廖孝楓 綜述 劉合利 審校

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 胃腸外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）最近統(tǒng)計(jì)報(bào)道[1]，據(jù)估計(jì)，2015年有4.15億20～79歲糖尿病患者，500萬(wàn)患者死于糖尿病，全球糖尿病導(dǎo)致的健康支出總額估計(jì)為6 730億美元。75%的糖尿病患者生活在中低收入國(guó)家。據(jù)預(yù)測(cè)，到2040年，20～79歲糖尿病患者的人數(shù)將上升到6.42億。糖尿病的患病率、糖尿病的病死率和糖尿病導(dǎo)致的健康支出在全球范圍內(nèi)繼續(xù)上升，對(duì)社會(huì)、財(cái)政和衛(wèi)生系統(tǒng)產(chǎn)生了重大影響。由此可見(jiàn)糖尿病的預(yù)防和治療已經(jīng)成為一個(gè)亟待解決的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

然而糖尿病的發(fā)病機(jī)制尚未闡述清楚，它涉及復(fù)雜的機(jī)體遺傳和外界環(huán)境因素。腸道微生物就是目前研究的一個(gè)熱點(diǎn)機(jī)制。有研究[2]分析了糖尿病患者和健康人群腸道內(nèi)菌群構(gòu)成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病患者腸道內(nèi)的總菌數(shù)較正常健康人明顯減少，另外糖尿病患者腸道內(nèi)益生菌的絕對(duì)數(shù)量比健康人腸道內(nèi)的絕對(duì)數(shù)量要明顯減少，并且有害菌群比例明顯上升。另外我國(guó)主導(dǎo)完成的一項(xiàng)研究成果在Nature發(fā)表[3]，該研究對(duì)2型糖尿病患者的腸道微生物含量進(jìn)行分析，制定了一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究方案，共鑒定并驗(yàn)證了大約6萬(wàn)個(gè)2型糖尿病相關(guān)分子標(biāo)記，并且發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者存在中度腸道微生物紊亂，產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌數(shù)量減少，各種機(jī)會(huì)性病原體增多。這些研究都說(shuō)明腸道微生態(tài)在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。

1 糖尿病患者腸道微生態(tài)的特點(diǎn)

糖尿病患者癥狀常常表現(xiàn)為多飲、多尿、多食和消瘦，2型糖尿病發(fā)病前常伴有肥胖?？刂戚^差、病程較長(zhǎng)的糖尿病患者常出現(xiàn)一些并發(fā)癥，如眼底病變、神經(jīng)病變等并發(fā)癥，如動(dòng)脈粥樣硬化及其心、腦、腎等的病變和高血壓。已有相關(guān)研究表明腸道微生態(tài)變化與糖尿病癥狀及并發(fā)癥有密切關(guān)系。目前對(duì)于糖尿病癥狀和腸道微生物的關(guān)系研究基本都集中在肥胖這一癥狀，對(duì)于多飲、多食、多尿、消瘦暫未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。腸道微生物和肥胖研究很多，最近Shabana等[4]對(duì)肥胖和腸道菌群的關(guān)系進(jìn)行了一個(gè)系統(tǒng)的闡述，腸道菌群改變可以影響肥胖的發(fā)生。另外梁偉時(shí)等[5]表明腸道菌群失調(diào)參與2型糖尿病并發(fā)非酒精性脂肪性肝病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病腎病等并發(fā)癥的發(fā)生。

在人體內(nèi)有一個(gè)由數(shù)萬(wàn)億個(gè)微生物組成的生態(tài)系統(tǒng)，統(tǒng)稱為人類微生物群。這些微生物由細(xì)菌、真菌等組成，幾乎棲息于人體的每一個(gè)角落。最大的微生物群出現(xiàn)在胃腸道。腸道微生物可分為6門(mén)：疣微菌門(mén)、變形菌門(mén)、厚壁菌門(mén)、梭桿菌門(mén)、放線菌門(mén)、擬桿菌門(mén)。腸道微生物也可分為兩類：位于腸道黏膜上的的原地微生物；作為消化器一部分瞬間通過(guò)腸腔的微生物。另外根據(jù)腸道中大量出現(xiàn)的細(xì)菌種類，腸道微生物群又可以分為3型：普氏菌型、擬桿菌型及瘤胃球菌型。歐盟Meta HIT項(xiàng)目組在Nature發(fā)表了人類腸道微生物的基因目錄，共獲得330萬(wàn)個(gè)有效參考基因，約是人體基因組的150倍[6]，把腸道微生物群當(dāng)作第二個(gè)基因組無(wú)可厚非。

