張文將 易健 劉柏炎

[摘要] 動脈粥樣硬化（AS）是各種心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，嚴(yán)重威脅著人類的健康，近年來炎癥學(xué)說受到了越來越多學(xué)者的重視，從抗炎及免疫調(diào)節(jié)角度探討抗AS是一種新思路，在炎癥演變過程中，有多條信號通路參與其中，深入研究信號通路，有望成為動脈粥樣硬化藥物研究干預(yù)靶點(diǎn)。本文從分子生物學(xué)水平總結(jié)前瞻性的基礎(chǔ)研究進(jìn)展，以期給AS及其相關(guān)疾病的治療帶來啟發(fā)。

[關(guān)鍵詞] 動脈粥樣硬化；心腦血管疾??；炎癥學(xué)說；信號通路

[中圖分類號] R543.12 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（c）-0030-05

[Abstract] Atherosclerosis （AS） is the pathological basis of cardiovascular disease， which is a serious threat to human health. In recent years， more and more scholars pay attention to the theory of inflammation. It is a new idea to treat AS from the point of view with antiinflammation and immunoregulation. There are multiple signal transduction pathways involved in the course of inflammation progress. The signaling pathway is studied deeply that is expected to become a target for intervention of atherosclerosis drugs. This article summerizes the prospective basic experimental from cellular and molecular level， to bring about inspiration in the treatment of AS and AS related diseases.

[Key words] Atherosclerosis； Cardiovascular disease； Inflammation theory； Signaling pathway

隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加快，動脈粥樣硬化（AS）性心腦血管疾病的發(fā)病率及死亡率呈現(xiàn)上升趨勢，約有1000多萬人死于AS所引起的心腦血管疾病，為此深入研究AS發(fā)病機(jī)制尤為關(guān)鍵。目前關(guān)于AS發(fā)病原因比較公認(rèn)的有脂質(zhì)浸潤、內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)學(xué)說等[1]，但均不能獨(dú)立、全面地解釋AS發(fā)病機(jī)制，為此普遍認(rèn)為AS的形成是由多種復(fù)雜因素共同參與所導(dǎo)致。1999年Ross等提出AS是一種慢性炎癥性疾病[2]，AS不再是單純的脂質(zhì)物質(zhì)在血管壁沉積性疾病，炎性反應(yīng)伴隨AS的發(fā)生發(fā)展，尤其在不穩(wěn)定斑塊中發(fā)揮著重要作用。此外，高血壓、高脂血癥及糖尿病等均可刺激機(jī)體產(chǎn)生各種炎性因子從而影響AS發(fā)生發(fā)展。通過抑制炎性反應(yīng)來延緩AS的發(fā)生發(fā)展，穩(wěn)定斑塊并防止斑塊破裂是解決血栓性疾病的關(guān)鍵。從抗炎及免疫調(diào)節(jié)角度探討抗AS是一種新思路，炎癥演變的過程中，有多條炎癥通路參與其中，現(xiàn)將比較常見的炎癥相關(guān)信號通路介紹如下：

1 TLR4/MyD88/NF-κB信號通路

Toll樣受體（TLRs）是天然免疫與獲得性免疫溝通的橋梁，當(dāng)TLRS激活后，被分為髓樣分化蛋白88（MyD88）依賴和非MyD88依賴兩條途徑。核因子-κB（NF-κB）是MyD88依賴途徑的重要環(huán)節(jié)，當(dāng)NF-κB被激活后，可調(diào)節(jié)多種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，從而影響AS過程[3]。大量的研究提示，NF-κB作為TLR4信號傳導(dǎo)通路下游的關(guān)鍵基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)因子，TLR4在AS的發(fā)生發(fā)展中起著重大作用[4]，為此TLR4表達(dá)的研究得到了廣泛的關(guān)注。

TLR4/MyD88/NF-κB信號通路是新興的抗炎及免疫調(diào)節(jié)通路之一，TLR4受體的激活導(dǎo)致單核細(xì)胞聚集，泡沫細(xì)胞形成等一系列后果[5]。如若敲除MyD88基因，繼而TLR4信號被阻斷之后，可以使得西方飲食喂養(yǎng)APOE-/-小鼠主動脈斑塊減少40%，TLR4的敲除明顯減少該小鼠AS病變[6]?？偟膩碚f，該通路涉及各種病理過程，是AS免疫抗炎機(jī)制的關(guān)鍵通路。

