李欣榮

（浙江省嵊州市人民醫(yī)院，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院嵊州分院，浙江 嵊州 312400）

譫妄是一種急性發(fā)作的，以注意受損、思維不連貫、意識變化等腦功能障礙為表現(xiàn)的臨床綜合征［1］。資料顯示，癌癥住院患者譫妄在發(fā)生率30%～50%左右，而阿片類藥物作為癌瘤晚期患者常用的藥物，其引起的譫妄發(fā)生率在20%～30%左右［2-4］。譫妄的發(fā)生可能與乙酰膽堿及多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的異常釋放、炎性物質(zhì)的介導(dǎo)、應(yīng)激、腦缺血缺氧等因素有關(guān)［5-9］。中醫(yī)學有“譫妄”一詞，如《醫(yī)宗金鑒·痘中雜證上·譫妄》中說“毒熱熾盛犯心經(jīng)，錯語妄言神不清，妄見妄聞志昏憒，黃連解毒服即寧”。但本文所述譫妄不獨以上述情況而論，根據(jù)其臨床表現(xiàn)不少醫(yī)家將其歸類為顛狂癥的范疇，其論治亦散見于“失眠”“癲狂”等精神相關(guān)性疾病中。

1 傳統(tǒng)醫(yī)學對阿片類藥物精神作用的認識

阿片古已有之，現(xiàn)代藥理研究證實其主要成分是以嗎啡、可待因為主要成份的生物堿，而目前用于臨床的諸如嗎啡等強阿片類藥物雖是由現(xiàn)代制藥工藝化合而成，但其主要化學成分、功效主治與阿片高度類似，因此可從傳統(tǒng)中藥理論的角度略虧其藥性特點。

傳統(tǒng)醫(yī)學中關(guān)于阿片對人體精神意識的影響有較為豐富的記載。如提振精神，《本草述》說“阿片……雖提助精神，而折損人壽，切戒之”，趙學敏《本草綱目拾遺》載“謂可助精神”；如安神助眠，《儒門事親》謂“如病者不能安睡，則阿片為最妙之安神藥”；如藥物成癮，何書田在《救迷良方》中說“有癮之人，煙才下咽，則自項至踵，其舒暢有不可言語形容者，此其明驗也”。中醫(yī)學對阿片致精神依賴的病機分析散見于 《抉癮芻言》《王氏醫(yī)存》等著作的成癮學說中，如氣血津液、三焦受癮說、臟腑成癮說等，而對于阿片類藥物所致其他精神異常尚缺少具體的分類描述和機理闡釋。本文擬就癌瘤患者阿片相關(guān)性譫妄的中醫(yī)病機和治療略呈陋見。

2 晚期腫瘤患者阿片相關(guān)性譫妄的病機

2.1 陰盛陽敗是晚期腫瘤患者的根本矛盾 首先，從腫瘤發(fā)生來看，陽虛寒積是重要病機?！秲?nèi)經(jīng)》說“陽化氣，陰成形”，癌瘤多因陽氣不能溫化精血水液等陰翳有形之物，致使敗濁、痰瘀積聚所致；積聚既成，病程纏綿，復(fù)又耗傷人體陽氣，形成惡性循化。而從癌瘤治療來看，手術(shù)放化療等診療手段、不當飲食情志等生活方式均會損耗人體正氣，表現(xiàn)為氣血陰陽的不足。然陰陽互損之時，常以陽為先導(dǎo)，這是因為陽為藩籬、御邪而易損，又陽性主動、升散而易耗，陽氣的盈虧短時可現(xiàn)，而陰精的滿溢非一時之果。程國彭在《醫(yī)學心悟》中所作的“有形之血，不能速生；無形之氣，所當速固”的論述從治法角度佐證了這一點。其次，從臨床表現(xiàn)來看，晚期癌瘤患者就診時多表現(xiàn)為行動遲緩、食欲減退、困倦疲乏等陽動不足的癥狀；及當其終末臨逝之時多先出現(xiàn)出肢體厥冷、冷汗淋漓、呼吸淺慢等亡陽之候；待逝去之后更是先表現(xiàn)為氣息停止而非形體傷損……以上種種均表明陽氣是維系生命的動力，是生命存在的根本特征。誠如張介賓在《類經(jīng)附翼·大寶論》中說“天之大寶，只此一丸紅日；人之大寶，只此一息真陽”。

