白相峰 劉士民 董秋梅

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110; 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110)

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(Gouty Arthritis，GA)是以尿酸鹽(monosodium urate，MSU)沉積在關(guān)節(jié)等組織而引起的發(fā)作性疾病，臨床上急性發(fā)作期以關(guān)節(jié)紅、腫、熱、劇烈疼痛為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動障礙和畸形，影響正常工作生活。蒙中醫(yī)藥治療類似痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的早有記載，痛風(fēng)屬于蒙醫(yī)“托列”“黃水病”、中醫(yī)的“痹證”范疇，雖然痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的蒙中醫(yī)藥(單味藥，復(fù)方藥等)臨床療效確切，但作用機(jī)制尚不完全明了，但初步的研究已有開展，本文就此簡要概述，以便更好地指導(dǎo)臨床用藥。

1 抑制炎癥反應(yīng)

1.1 抑制促炎因子和提高抑炎因子 研究顯示[1]，MSU沉積關(guān)節(jié)局部，刺激炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和促炎性物質(zhì)分泌，釋放出各種趨化性炎性因子，最終導(dǎo)致痛風(fēng)的急性發(fā)作。蒙藥復(fù)方森登-4[2](文冠木，梔子等)能夠降低大鼠血清中白介素6(Interleukin6，IL-6)，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α，TNF-α)，前列腺素(prostaglandin2，PGE2)的水平，蒙藥三花散[3](蘭花、路路花、白花龍丹)能夠提高巨噬細(xì)胞吞噬功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫，均用于治療多種關(guān)節(jié)炎性疾病。張明[4]認(rèn)為痛風(fēng)沖劑(土茯苓，薏苡仁等)能增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功能，減少致炎物質(zhì)的釋放。塔娜[5]用蒙藥消腫九味散(白草、京大戟等)外敷治療GA，觀察組尿酸、血沉、C反應(yīng)蛋白的水平顯著低于對照組(秋水仙堿組)(P<0.05)，和那仁滿都拉[6]的實驗相符合。由此推斷，蒙藥治療GA的靶點之一是炎癥因子，可通過抑制炎癥發(fā)揮療效，其療效高低還可能與藥物劑量及作用的時間有關(guān)。納仁高娃[7]認(rèn)為蒙藥特潤舒都樂提取物石油醚抑制炎性因子mRNA的表達(dá)的效果與提取物濃度成正相關(guān)。劉正奇[8]通過實驗也認(rèn)為痛風(fēng)停(生石膏、知母等)抑制細(xì)胞因子IL-1β、IL-6 和 TNF-α表達(dá)而治療SD大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，呈現(xiàn)出劑量依賴性。賀衛(wèi)和[9]在痛風(fēng)顆粒(茵陳、虎杖等)治療GA的實驗中，觀察組血漿和關(guān)節(jié)腔中PGE2水平與模型組相比降低作用差異顯著，低劑量(P<0.05)，高劑量(P<0.01)。方策[10]用清熱燥濕中藥(黃柏、蒼術(shù)等)灌胃新西蘭兔3d天，MSU造模后中藥組9h后TNF水平表達(dá)差異顯著(P<0.05)，12h后血清中IL-1β水平表達(dá)差異顯著(P<0.05)。雖然藥物劑量大小與治療效果有關(guān)聯(lián)，但并不是簡單的正相關(guān)。姜德友[11]實驗中痛風(fēng)寧(熟地黃，澤瀉等)高中低3個劑量組的血尿酸值與模型組相比明顯偏低(P<0.01)，可高中低之間血尿酸卻無明顯差異(P>0.05)。綜上，蒙中醫(yī)藥不同復(fù)方治療GA多是通過抑制促炎因子釋放而達(dá)到療效的，但另有實驗證實，提高抑炎因子的表達(dá)也會起到同樣效果。如有研究顯示[12]桂枝芍藥知母湯通過促進(jìn)IL-4的生成，進(jìn)而減輕急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)。張永鋒等[13]從TGF-β著手研究中藥悉通顆粒的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)中藥觀察組能顯著增加大鼠關(guān)節(jié)軟組織TGF-β及 TGF-βR1的表達(dá)。

機(jī)體出現(xiàn)炎性反應(yīng)，是致炎因子與抑炎因子的失衡所致，目前抑制致炎因子的藥物有很多，而提高抑炎因子的藥物較少，積極開發(fā)抑炎因子藥物要將會是治療GA的一個新途徑。

1.2 抑制疼痛介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì) 張史照[14]認(rèn)為痛風(fēng)洗劑(黃柏，桂枝等)能明顯降低大鼠周圍軟組織K+、多巴胺、五羥色胺、前列腺素濃度，起到鎮(zhèn)痛作用。郭帥[15]也認(rèn)為消痛靈搽劑(大黃、梔子等按比例組成)能降低關(guān)節(jié)炎內(nèi)K+，五羥色胺的水平，避免過度刺激神經(jīng)末梢而減緩GA患者的疼痛。高岱[16]用中匯痛風(fēng)定膠囊(秦艽，赤芍等)治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，觀察組可以抑制環(huán)氧化酶2的表達(dá)，減少前列腺素的生成。