2 p38MAPK/NF-κB信號通路

MAPK屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶的一類[7]，ERK、JNK、p38/MAPK以及ERK5/BMK1通路作為MAPK的主要信號通路，4條通路激活級聯(lián)反應(yīng)類似即MAPKKK→MAPKK→MAPK。受各種刺激因素依次激活后，NF-κB活化，進(jìn)而調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。

研究發(fā)現(xiàn)無論是冠狀動脈或者頸動脈粥樣斑塊附近都可以檢測到MAPK相關(guān)激酶表達(dá)升高[8]。p38MAPK作為MAPK的重要組成部分，在炎癥、應(yīng)激、凋亡、細(xì)胞周期和生長等多種生理病理過程中均發(fā)揮著重要作用[9]，可被多種應(yīng)激刺激、炎性因子及LPS和G+細(xì)菌細(xì)胞壁成分而激活，磷酸化的P38MAPK快速實(shí)現(xiàn)信號傳遞，啟動NF-κB，介導(dǎo)炎性反應(yīng)參與AS形成。研究發(fā)現(xiàn)[10]，p38MAPK在AS形成的早期，可以促使趨化因子和炎癥介質(zhì)的分泌，從而有利于單核細(xì)胞的黏附，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成。張洋等[11]發(fā)現(xiàn)羅布麻葉總黃酮對大鼠AS具有很好的治療作用，其可能機(jī)制是通過對p38MAPK/NF-κB信號通路下調(diào)相關(guān)蛋白的干預(yù)來實(shí)現(xiàn)的。

3 ox-LDL/TLR4/Src蛋白激酶/PI3K/Akt/IKK/NF-κB信號通路

研究證實(shí)Src參與到AS過程中，在AS過程中，Src刺激中膜平滑肌的增殖和遷移，刺激巨噬細(xì)胞的遷移和吞噬脂類物質(zhì)，參與內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)，貫穿了AS形成和發(fā)展的始終[12]。氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）刺激單核巨噬細(xì)胞吞噬大量的脂類物質(zhì)并在細(xì)胞內(nèi)聚集，從而產(chǎn)生大量的炎性因子，加速AS的發(fā)生發(fā)展[13]。

TLR4作為跨膜信號傳遞受體，對于ox-LDL的功能發(fā)揮著重要的作用，有研究[14]證實(shí)，TLR4識別并結(jié)合配體脂多糖（LPS）后，通過對Src蛋白激酶的下游信號的活化，從而在固有免疫發(fā)揮著關(guān)鍵作用。楊蓉等[15]運(yùn)用ox-LDL（50 μg/mL）刺激巨噬細(xì)胞建立體外模擬AS過程，實(shí)驗(yàn)證明巨噬細(xì)胞內(nèi)的p-Src表達(dá)水平明顯升高并具有時(shí)間依賴性，Src蛋白激酶的激活可能在AS形成過程中起到信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用；同時(shí)抑制TLR4表達(dá)水平之后，這種升高現(xiàn)象消失，從而驗(yàn)證了TLR4介導(dǎo)了ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中Src磷酸化激活。Lee等[16]發(fā)現(xiàn)，石靈芝通過影響Src蛋白激酶/PI3K/Akt/IKK/NF-κB等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的蛋白磷酸化水平，從而抑制巨噬細(xì)胞的炎性反應(yīng)，緩解并阻斷AS進(jìn)展。該通路的深入研究有望為抑制AS提供新的思路。

4 CyPA-P-EPK1/2-NF-κB信號通路

親環(huán)素A（CyPA）來源于親環(huán)素家族，在氧化應(yīng)激的作用下由平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，并通過囊泡運(yùn)輸方式分泌到細(xì)胞外，從而參與了平滑肌細(xì)胞及炎癥細(xì)胞的增殖[17]。炎性反應(yīng)加速ROS產(chǎn)生，ROS-CyPA-ROS炎性反應(yīng)被放大，對于AS斑塊的形成發(fā)揮著重要作用[18]。李敏[19]高脂飲食誘導(dǎo)大鼠促進(jìn)血脂以及血清中炎性因子水平的升高，從而促使內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，介導(dǎo)CyPA的分泌，從而促使EPK1/2向核內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，啟動并加重AS發(fā)生發(fā)展。實(shí)驗(yàn)認(rèn)為CyPA可能是AS病變的始動因子，在病變過程中通過該信號通路參與AS進(jìn)展。CyPA可為AS的預(yù)防和治療提供新靶點(diǎn)。

