鉀離子通道的藥物, 可以阻斷缺血預(yù)處理。此外, 也有研究認(rèn)為, 糖尿病本身就可能會(huì)干擾線粒體-ATP依賴的鉀離子通道以及其他缺血預(yù)處理通路, 進(jìn)而影響心肌保護(hù)現(xiàn)象［4］。

2 糖尿病和缺血預(yù)處理

對(duì)于患有糖尿病和缺血性心肌病的患者具有更嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈疾病和更差的心血管結(jié)局是有爭(zhēng)議的, 因?yàn)樵谔悄虿》矫娴牟町愋耘c其他心血管危險(xiǎn)因素的相關(guān)性。心肌保護(hù)機(jī)制的損傷應(yīng)該是預(yù)后較差可能解釋之一。

一些研究表明［5］, 糖尿病對(duì)缺血預(yù)處理是有害的, 然而,有一些則不是。導(dǎo)致兩種不同結(jié)果的原因可能是重要的方法學(xué)差異。每個(gè)研究的動(dòng)物模型、誘導(dǎo)糖尿病的方案、疾病的持續(xù)時(shí)間以及心肌保護(hù)方面的臨床終點(diǎn)都是不同的。因此,在以狗、老鼠和兔子為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的心肌保護(hù)研究當(dāng)中出現(xiàn)了不同的反應(yīng)。另一方面, 在糖尿病狀態(tài)下檢查實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ投唐趦?nèi)的心肌保護(hù)現(xiàn)象是很容易的, 而長(zhǎng)期患病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ统３ｏ@示出這種保護(hù)的缺失。此外, 一些研究通過(guò)分析梗死心肌面積來(lái)評(píng)估心肌保護(hù)作用, 其他研究則評(píng)估了心室功能的恢復(fù)以及室性心律失常的發(fā)生。而這些生物學(xué)變量都代表不同的病理生理過(guò)程, 可能會(huì)受到缺血預(yù)處理的不同影響。

許多缺血預(yù)處理相關(guān)通路被懷疑是糖尿病損傷的靶點(diǎn)。研究表明［6］, 糖尿病可能影響肌膜和線粒體-ATP通道, 然后改變線粒體功能。與糖尿病相關(guān)的功能障礙性線粒體可能導(dǎo)致超氧化物增多, 從而導(dǎo)致更高的細(xì)胞損傷易感性。研究表明［7］, 糖尿病可能會(huì)損害PI3K-AkteNOS信號(hào)傳導(dǎo)的活化,以及一些上游機(jī)制, 并與減少一氧化氮產(chǎn)生和缺血預(yù)處理介導(dǎo)的心肌保護(hù)的減毒作用有關(guān)。高血糖可能是這種功能改變的原因, 通過(guò)損害一氧化氮的作用, 進(jìn)而損害線粒體-ATP通道開(kāi)放劑在心肌細(xì)胞中的作用。

在慢性糖尿病動(dòng)物模型中也觀察到ERK1/2磷酸化的減少, 這就跟更大的心肌梗死面積有關(guān)。一些研究已經(jīng)顯示出降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)在糖尿病動(dòng)物模型中的減少以及缺血預(yù)處理引起的心肌保護(hù)作用的減弱［8］?？偠灾? 這些研究表明, 許多心肌缺血通路以及線粒體通道和功能可能被糖尿病破壞, 并且引起心肌缺血損傷的改變。

有研究［1］研究了伴有和不伴有糖尿病患者心房的體外心肌損傷。評(píng)估了僅接受糖尿病飲食治療、使用胰島素和口服降糖藥的患者在心肌缺血損傷后的心肌壞死標(biāo)志物釋放以及心肌組織存活率, 并將之與未患糖尿病的患者相比較。所有組別均進(jìn)行缺血或藥物預(yù)處理。盡管他們發(fā)現(xiàn)糖尿病患者使用胰島素或者口服降糖藥物的心肌保護(hù)作用較弱, 但其實(shí)伴有及不伴有糖尿病患者的心肌保護(hù)作用是差不多的。因此,在本研究當(dāng)中發(fā)現(xiàn), 糖尿病并不干預(yù)缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)作用。

有一項(xiàng)研究［9］評(píng)估了在搭橋手術(shù)期間切除的右心耳孤立小梁的收縮強(qiáng)度。他們?cè)u(píng)估了糖尿病患者使用胰島素, 口服降糖藥(格列本脲或格列吡嗪)和無(wú)糖尿病患者在長(zhǎng)期缺血損傷后再灌注的心肌收縮力。受試者均經(jīng)過(guò)缺血預(yù)處理。研究者表明, 與非糖尿病組相比, 糖尿病組心肌收縮功能的恢復(fù)是一樣的, 降糖藥治療組收縮功能的恢復(fù)則較差。

有研究［10］已經(jīng)對(duì)無(wú)糖尿病患者的臨床終點(diǎn)進(jìn)行了討論。在這里, 作者將從這項(xiàng)研究當(dāng)中討論伴有糖尿病患者的臨床結(jié)果。因此, 研究者評(píng)估了在伴有和不伴有糖尿病的患者因?yàn)榧毙孕募」Ｋ雷≡簳r(shí)對(duì)心肌壞死標(biāo)志物的峰值、心室功能及住院死亡率的影響。在不伴有糖尿病的患者中發(fā)現(xiàn)其心肌壞死標(biāo)志物的峰值更低, 心室功能更好, 住院死亡率更低。然而, 在糖尿病組當(dāng)中, 比較有與沒(méi)有梗死前心絞痛的參數(shù)時(shí)卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何差異。盡管研究者得出了糖尿病可以阻斷缺血預(yù)處理發(fā)生的結(jié)論, 但是很多問(wèn)題限制了這一結(jié)論。

3 討論

雖然實(shí)驗(yàn)研究的信息是有價(jià)值的, 但是要將這些直接運(yùn)用到自己身上是比較復(fù)雜的, 特別是在糖尿病代謝改變狀態(tài)下。在自身, 糖尿病與其他代謝功能障礙和其他心血管危險(xiǎn)因素的關(guān)聯(lián)導(dǎo)致它們之間的相互作用, 并可能導(dǎo)致更為嚴(yán)重的疾病。在動(dòng)物模型中, 大多數(shù)研究不能與其他常見(jiàn)于糖尿病人群的代謝狀態(tài)、疾病或其他危險(xiǎn)因素聯(lián)系起來(lái)。而人類自身的研究是比較少的, 就算是現(xiàn)有的少數(shù)研究, 它們之間的結(jié)果也是互相矛盾的。這些差異大多可能歸因于抗糖尿病藥物的干擾、有效的血糖控制以及慢性糖尿病患者之間狀態(tài)的不同。假設(shè)高血糖可能對(duì)保護(hù)機(jī)制產(chǎn)生負(fù)面影響, 代謝變化的控制可能恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的保護(hù)機(jī)制并且影響這些研究的結(jié)果。

總之, 糖尿病狀態(tài)對(duì)缺血預(yù)處理機(jī)制的影響需要進(jìn)一步研究, 以更好地了解其相互依賴性, 并找到保持心肌保護(hù)作用的有效途徑, 并有希望改善主要的心血管結(jié)局。

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