Larsen等[7]采用實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)對(duì)36位受試者的糞便細(xì)菌組成進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，糖尿病患者腸道內(nèi)厚壁菌門(mén)和梭菌綱（梭菌綱隸屬厚壁菌門(mén)）的比例明顯下降（P=0.03）；糖尿病患者腸道內(nèi)變形菌門(mén)比例明顯上升（P=0.02），且與血漿葡萄糖濃度正相關(guān)（P=0.04）；糖尿病患者擬桿菌門(mén)比例輕度上升，擬桿菌門(mén)與厚壁菌門(mén)比值和糖耐量減低呈正相關(guān)；疣微菌門(mén)、放線菌門(mén)無(wú)明顯差異。Karlsson等[8]亦進(jìn)行了相關(guān)研究，他們把試驗(yàn)對(duì)象分為3組：2型糖尿病組、糖耐量受損組、糖耐量正常組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與糖耐量正常組相比，2型糖尿病組組中4種乳酸菌種的豐度增多，5種梭狀芽胞桿菌的豐度下降，并且乳酸菌種豐度與空腹血糖和糖化血紅蛋白水平正相關(guān)，梭狀芽胞桿菌負(fù)相關(guān)。

針對(duì)糖尿病患者，腸道菌群大致表現(xiàn)為變形菌門(mén)、擬桿菌門(mén)比例上升，厚壁菌門(mén)比例下降，疣微菌門(mén)、放線菌門(mén)無(wú)明顯變化，益生菌比例下降。

2 2型糖尿病與腸道菌群的關(guān)系

2.1 腸道菌群通過(guò)膽汁酸（BA）影響糖尿病發(fā)展

BA長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是膽汁的重要組成部分，是腸道吸收脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)的介質(zhì)，最近BA被認(rèn)為是一種調(diào)節(jié)全身代謝的介質(zhì)，BA可作為配體介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：核法尼斯X受體（FXR）和膜武田G蛋白偶聯(lián)受體5（TGR5）是最主要的2個(gè)受體。激活FXR后，F(xiàn)XR構(gòu)象改變，結(jié)合FXR反應(yīng)元件來(lái)調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄，F(xiàn)XR亦通過(guò)小異源二聚體途徑發(fā)揮作用；TGR5主要介導(dǎo)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽1（GLP-1）。通路錯(cuò)綜復(fù)雜，但是很多研究使用的是動(dòng)物模型，形成完整的BA信號(hào)通路體系需要進(jìn)一步的研究[9]。

有研究[10]表明FXR和TGR5的BA激活可以改善胰島素敏感性并增強(qiáng)肝、骨骼肌和脂肪組織中的氧化代謝。另外有研究[11]表明餐后血漿BA水平和身體脂肪含量呈負(fù)相關(guān)，而且BA對(duì)很多器官都有影響，可調(diào)節(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生關(guān)鍵的腸降血糖素激素，如GLP-1[12]。BA可通過(guò)共軛膽汁的抗菌特性影響腸內(nèi)微生物的生長(zhǎng)[13]。BA亦可以間接激活相關(guān)信號(hào)分子，如誘生性一氧化氮合酶（iNOS），白細(xì)胞介素18（IL-18）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19（FGF-19）[14]。有相關(guān)研究[15]表明，對(duì)于高脂飲食的小鼠，F(xiàn)GF-19可以提高葡萄糖耐量，減輕體質(zhì)量增加，增加代謝率。可見(jiàn)BA在糖尿病發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。

然而B(niǎo)A的調(diào)節(jié)是非常復(fù)雜的，腸道微生物就是不可或缺的一部分，有文獻(xiàn)[16]表明腸道菌群可以參與BA的正常代謝、調(diào)節(jié)肝臟BA合成、影響腸道BA重吸收。Vrieze等[17]發(fā)現(xiàn)，受試者服用萬(wàn)古霉素后，厚壁菌門(mén)比例下降，變形菌門(mén)比例相對(duì)上升，腸道菌群多樣性降低；而且觀察到糞便中次級(jí)BA水平下降，這種下降與厚壁菌門(mén)比例改變有關(guān)，同時(shí)受試者胰島素的敏感性下降。

所以一旦發(fā)生腸道微生物群紊亂，則引發(fā)連鎖反應(yīng)，進(jìn)一步影響B(tài)A調(diào)節(jié)，從而影響機(jī)體糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