5 Sphk1/S1P/NF-κB信號通路

1型鞘氨醇激酶（Sphk1）、1-磷酸鞘氨醇（S1P）、NF-κB p65信號通路伴隨炎癥性疾病中表達(dá)，S1P在炎癥中是重要的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，對于疾病的治療發(fā)揮著重要的作用[20]。王曉楠等[21]觀察瑞舒伐他汀（Rt）對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷的影響，結(jié)果顯示Rt可通過抑制Sphk1/S1P/NF-κB信號通路從而減輕炎性反應(yīng)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，繼而穩(wěn)定并延緩AS斑塊。NF-κB起著關(guān)鍵作用，而Sphk1-S1P信號通路對于調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、增殖、凋亡等過程中發(fā)揮著重要作用，且S1P3受體可介導(dǎo)NF-κB激活和促進(jìn)黏附分子表達(dá)[22]。基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)應(yīng)加大對該通路的研究，切斷該途徑有望抑制AS的形成。

6 JAK/STAT信號通路

JAK-STAT參與體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)及機(jī)體內(nèi)細(xì)胞增殖、分化、凋亡等病理生理過程[23]，阻斷該途徑能有效的防止AS相關(guān)疾病的發(fā)生。Zhuang等[24]發(fā)現(xiàn)JAK/STAT信號通路的激活能夠增加ECs遷移和增殖，從而促進(jìn)新血管形成，抑制STAT3激活則降低VEGF的生物學(xué)活性。Dal Monte等[25]在體外人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）中證實(shí)STAT3是在缺氧環(huán)境中誘導(dǎo)HIF-1α和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）產(chǎn)生的上游信號分子，JAK/STAT信號通路的激活對新血管形成至關(guān)重要。由此可見，JAK/STAT信號能夠作用于AS形成的各個(gè)方面，JAK/STAT分子本身可望成為抑制AS發(fā)生和發(fā)展的新型靶點(diǎn)。

7 PI3K/Akt/mTOR信號通路

PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是AS形成的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，該信號的激活在自噬中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，選擇性抑制該信號通路能夠有效抑制AS的進(jìn)程[26]。mTOR信號通路的激活可在早期保護(hù)內(nèi)皮的完整性，起到抑制AS發(fā)生的作用。在AS的中晚期階段，多種因素參與其中，對于AS發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，因而抑制mTOR信號通路對延緩AS中晚期的發(fā)展具有重要作用。相關(guān)研究[27-28]發(fā)現(xiàn)選擇性抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路能抑制炎性反應(yīng)進(jìn)而穩(wěn)定AS易損斑塊，減少斑塊巨噬細(xì)胞的浸潤、誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬，其抑制AS斑塊的形成機(jī)制可能與調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號通路，抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。因而在AS的治療中，早期通過保持mTOR信號通路的激活來保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，從而抑制AS的形成，中晚期適當(dāng)抑制該信號來減少平滑肌的遷移與增殖，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的自噬，從而起到穩(wěn)斑的作用，起到有效防治AS的目的。

8 TGF-β/Smad信號通路

轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β/Smad通路對于AS的關(guān)鍵步驟均有調(diào)節(jié)作用[29]。研究發(fā)現(xiàn)TGF-β能夠影響血管的生成和維持血管的正常結(jié)構(gòu)，并且可以逆轉(zhuǎn)AS，可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞斑塊的生長并維持斑塊的穩(wěn)定；同時(shí)可以抑制金屬蛋白酶（MMP），促進(jìn)膠原蛋白的合成，減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解；減少泡沫細(xì)胞的形成[30]。在生理水平下，TGF-β起著抑制血管平滑肌增生的作用；在病理狀態(tài)下，TGF-β通過發(fā)揮促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生和促纖維化的作用，從而促使內(nèi)膜增生[31]。Smad蛋白家族是TGF-β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要線路，其介導(dǎo)跨膜信號傳入細(xì)胞核內(nèi)。高脂喂養(yǎng)構(gòu)建兔子AS模型，觀察全反式維甲酸（ATRA）和辛伐他汀對于AS病灶中細(xì)胞增殖以及炎癥的抑制作用，結(jié)果證實(shí)ATRA通過TGF-β/Smad通路參與炎癥細(xì)胞抑制MMP-2、MMP-9的表達(dá)，從而起到穩(wěn)斑的作用[32]。劉楊等[33]應(yīng)用高脂飼料喂養(yǎng)ApoE-/-小鼠復(fù)制AS動物模型，研究結(jié)果提示香青蘭總黃酮（TFDM）干預(yù)組可能通過抑制Smad2/3的核轉(zhuǎn)位，下調(diào)TGF-β1與Smad2/3 mRNA的表達(dá)，從而阻斷TGF-β1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制平滑肌細(xì)胞增生，延緩了AS的病理進(jìn)程。TGF-β1/Smad信號通路有望成為AS藥物研究的干預(yù)靶點(diǎn)，以期在AS治療中發(fā)揮其重要作用。