2.2 痰瘀藥毒是晚期腫瘤患者譫妄發(fā)生的誘發(fā)因素癌瘤患者，久病耗損腎中之精，腎主骨生髓，而腦為髓海、主精神意識，處周身之巔頂而儲髓最豐，腎精不足則髓海不得滿。且《本草省常》說阿片“常服喪氣血，竭精神，消鑠真火，令人虛寒懶惰”，即阿片的使用會銷鑠腎中真火，使其無力鼓動氣血上承于腦；對此現(xiàn)代藥理學則認為阿片類藥物能通過對性腺軸的實質(zhì)性改變而使機體出現(xiàn)"腎陽虛損"的表現(xiàn)［10］。又《本草經(jīng)疏》說“阿芙蓉……止痢之功尤勝……他藥莫逮也”，即說阿片類藥物收斂力強，故而臨床頻繁、長期應(yīng)用會使得氣血凝滯、腦髓失養(yǎng)?！爸撂撝兀闶侨菪爸?，髓竅不充，則痰濁敗血易于停滯，使得清竅昏沌，神識散亂。因此，阿片類藥物引起的神亂與以陽氣不足為先導(dǎo)的氣血虧耗，復(fù)又因痰瘀藥毒“凝滯腦氣”（語出王清任《醫(yī)林改錯》）有關(guān)。此外，臨床表現(xiàn)上來看，譫妄雖有躁動不安、幻覺妄想、打人毀物等興奮型的表現(xiàn)，但多有面少表情、言語艱澀、運動緩慢、反應(yīng)遲滯、精神萎靡等臟腑氣羸弱的表現(xiàn)，這反應(yīng)了陽氣衰微、陰邪作祟的病理機制。

3 晚期腫瘤患者阿片相關(guān)性譫妄的治療

本病在治療上可按主次先后、標本兼治。其發(fā)病時，當急則治其標，以泄?jié)岚采駷橹鳎o以溫通心陽，以緩解譫妄的發(fā)作；其未發(fā)病時，當緩則治其本，以溫養(yǎng)培補脾腎為主，輔以行氣開郁，以減少譫妄的發(fā)生。

3.1 泄?jié)岚采?，溫通心?心（腦）主神明，為君主之官，陽旺則統(tǒng)帥得力、神識敏達，陽衰則統(tǒng)帥無權(quán)，神志昏蒙錯亂。誠如汪機在《古今醫(yī)案按》所說，“陽氣虛不能養(yǎng)神……而神弗藏于心”，使得“善恐不樂，惕惕然而動”（蒲輔周《醫(yī)療經(jīng)驗·辨證求本》）；另一方面，陽不足則陰翳難消，心神被痰瘀濁毒血所擾。故而癌瘤患者阿片類藥物相關(guān)性譫妄往往表現(xiàn)為“虛實”兩端：顧盼左右卻言極他物，發(fā)音雖洪卻短促難續(xù)，精神雖亢卻時時欲寐。對此，臨證多可采用溫泄法來加以論治。所謂溫泄法，指既用桃仁、菖蒲、連翹、忍冬藤等藥通絡(luò)化濁解毒，又輔以附子、桂枝等溫熱之品通達心陽借以達到既加強清泄通絡(luò)之品的走串作用，更有“留有一份陽氣，便留一份生機”的寓意以使病患提高對譫妄本身及其治療的耐受性；至于珍珠母、龍齒、生鐵落等潛鎮(zhèn)之品，因其會阻礙心陽生發(fā)之機，大劑量應(yīng)用卻需慎重。前文已述，譫妄的急性發(fā)作往往與炎性介質(zhì)的過量釋放及缺血缺氧等因素有關(guān)，而藥理學研究表明桃仁、菖蒲、連翹等藥物均有顯著的抗炎性介質(zhì)釋放的作用［11-13］，桂枝、附子等藥物則通過擴血管、強心等途徑以起到緩解顱腦缺血缺氧的作用［14-15］。

3.2 溫培脾陽，頤養(yǎng)氣血 氣血不足，腦竅失養(yǎng)是阿片類藥物導(dǎo)致譫妄的病理基礎(chǔ)。脾胃為后天之本、氣血生化之源，中焦氣化不足則化生乏源，導(dǎo)致陰血不能上奉于心，甚至會因阿片對于胃腸腑氣的遲滯作用而出現(xiàn)“榮氣下流”（語出李杲《內(nèi)外傷辨惑論》）所化之陰火上沖，出現(xiàn)心煩、多夢等譫妄前驅(qū)癥狀。對此，可用補中益氣湯、（附子）理中湯等方中溫脾陽以健運氣血，佐以郁金、合歡皮、八月札等品行氣開郁，暢達中焦，起到聯(lián)通上下，交通內(nèi)外的作用?，F(xiàn)代醫(yī)學認為胃腸道功能的紊亂與精神疾病的發(fā)生存在著密切聯(lián)系，這可能與胃腸道微生態(tài)的紊亂、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的異常釋放有關(guān)［16］。