2.2 腸道菌群產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFA）改善糖尿病癥狀

根據(jù)碳鏈中碳原子的多少，把碳原子數(shù)為1～6的有機(jī)脂肪酸稱為SCFA。人體內(nèi)大腸是SCFA生產(chǎn)的主要場(chǎng)所，主要經(jīng)腸道菌群酵解多糖生成，主要包括乙酸、丙酸和丁酸等，人大腸內(nèi)產(chǎn)生丙酸的優(yōu)勢(shì)菌群是擬桿菌門(mén)，產(chǎn)生丁酸的優(yōu)勢(shì)菌群是厚壁菌門(mén)，產(chǎn)生乙酸的菌群種類較多，無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)菌群[18]。丁酸療法或那些增加丁酸產(chǎn)量的療法，如增加膳食纖維或腸道內(nèi)的細(xì)菌定植，已被證明可以預(yù)防、減弱胰島素抵抗[19]；有研究[20]表明，飼養(yǎng)吲哚-3-丙酸的小鼠的空腹血糖水平顯著降低，而且胰島素抵抗指數(shù)明顯下降。另外Lin等[21]研究了SCFA對(duì)小鼠的影響，并顯示丁酸、丙酸和乙酸均可預(yù)防糖尿病引起的肥胖和胰島素抵抗，丁酸和丙酸誘導(dǎo)腸道激素和減少食物攝入量，可能是腸道菌群調(diào)節(jié)宿主代謝的一種機(jī)制。

在腸道有2種短SCFA受體，分別是G蛋白偶聯(lián)受體4 1（G P R 4 1）和G蛋白偶聯(lián)受體4 3（GPR43），又名為游離脂肪酸受體3和游離脂肪酸受體2（FFA3R和FFA2R），腸道內(nèi)SCFA可作為配體與其特異性結(jié)合[22]。SCFA結(jié)合上述兩種受體后，促進(jìn)腸L細(xì)胞分泌GLP-1和肽YY（PYY）。GLP-1是一類腸促胰島素激素，能增加葡萄糖依賴的胰島素分泌，促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖，目前主要作為2型糖尿病藥物作用的靶點(diǎn)。PYY在循環(huán)中經(jīng)二肽基肽酶4（DPP-IV）分解，PYY1-36被轉(zhuǎn)化為PYY3-36，通過(guò)外周和中樞的神經(jīng)肽Y2受體發(fā)揮作用，PYY現(xiàn)已經(jīng)被證明可以改善胰島細(xì)胞的生存和功能，并對(duì)糖尿病有明顯的益處[23]。腸道菌群紊亂可通過(guò)影響SCFA，從而影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

2.3 腸道菌群通過(guò)慢性炎癥影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展

慢性炎癥參與糖尿病的發(fā)生已得到學(xué)術(shù)界的廣泛認(rèn)可。在腸道中，一種典型的微生物產(chǎn)物是脂多糖（LPS），LPS是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的一種成分，糖尿病患者腸道革蘭陰性菌比例增加（前面提及糖尿病患者變形菌門(mén)比例增多，而腸道革蘭陰性菌大多隸屬變形菌門(mén)），LPS產(chǎn)生增多。此外腸道菌群的改變，減弱腸道黏膜屏障功能，腸道通透性增高，使內(nèi)毒素（即LPS）更易吸收入血[24]。

Cani等[25]研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)給小鼠皮下注射LPS，構(gòu)建小鼠代謝性內(nèi)毒素血癥模型，這種慢性代謝性內(nèi)毒素血癥可導(dǎo)致肥胖、糖尿病和胰島素抵抗。

LPS吸收入血后，與CD14及Toll樣受體4/5（Toll-like receptor 4/5，TLR4/5）結(jié)合，釋放一系列炎性因子，如白細(xì)胞介素1（IL-l）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α)、干擾素γ（I N F-γ）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 1（TGF-β1）等，可以促進(jìn)糖尿病的發(fā)生[26]。我國(guó)學(xué)者[27]通過(guò)皮下注射LPS來(lái)誘導(dǎo)慢性炎癥，成功建立T2DM大鼠模型。

