徐能能， 許 堅(jiān)

作者單位：1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510403；2. 廣東省中醫(yī)院芳村醫(yī)院。

諾卡菌病是諾卡菌引起的一種人畜共患疾病，諾卡菌是一種機(jī)會(huì)致病菌，不是人體正常菌群，不呈內(nèi)源性感染[1]。已知諾卡菌對人致病的主要有4種：星形諾卡菌、鼻疽諾卡菌、豚鼠諾卡菌和巴西諾卡菌，在這4種類型中鼻疽諾卡菌相對少見。本文報(bào)道1例鼻疽諾卡菌引起肺部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的病例，通過血清及腦脊液感染病原體高通量基因檢測法檢出鼻疽諾卡菌，診斷為鼻疽諾卡菌引起的肺部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。

1 臨床資料

患者男，67歲。因“發(fā)熱惡寒、咳嗽咯痰1個(gè)月余”于廣東省中醫(yī)院住院治療，既往高血壓、腦梗死個(gè)人史。2017年1月診斷為“重癥肌無力（IIB型）”，長期維持溴吡斯的明、甲潑尼龍聯(lián)合硫唑嘌呤治療至今?；颊?017年7月20日開始出現(xiàn)發(fā)熱惡寒、咳嗽、咯白黏痰，伴少許頭痛，口服藥物對癥治療后癥狀緩解不明顯。2017年7月28日至外院就診，測體溫41.0?℃，行胸部CT提示肺部感染，血常規(guī)：白細(xì)胞15.45×109/ L，中性粒細(xì)胞占0.86；降鈣素原（PCT）0.7 μg/L；C反應(yīng)蛋白（CRP）99.3 mg/L；痰涂片檢出真菌，痰細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)白念珠菌、挪威念珠菌，G試驗(yàn)（+）；考慮為肺部真菌感染，先后給予氟康唑、伊曲康唑抗真菌治療后熱勢有所下降，體溫波動(dòng)在37.5～38.2?℃，咳嗽咯痰減輕，仍有頭痛。2017年8月28日至廣東省中醫(yī)院就診，查胸部CT提示：右肺上葉前段、左肺上葉下舌段見新生斑片狀影，考慮炎癥。血常規(guī)：白細(xì)胞7.4×109/ L，中性粒細(xì)胞占0.86；PCT 0.05 μg/ L，CRP 1.9 mg/ L；G試驗(yàn)（+）。神經(jīng)系統(tǒng)查體：腦膜刺激征（+）。痰細(xì)菌培養(yǎng)：嗜麥芽窄食單胞菌（2+）。血培養(yǎng)未見異常。治療上給予頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)合伏立康唑抗感染；潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤抑制免疫；溴吡斯的明抑制膽堿酯酶。8月31進(jìn)行腰椎穿刺，腦脊液常規(guī)：無色、微渾濁、無凝塊，腦脊液潘氏試驗(yàn)（2+）；腦脊液紅細(xì)胞計(jì)數(shù)10×106/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.68×109/L，中性粒細(xì)胞占0.84，淋巴細(xì)胞占0.10，單核細(xì)胞占0.06；腦脊液生化：葡萄糖1.53 mmol/L，氯離子110.2 mmol/L，蛋白1 879 mg/L。