張朝輝 廖海燕 雷超

[摘要] 他克莫司為大環(huán)內(nèi)酯類新型免疫抑制劑，可抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性及阻止多種細(xì)胞因子生成，從而抑制T淋巴細(xì)胞活化，發(fā)揮藥理作用。他克莫司在臨床上應(yīng)用廣泛，本文通過(guò)明確其藥理作用、療效、不良反應(yīng)，為臨床安全用藥奠定良好的基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 他克莫司；環(huán)孢素A；免疫抑制劑；進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R969 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）09（c）-0026-04

[Abstract] Tacrolimus is a new type immunosuppressant of macrolides， which inhibits the activity of calcium phosphatase and prevents the formation of various cytokines， so as to inhibit T lymphocyte activation to play pharmacological action. Tacrolimus is widely used in clinical practice， and this article aims at clearing its pharmacological action， curative effect and adverse reaction， to lay a good foundation for clinical drug use security.

[Key words] Tacrolimus； Ciclosporin A； Immunosuppressive agents； Advancements

他克莫司（actorlimu，F(xiàn)K506），分子式為C44H69NO12，相對(duì)分子質(zhì)量為804，是中性疏水性大環(huán)內(nèi)酯類新型免疫抑制劑，系日本膝澤制藥公司1984年首次從土城“筑波鏈球菌”的肉湯發(fā)酵物中提取出來(lái)[1]。他克莫司作為第二代免疫抑制劑的代表性藥物，免疫抑制作用比環(huán)孢素A強(qiáng)10～100倍，具有強(qiáng)藥效、高移植存活率、低死亡率、低毒副作用、低治療費(fèi)用、低使用劑量、低急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、對(duì)類甾醇的相對(duì)非依賴性等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用。但它在體內(nèi)血藥濃度易受多種因素影響，如種族、遺傳差異、性別、年齡、健康狀況等，其中，遺傳差異是導(dǎo)致個(gè)體差異的主要原因，故用藥劑量應(yīng)根據(jù)藥物谷值濃度進(jìn)行調(diào)整，提倡個(gè)體化用藥方法[2]。

1 他克莫司的作用機(jī)制

FK506與環(huán)孢素A相似，屬鈣調(diào)蛋白磷酸酶抑制劑，抑制T細(xì)胞刺激后信號(hào)傳遞中的早期鈣依賴現(xiàn)象，在體內(nèi)與T淋巴細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)FK506受體結(jié)合蛋白-12（FKBP-12）結(jié)合，形成FK506-FKBP-12復(fù)合體，抑制鈣調(diào)蛋白磷酸酶的磷酸化酶活性，抑制Ca2+內(nèi)流，使T細(xì)胞核因子不能去磷酸化，并使白細(xì)胞介素2（IL-2）及IL-2受體和γ干擾素（IFN-γ）等一系列淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄受到阻遏，從而抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-9、IL-10等多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞（CTL）的產(chǎn)生、抑制特異性CD4+T輔助細(xì)胞活化及T輔助細(xì)胞依賴的B細(xì)胞增生，進(jìn)而抑制抗宿主反應(yīng)和遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)[3]。FK506因與TGF-β1受體具有相同的結(jié)合部位，即FKBP-12，可選擇性阻斷TGF-β1受體還可干擾轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）的表達(dá)，而CsA無(wú)此作用。TGF-β1可促進(jìn)纖維蛋白形成和平滑肌細(xì)胞增生，而這些都與移植物慢性排斥反應(yīng)密切相關(guān)，F(xiàn)K506在臨床中的應(yīng)用使器官移植開啟了新的篇章。

2 他克莫司的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

FK506在體內(nèi)主要是通過(guò)肝臟CYP3A基因家族中的細(xì)胞色素P450-3A酶系統(tǒng)將FK506進(jìn)行脫甲基或羥化作用進(jìn)行代謝[4]。患者在青少年時(shí)期，年齡與CYP3A酶活性成正比，成年后活性趨于穩(wěn)定，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不會(huì)改變，當(dāng)患者進(jìn)入老年后，年齡又與CPY3A酶的活性成反比[5]。FK506口服主要在空腸、十二指腸吸收，平均口服生物利用度20%，且個(gè)體差異大[6]，其吸收受食物影響，特別是高脂飲食，空腹服藥峰濃度是飯后服藥的2倍。

3 他克莫司的臨床應(yīng)用

3.1 器官移植

①肝臟移植：FK506比環(huán)孢素A肝臟毒性小，尤其適用于肝臟移植。以FK506為基礎(chǔ)的免疫抑制方案顯著降低了肝移植后急性排斥反應(yīng)、耐糖皮質(zhì)激素排斥反應(yīng)、難治性排斥反應(yīng)以及慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，顯著改善了移植物功能，減少了糖皮質(zhì)激素的用量，并降低了巨細(xì)胞病毒等感染的發(fā)生率。目前，F(xiàn)K506已經(jīng)成為肝移植受者主要的免疫抑制劑[7]。②腎臟移植：FK506被改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）腎移植臨床實(shí)踐指南推薦作為腎移植術(shù)后的一線免疫抑制藥物[8-9]。③角膜移植：有研究表明，F(xiàn)K506滴眼液對(duì)高危角膜移植免疫排斥反應(yīng)有較好的預(yù)防和治療作用[10]。④子宮移植：據(jù)報(bào)道，子宮移植術(shù)后應(yīng)用FK506，機(jī)體免疫狀態(tài)會(huì)發(fā)生改變[11]。