Balakumar等[28]研究表明益生菌可以通過(guò)抑制炎癥，從而改善糖尿病，他們發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠表現(xiàn)為GLP-1水平降低，腸道通透性增加，LPS循環(huán)水平升高，炎癥因子（TNF-α和IL-6）增加，給予益生菌后，可明顯改善胰島素抵抗、延緩糖尿病的發(fā)展。產(chǎn)生這種結(jié)果是因?yàn)橐嫔梢哉{(diào)節(jié)體內(nèi)很多生化、炎性介質(zhì)。然而糖尿病患者腸道內(nèi)益生菌比例下降。

2.4 腸道菌群可能通過(guò)胃腸激素分泌和神經(jīng)系統(tǒng)影響糖尿病

前面提及SCFA作用于腸L細(xì)胞分泌GLP-1和PYY。而GLP-1和PYY亦屬于胃腸激素，GLP-1能增加葡萄糖依賴的胰島素分泌，促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖，目前主要作為2型糖尿病藥物作用的靶點(diǎn)，PYY可以改善胰島細(xì)胞的生存和功能，并對(duì)糖尿病有明顯的益處。5-羥色胺（5-HT）絕大部分來(lái)源于腸嗜鉻細(xì)胞和內(nèi)臟神經(jīng)，腸嗜鉻細(xì)胞可以釋放大量5-HT，作用于腸道黏膜下神經(jīng)叢上的5-HT受體，調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)，腸道菌群紊亂可導(dǎo)致5-HT失衡，而利用益生菌制劑后可以明顯緩解5-HT失調(diào)的癥狀[29]。另有研究[30]表明5-HT相關(guān)色氨酸和兒童胰島素依賴型糖尿病有關(guān),該研究發(fā)現(xiàn)游離L-色氨酸、游離L-色氨酸與總色氨酸比值、游離L-色氨酸/中性氨基酸比值均顯著降低。

3 1型糖尿病與腸道菌群的關(guān)系

1型糖尿病主要表現(xiàn)為胰島素?cái)?shù)量絕對(duì)不足，進(jìn)而出現(xiàn)糖代謝障礙表現(xiàn)，好發(fā)于青少年。目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為1型糖尿病是一種自身免疫性疾病。

腸道菌群參與了許多自身免疫性疾病的發(fā)生，除了腸道自身免疫性疾?。ㄈ缈肆_恩病與腸道內(nèi)微生物組成失調(diào)），也影響腸道以外的其他組織的自身免疫病理，目前認(rèn)為腸道菌群主要通過(guò)改變腸道通透性和免疫應(yīng)答來(lái)影響1型糖尿病的發(fā)展[31]。

Giongo等[32]發(fā)現(xiàn)，與正常兒童相比，那些天生存在自身免疫問(wèn)題的兒童的腸道菌群種類比較單一而且多變；另外他們發(fā)現(xiàn)特定的菌群與1型糖尿病的自身免疫有關(guān)，對(duì)于那些具有遺傳易感性的兒童，這種特定菌群使其患1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高。

Kostic等[33]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腸道菌群基因組的改變先于1型糖尿病的發(fā)生，并且可以通過(guò)分析腸道菌種組成來(lái)識(shí)別1型糖尿病處于疾病哪個(gè)階段，1型糖尿病可以依次分成3個(gè)階段：自身抗體陰性（第一階段）；自身抗體陽(yáng)性但未發(fā)展成糖尿病（第二階段）；已經(jīng)發(fā)展成糖尿?。ǖ谌A段）。他們研究發(fā)現(xiàn)已經(jīng)發(fā)展成糖尿病的人的腸道菌群多態(tài)性顯著降低，并且有幾種菌群豐度明顯上升（鏈球菌屬、布勞特氏菌屬等），這些菌種被定義為“病理生物”，具有潛在致病性。這些菌群在第一階段豐度低；第二階段豐度上升。第一階段和第二階段腸道菌群多態(tài)性無(wú)明顯差別。

4 影響腸道微生態(tài)的可能因素

4.1 年齡

已經(jīng)有幾項(xiàng)研究[34-35]表明老年人的微生物群的特點(diǎn)是多樣性減少，雙歧桿菌和厚壁菌門(mén)減少，擬桿菌門(mén)和腸桿菌科增加。正如上文提及，這種腸道微生物群的變化可以導(dǎo)致短鏈脂肪酸產(chǎn)生減少，腸道通透性增加，LPS增多，進(jìn)而影響糖尿病的發(fā)生。但是鑒于隨著年齡增長(zhǎng)，眾多生活方式也發(fā)生了改變，很難確定衰老本身對(duì)微生物群的影響程度有多深，且不依賴于其他因素。