1.3 抑制金屬蛋白酶 研究顯示[17-18]，火針能明顯抑制滑膜及關(guān)節(jié)液中金屬蛋白酶3的表達(dá)，抗痛風(fēng)膠囊也能明顯下調(diào)軟骨細(xì)胞金屬蛋白酶1蛋白的表達(dá)，進(jìn)而減少炎癥細(xì)胞的浸潤。姜德友[19]用補(bǔ)腎利濕復(fù)方(熟地黃，山茱萸等)觀察組治療大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，血清金屬蛋白酶7的水平明顯降低，相比于模型組差異顯著(P<0.01)。

1.4 抑制黏附因子 張春等[20]證實痛風(fēng)靈方(丹參，延胡索等)觀察組能減少模型大鼠細(xì)胞間黏附因子-1的黏附面積，與模型相比差異顯著(P<0.01)。另一項研究顯示[21]，丹溪痛風(fēng)膠囊(蒼術(shù)，黃柏等)也能降低滑膜組織中的細(xì)胞間黏附因子-1的表達(dá)。

2 降尿酸治療機(jī)制

2.1 抑制尿酸生成 余雄英[22]用茶樹根治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，觀察組尿尿酸水平與模型組相比差異顯著(P<0.05)，觀察組黃嘌呤氧化酶活性水平低，與模型組相比差異顯著(P<0.01)。李從容[23]用復(fù)方痛風(fēng)膠囊(黃柏，薏苡仁等)治療大鼠GA，觀察組黃嘌呤氧化酶的活性明顯減低，與模型組相比差異顯著(P<0.01)。黃永凱[24]認(rèn)為痛風(fēng)方(土茯苓、革薜等)可以抑制尿酸合成，從而防止中性粒細(xì)胞的活化與趨化。佟穎[25-26]等證實痹寧湯改善亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677TmRNA和次黃嘌呤磷酸核糖氨基轉(zhuǎn)移酶mRNA的表達(dá)，抑制尿酸生成以達(dá)到治療GA的目的。

2.2 促進(jìn)尿酸排泄 祁開澤[27]證實痛風(fēng)速效寧(蒼術(shù)、白術(shù)等)可以降低大鼠的血尿酸水平，且能致炎大鼠關(guān)節(jié)中尿酸鹽結(jié)晶的清除，與模型組相比，差異顯著(P<0.01)。研究顯示[12]針刺可能是通過抑制近端腎小管對尿酸的重吸收達(dá)到促進(jìn)尿酸排泄降低血尿酸的作用。刺血對嘌呤代謝呈雙相調(diào)節(jié)作用，可以減少血尿酸的合成。王新亞[28]發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)舒合劑促進(jìn)體內(nèi)尿酸排泄，顯著降低大鼠血尿酸濃度。

雖然降尿酸在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療中很重要，但療效指標(biāo)并不能以尿酸水平的高低為唯一標(biāo)準(zhǔn)，有些外用敷劑只能改變局部微環(huán)境，并不能影響機(jī)體血尿酸水平。

3 信號通路激活

劉海姣[29]發(fā)現(xiàn)原花青素能夠抑制MSU誘導(dǎo)關(guān)節(jié)處P38的激活，抑制P38-NF-KB信號通路，降低炎癥加重。單瑋[30]證實三妙丸類方通過下調(diào)NF-KB p65蛋白表達(dá)，減輕急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)。Chen CJ[31]的實驗表明，降低關(guān)節(jié)組織中的 TNF-α、IL-1β水平，可以抑制結(jié)頭蛋白MD88的激活，進(jìn)而抑制NF-KB通路，阻斷炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)。研究表明[32]萆薢總皂苷減少血清中 IL-1β、TNF-α、IL-18 的表達(dá)，降低滑膜組織中 proIL-1β、NALP3、ASC、caspase1 活性蛋白的水平，進(jìn)而調(diào)控 NALP3 炎性體信號通路。李榮華等[33]研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)康Ⅱ號顆粒明顯降低滑膜組織中 TLR2、TLR4、MyD88 的表達(dá)，從而抑制TLRs/MyD88 通路。由此可知，信號通路的激活需要中間物質(zhì)，蒙中醫(yī)治療以復(fù)方為主，多靶點發(fā)揮作用，進(jìn)而可抑制炎癥反應(yīng)的放大。

4 小結(jié)與展望

目前，GA的治療雖然以抗炎鎮(zhèn)痛為主，但圍繞著金屬蛋白酶，黏附因子進(jìn)行治療的臨床研究很少，蒙中醫(yī)藥多靶點的治療優(yōu)勢，可為此機(jī)制研究提供更多的途徑，但因復(fù)方中發(fā)揮療效的具體藥物及其有效劑量多不明確，因此，拆方、精選有效單味中蒙藥、對藥的研究將為探索中蒙醫(yī)藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制及規(guī)律提供可靠依據(jù)。其次，抑制信號通路激活和提高抑炎因子表達(dá)的蒙中醫(yī)藥物，可避免擴(kuò)大炎性反應(yīng)，在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)病的預(yù)防方面應(yīng)予以重視。

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