3.3 溫振腎陽，水火相濟 睡眠節(jié)律的改變可能是譫妄發(fā)生的強力預(yù)測指標［17］，而通過改善患者的睡眠能減少譫妄的發(fā)生［18］。對于晚期癌瘤患者的失眠，結(jié)合其體質(zhì)特點多伴有陽氣不足的原因。即腎中真陽不足，浮越于外，不能啟迪腎水上濟于心，心火獨亢于上則心神不寧而致失眠。正如鄭壽全在《醫(yī)法圓通》中說“不臥一證，因內(nèi)傷而致者，由素秉陽衰，有因腎陽衰而不能啟真水上升以交于心，心氣即不得下降，故不臥?！?。因此，倘若見服用阿片類藥物的癌瘤患者出現(xiàn)夜間興奮失眠的癥狀，并可見畏寒形遲、苔滑滴水、脈不洪大等表現(xiàn)，即可從陽虛失眠的角度加以論治，多采用四逆類聯(lián)合磁石、龍骨、牡蠣等鎮(zhèn)靜之品，通過溫潛虛陽、導(dǎo)龍入海的方法使得陽入于陰而睡眠節(jié)律趨于正常。對此汪蘊谷在《雜癥會心錄》中說“倘其人本體陽虛，虛陽浮越而不寐，又宜歸脾、八味之屬，陰陽相濟，益火之源”。臨床所見，高齡體弱患者是發(fā)生譫妄的高危人群，其生理機制可能與下丘腦—垂體軸的內(nèi)穩(wěn)調(diào)節(jié)機制減弱有關(guān)，而溫陽補腎的中藥制劑能增強內(nèi)分泌軸的生理功能來達到減少譫妄發(fā)生的目的［19-20］。

4 驗案舉例

患某，男性，65歲，浙江嵊州人，2015年6月初診。確診左肺小細胞癌 （局限期）4月，行左肺同步放化療后左肺門瘤體基本消失。診見：手心多汗，氣短少咳，納差少寐，脈細弦澀，舌苔膩有齒痕。辨證：陽氣不足、痰濕水停。治擬溫陽益氣、理脾滲濕。予淡附子9 g，干姜9 g，炒黨參 25 g，炒白術(shù) 15 g，茯苓 15g，炙甘草 6 g，山藥25 g，半夏9 g，仙鶴草15 g，焦六神曲15 g。7劑量過后自覺諸癥皆蹉。2016年9月再診，近3月來因肺部瘤體復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移至左側(cè)肩胛骨，多處奔走行化療治療、效不顯，1周前因左側(cè)肩胛骨酸痛，開始予羥考酮緩釋片10 mg口服，每12小時1次，巴噴丁膠囊0.3 g口服，每晚1次。診見：淡漠少語，言欠達意，（家屬訴）夜間少寐而時欲坐起，舌質(zhì)紅苔厚膩，脈滑無力，大便干結(jié)。辨證為：素體陽虛，藥毒、痰濁蒙蔽心神。治擬：滌痰通絡(luò)、溫陽化濕。予全瓜蔞25 g，薤白12 g，姜半夏 9 g，石菖蒲 9 g，僵蠶 6 g，忍冬藤 30 g，桂枝 6 g，黃連6 g，肉桂2 g，炒麥芽15 g。輔以蘇合香丸3 g/粒，每日1次。3劑后夜寐改善，言多達意；蹉后仍遵溫中建脾、頤養(yǎng)氣血之法，以理中湯加減善后。

按語：患者系老年男性肺癌患者，初診時多汗、氣短、舌有齒痕均為陽氣不足的癥候，系放化療后傷及人體正氣（尤其是陽氣）所致，治擬溫陽益氣之法為首務(wù)，然“獨陰不生，孤陽不長”，陽得陰之依附方顯有力，故通過理脾而頤養(yǎng)氣血為正治之法。復(fù)診時患者性情乖戾，系藥毒、痰濁蒙蔽心神所致，治擬滌痰通絡(luò)、醒神開竅為首務(wù)，然其病之基礎(chǔ)在于陽氣不足，故而既要輔以溫陽通達之品，又需慎用生鐵落、磁石等物以防阻礙陽氣升發(fā)之機而影響預(yù)后。

5 結(jié) 語

阿片類藥物是晚期惡性腫瘤患者姑息治療最常使用的藥物，在舒緩情緒，緩解氣急，減輕疼痛等方面發(fā)揮著不可替代的作用，而阿片相關(guān)性譫妄亦是晚期癌瘤患者診療過程中一種常見又較易忽視的急性腦功能障礙，其發(fā)生無疑會給患者造成極大的痛苦?，F(xiàn)代醫(yī)學對于興奮型譫妄，除多巴胺受體阻滯（拮抗）劑氟哌定醇、奧氮平等藥物外少有其他有效的藥物［21］，對于抑郁型譫妄及預(yù)防譫妄的發(fā)生更是缺少行之有效的方法。本文通過對癌瘤患者的體質(zhì)特點及阿片類藥物的藥性分析，提出以溫法為基礎(chǔ)的選方用藥是防治癌瘤患者阿片類藥物相關(guān)性譫妄的有效方法。

［1］Voyer P，Richard S，Doucet L，et al.Factors associated with delirium severity among older persons with dementia ［J］.Journal of Neuroscience Nursing，2011，43（2）：62-69.