3.2 皮膚病

FK506作為外用免疫抑制劑，治療皮膚病可用于脂溢性皮炎、老年單純性皮膚瘙癢癥、酒渣鼻、口腔扁平苔蘚、濕疹、激素依賴性皮炎、特應(yīng)性皮炎、光敏性皮膚病、慢性唇炎、剝脫性唇炎、肉芽腫性唇炎、斑塊型銀屑病、白癜風(fēng)、紅斑狼瘡、皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、銀屑病、外陰硬化性苔蘚等[12-25]。

3.3 腎臟病

FK506能有效改善腎病綜合征患者癥狀、恢復(fù)腎功能，在臨床應(yīng)用廣泛。改善KDIGO指南推薦FK506應(yīng)用于特發(fā)性膜性腎病、微小病變型腎病、難治性局灶性節(jié)段性腎小球硬化、難治性狼瘡腎炎和兒童腎病綜合征的治療[26-30]，療效更好且安全。FK506可使難治性IgA腎病患者的蛋白尿癥狀緩解，且不良反應(yīng)少[31]。

3.4 其他

FK506作為一種免疫抑制劑在肝臟的缺血/再灌注損傷中起重要的保護(hù)作用[32]；能防止肝臟缺血/再灌注損傷期肝細(xì)胞內(nèi)鈣超載，減輕氧自由基及脂質(zhì)過(guò)氧化作用，具有維持三磷酸腺苷含量、保護(hù)細(xì)胞膜等功能[33]；對(duì)于激素依賴性全身型重癥肌無(wú)力患者，療效優(yōu)于硫唑嘌呤，且可明顯降低患者對(duì)激素的依賴[34]。

4 他克莫司的藥物不良反應(yīng)

FK506治療窗窄，濃度低時(shí)易出現(xiàn)移植排斥反應(yīng)，濃度高又會(huì)引起毒性反應(yīng)。FK506和環(huán)孢素A一樣，可以引起很多不良反應(yīng)。①糖尿病：有研究表明，F(xiàn)K506比環(huán)孢素A更易導(dǎo)致糖尿病[35-36]，其機(jī)制尚不明確，可能是通過(guò)對(duì)人肝HL-7702細(xì)胞系胰島素信號(hào)通路關(guān)鍵位點(diǎn)Akt（又稱蛋白激酶B）表達(dá)的影響誘導(dǎo)血糖升高[37]。②高血壓：FK506是腎移植術(shù)后孕婦的優(yōu)選免疫抑制劑，其妊娠高血壓疾病和先兆子癇發(fā)病率低于環(huán)孢素[38]。③增加腫瘤及感染的風(fēng)險(xiǎn)：有學(xué)者認(rèn)為器官移植后CD4/CD8比值低下的患者發(fā)生排異反應(yīng)較多[39]。而FK506作為免疫抑制劑損害了T細(xì)胞的功能，增加腫瘤及感染的風(fēng)險(xiǎn)。④高鉀血癥：FK506能刺激Na+-K+-2Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性，與其它藥物相互作用致腎移植受者血鉀升高[40]。⑤神經(jīng)毒性：FK506相關(guān)的神經(jīng)毒性的神經(jīng)病理學(xué)改變?yōu)槊撍枨剩谖窗l(fā)生梗死和脫髓鞘的情況下，則為內(nèi)皮損傷與白質(zhì)血管性水腫。相關(guān)尸檢結(jié)果表明，肝移植后腦橋中央髓鞘溶解的發(fā)生率高達(dá)17%。因此，部分學(xué)者認(rèn)為腦橋受累是一種可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征，或中央腦橋髓鞘溶解的腦干型變體。⑥其他：除中樞神經(jīng)毒性、繼發(fā)性糖尿病、急性造血功能停滯、肝腎毒性、增加腫瘤及感染的風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)[41-43]，還有高血糖、白細(xì)胞增多及高鉀低鎂血癥、牙齦增生、血脂異常、胃腸道癥狀以及心動(dòng)過(guò)速等。據(jù)報(bào)道FK506可致兒童急性胰腺炎[44]。Haughey等[45]報(bào)道了1例50歲男性腎移植患者術(shù)后3 d，出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、視力模糊、強(qiáng)制性陣攣性癲癇，MRI顯示雙側(cè)頂枕葉腦部病變，F(xiàn)K506濃度為5 ng/mL，及時(shí)停藥并轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A后，臨床癥狀消失。Ogul等[46]報(bào)道了FK506引起1例肝移植患者可逆性腦病綜合征。Al-Harbi等[47]報(bào)道奧美沙坦等血管緊張素受體阻斷劑和阿利吉侖等腎素抑制劑可對(duì)抗FK506引起的心肌肥厚。由于FK506的不良反應(yīng)，在臨床使用FK506時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血藥濃度、血肌酐、尿量及肝功能等指標(biāo)，合理給藥，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

5 他克莫司的應(yīng)用前景

FK506具有較強(qiáng)的免疫抑制作用，且安全有效，目前臨床主要應(yīng)用于器官移植，F(xiàn)K506在臨床其他方面的應(yīng)用也逐漸廣泛。有研究表明，在治療百草枯中毒患者過(guò)程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其細(xì)胞因子、免疫球蛋白、補(bǔ)體以及T細(xì)胞等指標(biāo)，可掌握患者免疫狀況，必要時(shí)輔以免疫制劑治療，對(duì)患者的恢復(fù)起到輔助治療作用[48]。FK506在中毒救治中的應(yīng)用還缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2018-01-22 本文編輯：金 虹）