結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（+）。腦脊液感染5項(xiàng)、細(xì)菌培養(yǎng)、涂片找細(xì)菌、布魯菌病抗體3項(xiàng)、腦脊液革蘭染色、抗酸染色、隱球菌（墨汁負(fù)染）、隱球菌抗原、分枝桿菌均未見異常。頭顱MR平掃+增強(qiáng)未見異常。考慮肺部感染合并顱內(nèi)感染，將抗生素升級為美羅培南聯(lián)合伏立康唑，患者仍有發(fā)熱、頭痛。9月4日復(fù)查腦脊液常規(guī)：無色、清、無凝塊，腦脊液潘氏試驗(yàn)（2+）；腦脊液紅細(xì)胞計(jì)數(shù)180×106/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.74×109/L，中性粒細(xì)胞占0.70，淋巴細(xì)胞占0.22，單核細(xì)胞占0.08；腦脊液生化：葡萄糖1.21 mmol/L，氯離子111 mmol/L，蛋白1 549 mg/ L；考慮感染控制欠佳，將抗生素升級為美羅培南+萬古霉素+伏立康唑。9月6日復(fù)查X線胸片肺部炎癥較前好轉(zhuǎn)。9月18日仍有發(fā)熱、頭痛，改萬古霉素為利奈唑胺繼續(xù)抗感染。9月25日血清感染病原體高通量基因檢測結(jié)果：檢出諾卡菌屬（鼻疽諾卡菌），加用甲氧芐啶-磺胺甲唑口服抗感染治療后患者熱退，但仍有頭痛，患者要求出院，出院后口服甲氧芐啶-磺胺甲唑片7 d。之后患者再次發(fā)熱、頭痛，輾轉(zhuǎn)3所其他醫(yī)院住院治療，先后給予頭孢曲松、美羅培南+甲氧芐啶-磺胺甲唑、哌拉西林鈉-他唑巴坦，患者體溫降至正常。12月4日再次發(fā)熱于我院住院治療，最高體溫39.5?℃，頭痛，腦膜刺激征（+），結(jié)合患者病史仍考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。查腦脊液：渾濁，白細(xì)胞及蛋白均有升高，給予甲氧芐啶-磺胺甲唑+利奈唑胺后未見好轉(zhuǎn)，因無法完全排除結(jié)核可能，在征求患者及家屬同意后給予異煙肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺片抗結(jié)核、并予潑尼松片。2017年12月8日腦脊液病原學(xué)高通量基因檢測結(jié)果為：鼻疽諾卡菌。2018年1月13日頭顱MR+增強(qiáng)符合腦膜炎改變。2018年1月17日仍有發(fā)熱。請外院專家會(huì)診后考慮結(jié)核依據(jù)不足，仍考慮諾卡菌感染所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，治療上停用抗結(jié)核方案及潑尼松片，加用利奈唑胺、美羅培南抗感染。后調(diào)整為利奈唑胺+多西環(huán)素+甲氧芐啶-磺胺甲唑片+阿莫西林-克拉維酸鉀片抗感染2周，后維持口服多西環(huán)素+甲氧芐啶-磺胺甲唑片+阿莫西林-克拉維酸鉀片抗感染治療1個(gè)月余，隨訪至今患者仍維持口服多西環(huán)素+阿莫西林-克拉維酸鉀片，未再復(fù)發(fā)。