4.2 運(yùn)動(dòng)

Clarke等[36]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)員和對(duì)照組相比表現(xiàn)出較高的微生物多樣性。在運(yùn)動(dòng)員糞便標(biāo)本中檢出的微生物群對(duì)應(yīng)于22個(gè)門(mén)、68個(gè)科、113個(gè)屬，高BMI組檢出9門(mén)、33科、61屬，而低BMI組檢出11門(mén)、33科、65屬。Lambert等[37]研究了運(yùn)動(dòng)對(duì)正常小鼠和糖尿病小鼠腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后糖尿病小鼠厚壁菌門(mén)比例明顯上升，擬桿菌門(mén)比例顯著下降，并且接近正常小鼠腸道菌群構(gòu)成，而且胰島素抵抗、空腹血糖水平也有明顯改善。

4.3 肥胖

早期研究腸道微生物群與人體代謝之間的相互作用的大部分工作都集中在肥胖方面。有相關(guān)研究[38-39]表明，肥胖可以影響腸道微生物群的多樣性，而且肥胖的小鼠和人類表現(xiàn)出了以擬桿菌門(mén)減少和厚壁菌門(mén)增多為特征的失調(diào)現(xiàn)象。Le Chatelier等[40]分析了123個(gè)非肥胖者和169個(gè)肥胖者的腸道微生物組成，兩組的腸道微生物基因的數(shù)量不同，可以分為高菌群基因組和低菌群基因組，結(jié)果表明低菌群基因組有更明顯的胰島素抵抗、炎癥表現(xiàn)，與糖尿病的發(fā)生有關(guān)。

4.4 飲食

飲食可以引起肥胖進(jìn)而影響腸道微生物，但是飲食本身也可以調(diào)節(jié)腸道微生物。David等[41]表明，短期食用完全由動(dòng)物產(chǎn)品或植物產(chǎn)品組成的食物會(huì)改變微生物群落結(jié)構(gòu)，并掩蓋微生物基因表達(dá)的個(gè)體差異，食入動(dòng)物性產(chǎn)品食物增加了膽汁耐受性微生物的數(shù)量，并且使代謝植物多糖的厚壁菌門(mén)數(shù)量減少，腸道微生物群可以迅速響應(yīng)改變的飲食。Wu等[42]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)10名受試者進(jìn)行的控制喂養(yǎng)研究，在高脂/低纖維或低脂/高纖維飲食后24 h內(nèi)，微生物組分發(fā)生了明顯的變化，而且腸道型與飲食密切相關(guān)，特別是蛋白質(zhì)、動(dòng)物脂肪（擬桿菌型）和碳水化合物（普氏菌型），有研究[43]表明高脂飲食增加腸道通透性，細(xì)菌移位，LPS易入血導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，誘發(fā)炎癥發(fā)生，從而導(dǎo)致代謝性疾病，包括糖尿病。

5 腸道菌群調(diào)節(jié)治療糖尿病的方法

5.1 減重手術(shù)

目前常用的減重手術(shù)方式有4種：腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃綁帶術(shù)（L A G B）；腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)（LSG）；腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(shù)（LRYGB）；膽胰分流并十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)（BPDDS）。已經(jīng)有相關(guān)研究[44]表明，腸道菌群是減重手術(shù)改善代謝的一個(gè)機(jī)制，在嚙齒動(dòng)物中，與假手術(shù)對(duì)照相比，在RYGB后1周可以檢測(cè)到微生物群的變化，并且埃希氏桿菌、疣微菌門(mén)相對(duì)豐度迅速并持續(xù)地增加。亦有研究[45]表明，對(duì)于2型糖尿病患者，減重手術(shù)加藥物治療比單純藥物治療更有效。另外減重手術(shù)后，患者肥胖癥狀明顯改善，由肥胖引起的菌群失調(diào)也會(huì)改善。

但是減重手術(shù)也有一定風(fēng)險(xiǎn)，腹腔出血、吻合口潰瘍、狹窄、漏等并發(fā)癥有一定發(fā)生幾率，亦有減重手術(shù)效果不明顯可能。