9 TMA/FMO3/TMAO信號通路

腸道菌群的代謝產(chǎn)物三甲胺-N-氧化物（TMAO）是一種新發(fā)現(xiàn)的心血管疾病的危險(xiǎn)因子[34]。TMAO集中作用于影響膽固醇的代謝、胰島素抵抗、促進(jìn)血小板聚集，促栓、促炎及致斑等方面，成為預(yù)測心血管疾病的危險(xiǎn)因子[35]。腸道菌群將食物中的膽堿和左旋肉堿轉(zhuǎn)化成三甲胺（TMA），三甲胺在肝酶中氧化為TMAO，而TMAO促進(jìn)AS形成，為此降低TMA可刺激巨噬細(xì)胞逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇來抑制AS形成[36]。Schugar等[37]發(fā)現(xiàn)TMA或其代謝產(chǎn)物TMAO對胰島素抵抗和AS均起著促進(jìn)作用。血液中TMAO可上調(diào)巨噬細(xì)胞內(nèi)的清道夫受體，從而促使巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇蓄積及泡沫細(xì)胞的形成，繼而促進(jìn)斑塊的形成并通過MAPK和NF-κB通路促進(jìn)血管炎性反應(yīng)[38]。降低TMAO水平可以潛在的預(yù)防或治療AS相關(guān)疾病，降低心腦血管疾病發(fā)病率。TMA/FMO3/TMAO通路是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和炎癥的主要通路，而脂質(zhì)代謝失衡和慢性炎癥與AS的產(chǎn)生密切相關(guān)，切斷該信號通路有望為抑制AS產(chǎn)生提供新視角。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病發(fā)生的關(guān)系是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)課題之一，NF-κB是十分重要的基因轉(zhuǎn)錄關(guān)鍵因子，是各種炎性因子的中間調(diào)控環(huán)節(jié)，與許多基因特別是免疫炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控密切相關(guān)，在AS形成的各個(gè)階段及相關(guān)性疾病中發(fā)揮重要作用。適當(dāng)?shù)幕罨疦F-κB對于機(jī)體具有重要的作用，對于機(jī)體是一種防御措施，但是過度、持續(xù)的活化則可以損傷、甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此深入研究藥物通過NF-κB的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抗AS的機(jī)制，以期對于AS的預(yù)防和治療有更深入的突破。

目前的研究方法多是利用某一個(gè)單一藥物或者復(fù)方藥物通過作用于某一個(gè)信號通路來觀察對于AS的發(fā)生發(fā)展的影響，往往認(rèn)為該藥物可能通過抑制該信號通過而達(dá)到預(yù)防或者治療AS的目的，但是這種結(jié)論往往片面，信號通路錯(cuò)綜復(fù)雜，也有可能通過其他的信號通路來達(dá)到預(yù)防和治療AS的目的。另外對于AS相關(guān)信號通路只做了在體或體外研究，未來應(yīng)充分將細(xì)胞體外培養(yǎng)與動物模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)相結(jié)合。并且在評價(jià)對于AS的干預(yù)治療中，由于實(shí)驗(yàn)條件和技術(shù)的原因，往往模擬引起AS的單一因素進(jìn)行評判，而AS的具體形成機(jī)制尚不明確，為此當(dāng)務(wù)之急是明確引起AS的主要因素，在短時(shí)間內(nèi)不能明確具體機(jī)制的情況下，可以考慮模擬在多種致病因素復(fù)制AS形成復(fù)合模型，在體外研究上，可通過引入多種細(xì)胞共培養(yǎng)的研究體系，以期深入研究AS發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機(jī)制以及細(xì)胞間的相互作用。AS的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)長期的過程，對于AS的預(yù)防勝于治療，由于AS一旦形成往往是伴隨終生，意味著需要長期甚至終生服藥。然而，長期服用西藥對于機(jī)體所產(chǎn)生的不良反應(yīng)不容忽視，而中醫(yī)中藥具有多靶點(diǎn)、副作用小的優(yōu)勢，深入發(fā)掘中醫(yī)藥抗AS的研究將會有很大的潛力。

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（收稿日期：2018-03-12 本文編輯：金 虹）