2 討論

諾卡菌是一種廣泛存在于土壤、海水、淡水 、塵埃中的細(xì)菌，在自然界中隨處可見。諾卡菌屬為革蘭陽性需氧菌，是細(xì)絲狀、有分支的細(xì)菌，屬放線菌[2-3]，具有一定的抗酸性，部分抗酸染色陽性。諾卡菌臨床上可引起局部或全身感染，可通過帶菌的灰塵經(jīng)呼吸道種植于肺部而引起感染，也可經(jīng)皮膚創(chuàng)面進(jìn)入血流。本病可發(fā)生于健康人，但更常見于免疫功能低下或缺陷患者，該例患者因“重癥肌無力（IIB型）”長期口服免疫抑制劑，具備患該病的危險(xiǎn)因素。

諾卡菌的診斷主要是依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)出諾卡菌為標(biāo)準(zhǔn)[4]。因諾卡菌病在影像學(xué)及組織病理學(xué)方面并無特殊表現(xiàn)，因此病原學(xué)診斷即為諾卡菌病診斷的金指標(biāo)。該患者胸部CT呈斑片狀陰影，影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，難以與一般肺部感染相鑒別，且患者痰培養(yǎng)出真菌，極易被誤診為單純的肺部真菌感染。該患者多次痰及腦脊液培養(yǎng)均未培養(yǎng)出諾卡菌，系我院常規(guī)培養(yǎng)時(shí)間為5 d，而諾卡菌生長緩慢，故出現(xiàn)培養(yǎng)結(jié)果的假陰性。且口腔內(nèi)存在大量正常菌群，諾卡菌易被正常菌群抑制，因此肺部諾卡菌痰液培養(yǎng)陽性率較低[5]。對懷疑該菌感染的患者應(yīng)該適當(dāng)延長培養(yǎng)時(shí)間，一般應(yīng)至少培養(yǎng)2周[1]?；颊甙l(fā)病3個(gè)月未明確致病菌，皆因諾卡菌病在臨床相對少見，臨床醫(yī)師對此認(rèn)識不足，通過感染病原體高通量基因檢測出鼻疽諾卡菌，才明確了病原體。

病原微生物的快速檢測方法有很多種，序列測定的方法是確定微生物最為準(zhǔn)確可靠的方法之一。由于未知病原體的核酸序列，因此不能采用PCR 技術(shù)進(jìn)行擴(kuò)增和測序。二代測序具有的強(qiáng)大功能和現(xiàn)實(shí)可行性，使其可以用于快速檢測未知病原體[6]。任翊等[7]認(rèn)為臨床信息指導(dǎo)下的二代測序能減少海量數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)分析工作量，二代測序的臨床應(yīng)用可能使得嚴(yán)重感染的臨床治療更為精準(zhǔn)并有效降低病死率。該病例即通過二代測序明確了病原體，指導(dǎo)臨床診斷。

諾卡菌感染甄別要點(diǎn)：①肺部諾卡菌感染臨床表現(xiàn)與其他肺部感染性疾病相似，呈急性或亞急性起病。表現(xiàn)為小葉性或大葉性肺炎，以后趨向于慢性病程，可類似肺結(jié)核病表現(xiàn)；其具有2個(gè)特征，即諾卡菌能夠播散至任何器官，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)；雖經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委?，仍然有?fù)發(fā)及進(jìn)展的趨勢。盡管諾卡菌沒有具有診斷意義的體征和癥狀，但對于任何表現(xiàn)為腦、軟組織或皮膚病變且同時(shí)或近期存在肺部疾病的患者均應(yīng)懷疑該病。該患者同時(shí)存在肺部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，因該病臨床少見，臨床醫(yī)師對此認(rèn)識不足，易造成忽視。②肺諾卡菌病的胸部影像學(xué)表現(xiàn)多樣，有滲出、實(shí)變、結(jié)節(jié)影、空洞、胸腔積液、胸膜增厚、間質(zhì)改變等一種或多種表現(xiàn)，由于其影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，易被漏診或誤診為結(jié)核、真菌感染、腫瘤等。當(dāng)肺部病灶發(fā)展迅速，出現(xiàn)實(shí)變、結(jié)節(jié)、空洞、腫塊等多樣病灶時(shí)，應(yīng)考慮肺部諾卡菌感染的可能[8-9]。③關(guān)于諾卡菌腦膜炎的報(bào)道中患者主要表現(xiàn)為頭痛、惡心、有頸抵抗、腦膜刺激征等表現(xiàn)，其臨床特點(diǎn)也無診斷意義，該患者多次腦脊液檢驗(yàn)結(jié)果均以中性粒細(xì)胞為主，葡萄糖及氯化物檢查均有降低，紅細(xì)胞升高系穿刺損傷，結(jié)合腦脊液常規(guī)、生化及培養(yǎng)，排除了真菌、隱球菌、寄生蟲、病毒等感染可能，此時(shí)在抗生素治療效果欠佳時(shí)，我們常會(huì)考慮結(jié)核可能，通過該病例的學(xué)習(xí)，還應(yīng)考慮諾卡菌感染可能，其鑒別仍需依靠腦脊液病原學(xué)結(jié)果。