5.2 益生菌

益生菌對(duì)于糖尿病的作用機(jī)制沒(méi)有完全闡明。主要有以下可能機(jī)制[46]：調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，抑制炎癥病原菌的入侵；調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，緩解糖尿病癥；保持腸道黏膜的完整性，增強(qiáng)其屏障功能；降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)；降低機(jī)體中的血糖水平。已經(jīng)有很多研究證明益生菌可以用來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群，進(jìn)而改善糖尿病。有研究[47]表明乳酸菌菌株被用作治療非酒精性脂肪肝、2型糖尿病。Calcinaro等[48]研究了口服益生菌復(fù)合物VSL#3對(duì)非肥胖糖尿病（NOD）小鼠糖尿病發(fā)生的影響，試驗(yàn)組給NOD小鼠喂養(yǎng)VSL#3，并檢測(cè)IFN-γ、IL-10、血糖水平，觀察胰島組織變化。與對(duì)照組相比，結(jié)果顯示早期口服VSL#3對(duì)NOD小鼠的糖尿病發(fā)展有抑制作用，小鼠胰島炎程度和胰島β細(xì)胞破壞率明顯下降，這可能和IL-10表達(dá)增加有關(guān)，在胰島組織中可檢測(cè)到IL-10陽(yáng)性的單核細(xì)胞浸潤(rùn)。亦有文獻(xiàn)[49]表明益生菌和益生元通過(guò)改善腸道微生物群，改善T2DM和心血管疾病，進(jìn)而產(chǎn)生胰島素信號(hào)刺激和降膽固醇作用。

5.3 糞菌移植

糞菌移植（FMT）是將健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群。Vrieze等[50]做了一項(xiàng)研究，將患有代謝綜合征的受試者隨機(jī)分為兩組，一組給予瘦人捐贈(zèng)的異體腸道微生物，另一組給予自體腸道微生物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予異體腸道微生物組的受試者，胰島素敏感性上升，血糖代謝率中位數(shù)由26.2 mol/（kg·min）增至45.3 mol/（kg·min）（P＜0.05），并且產(chǎn)丁酸的腸道微生物數(shù)量增加。然而糞菌移植治療糖尿病的研究甚少，需要進(jìn)一步的研究；另外糞菌移植需要嚴(yán)格的篩查、監(jiān)管，成本較大，存在供者篩查不嚴(yán)、漏洞等可能，廣泛推廣需要較長(zhǎng)時(shí)間。

5.4 抗生素

近幾年由于臨床抗生素濫用，引起抗生素相關(guān)性腸炎、腸道菌群紊亂、失調(diào)等；所以目前對(duì)于抗生素治療獲益風(fēng)險(xiǎn)暫未有明確定論。有研究[51]表明長(zhǎng)期抗生素治療可誘導(dǎo)NOD小鼠產(chǎn)生糖尿病腸微生物群，加速糖尿病的發(fā)生；亦有研究[52]表明黃連素在胃腸道局部發(fā)揮作用，吸收能力差，可以調(diào)節(jié)腸道微生物，進(jìn)而改善糖尿?。灰灿醒芯縖53]表明由萬(wàn)古霉素導(dǎo)致的腸道菌群改變，顯著地增加了雄性NOD小鼠的1型糖尿病發(fā)病率。抗生素究竟能否應(yīng)用于糖尿病治療需要進(jìn)一步的相關(guān)研究。

另外正如前面所提及的，年齡、運(yùn)動(dòng)、飲食、肥胖等可以引起腸道菌群失調(diào)，所以也可以通過(guò)加強(qiáng)鍛煉、建立健康的飲食習(xí)慣來(lái)塑造健康的腸道菌群，進(jìn)而預(yù)防、延緩甚至改善糖尿病。

6 總 結(jié)

人類腸道微生物群與宿主共同進(jìn)化了幾千年，腸道微生物群調(diào)節(jié)著人類生理的許多方面：調(diào)節(jié)腸道功能；消除外源毒素；免疫系統(tǒng)的發(fā)育和調(diào)節(jié)；對(duì)各種病原體的保護(hù)；營(yíng)養(yǎng)合成、吸收、代謝等等。在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中，腸道微生態(tài)扮演著相當(dāng)重要的角色，它可能通過(guò)BA、SCFA、慢性炎癥、胃腸激素、神經(jīng)系統(tǒng)、誘導(dǎo)自身免疫等相關(guān)途徑參與糖尿病的發(fā)生。通過(guò)減重手術(shù)、益生菌、抗生素、糞菌移植、建立健康飲食習(xí)慣等方法對(duì)糖尿病防治有作用，但是目前有些方法暫未完全成熟，存在許多不確定性和潛在風(fēng)險(xiǎn)，這需要進(jìn)一步研究和探索。

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