［2］Tanaka R，Ishikawa H，Sato T，et al.Incidence of delirium among patients having cancer injected with different opioids for the first time［J］.Am J Hosp Palliat Care，2016，34（6）：572-576.

［3］Senel G，N Uysal，G Oguz，et al.Delirium frequency and risk factors among patients with cancer in palliative care unit［J］.American Journal of Hospice&Palliative Care，2017，34（3）：282-286.

［4］Bowen JD，Larson EB.Drug-induced cognitive impairment.Defining the problem and finding solutions［J］.Drugs&Aging，1993，3（4）：349-357.

［5］Maldonado JR.Acute brain failure： pathophysiology，diagnosis，management，and sequelae of delirium［J］.Critical Care Clinics，2017，33（3）：461-519.

［6］Devoto P，F(xiàn)lore G，Pira L，et al.Co-release of noradrenaline and dopamine in the prefrontal cortex after acute morphine and during morphine withdrawal［J］.Psychopharmacology，2002，160（2）：220-224.

［7］Cerejeira J，Lagarto L，Mukaetovaladinska EB.The immunology of delirium［J］.Neuroimmunomodulation，2014，21（3）：72-78.

［8］Skaug OE.Postopertiva delirium.A stress reaction due to cerebral tryptophan deficiency report of a case successfully treated with tryptophan［J］.Tidsskrift for Den Norske Lgeforening Tidsskrift for Praktisk Medicin Ny Rkke，1984，104（2）：97-98.

［9］Maldonado JR.Neuropathogenesis of delirium：review of current etiologic theories and common pathways［J］.American Journal of Geriatric Psychiatry Official Journal of the American Association for Geriatric Psychiatry，2013，21（12）：1190-1222.

［10］劉菊妍，楊欽河，呂志平，等.慢性阿片類耐受、戒斷狀態(tài)下下丘腦-垂體-性腺軸改變及溫陽益氣活血復(fù)方作用的臨床與實驗研究［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2001，16（1）：28-32，82.

［11］陳曉燕.桃仁、桑葉化學成分及生物活性研究［D］.北京：北京協(xié)和醫(yī)學院，2014.

［12］李海峰，石若娜，韓文靜，等.石菖蒲藥理作用及其機制的研究進展［J］.時珍國醫(yī)國藥，2016，27（11）：2728-2730.

［13］胡竟一，雷玲，余悅，等.連翹的抗炎解熱作用研究［J］.中藥藥理與臨床，2007，23（3）：51-52.

［14］許源，宿樹蘭，王團結(jié)，等.桂枝的化學成分與藥理活性研究進展［J］.中藥材，2013，36（4）：674-678.

［15］孫森鳳，姜雪，張穎穎.附子藥理作用研究進展［J］.山東化工，2017，46（11）：65-67.

［16］邱慧彬，孫濤，金博.精神心理因素與功能性胃腸疾病的研究進展［J］.醫(yī)學綜述，2011，17（14）：2143-2145.

［17］Todd OM，Gelrich L，MacLullich AM，et al.Sleep disruption at home as an independent risk factor for postoperative delirium［J］.Journal of the American Geriatrics Society，2017，65（5）：949-957.

［18］Flannery AH，Oyler DR，Weinhouse GL.The impact of interventions to improve sleep on delirium in the ICU：a systematic review and research framework［J］.Critical Care Medicine，2016，44（12）：2231-2240.

［19］沈自尹，蔡定芳，張玲娟，等.補腎和健脾對免疫系統(tǒng)不同作用方式的研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997，17（6）：351-353.

［20］童瑤，鄒軍，倪力強，等.化痰、溫陽法對慢性應(yīng)激大鼠IL-1β、IL-2及下丘腦CRH mRNA、垂體ACTH mRNA基因表達的影響［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學雜志，2005，11（7）：501-502，510.

［21］肖騁，肖勁松，李華鋼，等.奧氮平和氟哌啶醇治療譫妄的Meta 分析［J］.武漢大學學報：醫(yī)學版，2015，36（5）：839-844.