路玉昆 鞏貫忠 仇清濤 尹勇

肺癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和致死率逐年上升，現(xiàn)已居導(dǎo)致患者死亡的惡性腫瘤之首［1］。作為精準(zhǔn)放療的重要輔助手段之一，影像組學(xué)（radiomics）在肺癌診療中的應(yīng)用日益廣泛。自2012年Lambin等［2］提出影像組學(xué)概念以來(lái)，由于其可以無(wú)創(chuàng)獲取腫瘤的特征信息，引起了臨床醫(yī)生、影像醫(yī)師和科研工作者的廣泛關(guān)注［3-4］。

影像組學(xué)是將數(shù)字圖像處理和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)應(yīng)用到醫(yī)學(xué)圖像分析中構(gòu)建的一個(gè)新型交叉學(xué)科。它使用大量自動(dòng)和半自動(dòng)化算法提取醫(yī)學(xué)圖像中感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）的定量影像特征數(shù)據(jù)，用于描述腫瘤表型和異質(zhì)性等深層信息。影像組學(xué)通過建立影像數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)的相關(guān)性提高疾病的診療精度，在指導(dǎo)肺癌的精準(zhǔn)放療方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景［5-6］。

影像組學(xué)的分析載體有CT、MRI、PET等圖像，而在肺癌的診療中最常見的影像模態(tài)為CT。受肺組織解剖特點(diǎn)的影響，CT在肺癌的放療中具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)［7］。CT在肺癌精確放療的各個(gè)階段（模擬定位、計(jì)劃設(shè)計(jì)、預(yù)后、隨訪等）均發(fā)揮重要作用，在整個(gè)治療過程中每位患者都要做多次CT掃描。影像組學(xué)可以分析肺癌患者CT圖像中肉眼無(wú)法觀測(cè)的影像特征，預(yù)測(cè)肺癌患者臨床治療反應(yīng)及不良反應(yīng)的發(fā)生，具有提高肺癌診療精度的潛能［8］。本文就影像組學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)流程及其在肺結(jié)節(jié)良惡性分類、基因表型分析及放療療效預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)工作流程

目前公認(rèn)的影像組學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化工作流程主要分以下四步。

1.1 標(biāo)準(zhǔn)圖像的獲取

影像組學(xué)特征會(huì)因圖像預(yù)處理方法、像素和層厚的不同產(chǎn)生差異，不同醫(yī)療中心之間掃描設(shè)備和參數(shù)的差異也會(huì)影響特征的提取，這給影像組學(xué)的發(fā)展帶來(lái)了極大挑戰(zhàn)［9-11］。統(tǒng)一圖像標(biāo)準(zhǔn)是影像組學(xué)分析的首要任務(wù)，也是影像組學(xué)研究的關(guān)鍵步驟之一，因此無(wú)論使用何種圖像設(shè)備，必須對(duì)同一疾病采取統(tǒng)一的成像與處理方式來(lái)保證標(biāo)準(zhǔn)化圖像的獲取。

1.2 ROI的分割

ROI即為影像組學(xué)分析的目標(biāo)區(qū)域，一般是指腫瘤區(qū)域或感興趣器官。ROI分割是對(duì)圖像進(jìn)行特征獲取的前提，其分割精度將直接影響影像組學(xué)研究的準(zhǔn)確性，穩(wěn)定且精確的分割方法是獲取穩(wěn)定影像特征的重要前提［2，12］。目前人工分割一般被用來(lái)作為分割的金標(biāo)準(zhǔn)，但耗時(shí)耗力，而且不同人之間的主觀差異對(duì)分割結(jié)果影響較大，且重復(fù)性差。自動(dòng)或半自動(dòng)分割算法分割速度快且具有較好的重復(fù)性。在進(jìn)行影像組學(xué)研究時(shí)，建議采用自動(dòng)或半自動(dòng)分割方法，目前比較常用的自動(dòng)分割算法有閾值法、區(qū)域生長(zhǎng)法、圖像切割法、動(dòng)態(tài)輪廓法等［13］。

1.3 影像特征提取

影像組學(xué)定量分析醫(yī)學(xué)影像特征時(shí)，基于CT圖像提取的特征主要有形態(tài)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、小波特征等。形態(tài)特征包括ROI的形狀、體積、表面積與體積比等指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)學(xué)特征包括一階統(tǒng)計(jì)信息和高階統(tǒng)計(jì)信息，一階統(tǒng)計(jì)信息是指直接從灰度值和灰度直方圖上統(tǒng)計(jì)CT圖像的灰度信息，主要反映ROI像素分布的幅度和頻度特征。高階統(tǒng)計(jì)信息保留了ROI的空間信息，可以直觀反映出ROI的紋理特征及空間異質(zhì)性［14］。小波特征則應(yīng)用小波分析技術(shù)，將時(shí)域和頻域相結(jié)合，通過伸縮平移運(yùn)算等對(duì)圖像逐步進(jìn)行多尺度細(xì)化。小波特征具有良好的局部化性質(zhì)，可以描述分析到圖像的任何一個(gè)細(xì)節(jié)［15］。隨著圖像處理技術(shù)的發(fā)展，基于多函數(shù)的深層次復(fù)合特征提取及應(yīng)用逐漸引入到臨床中可進(jìn)一步提升影像組學(xué)的應(yīng)用效能。

1.4 影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型的建立與應(yīng)用

影像組學(xué)研究的終結(jié)點(diǎn)在于建立臨床反應(yīng)的預(yù)測(cè)模型指導(dǎo)臨床診療。一般來(lái)說，影像組學(xué)特征數(shù)據(jù)分為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)兩部分。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床信息如患者的病理診斷、療效、不良反應(yīng)發(fā)生等相結(jié)合，使用機(jī)器學(xué)習(xí)、高等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法等對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘，可以建立臨床反應(yīng)的診斷或預(yù)測(cè)模型。驗(yàn)證數(shù)據(jù)被用來(lái)驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性，最終選取高精度模型達(dá)到對(duì)疾病的治療、預(yù)后和療效評(píng)估的目的［16］。在基于影像組學(xué)進(jìn)行預(yù)測(cè)模型建立時(shí)，多中心、多機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)共享形成的大數(shù)據(jù)可以幫助獲取更加理想的結(jié)果［17］。

2 影像組學(xué)在肺癌診斷及鑒別中的應(yīng)用進(jìn)展

影像組學(xué)特征可以準(zhǔn)確描述肺部腫瘤整體的異質(zhì)性信息。從生物學(xué)角度分析，肺腫瘤的不同分期、不同亞型、良惡性肺結(jié)節(jié)必然會(huì)存在部分影像特征差異，因此影像組學(xué)在這些方面鑒別診斷具有巨大的潛在優(yōu)勢(shì)。肺腫瘤從無(wú)到有、從低分期到高分期是不斷演變的，其異質(zhì)性也隨之發(fā)生變化，追蹤和分析這些變化在肺結(jié)節(jié)的鑒定、腫瘤的分期和病理學(xué)亞型檢測(cè)方面的應(yīng)用是目前影像組學(xué)的研究熱點(diǎn)。

在肺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別方面，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于良性肺結(jié)節(jié)，惡性肺結(jié)節(jié)的CT密度直方圖具有更高的峰度和更低的偏度，使用這些特征區(qū)分良惡性肺結(jié)節(jié)的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下 面積可以達(dá)到 0.71～0.83［18］。Ma等［19］使用隨機(jī)森林方法對(duì)127例患者的肺結(jié)節(jié)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類，準(zhǔn)確度可以達(dá)到82.7%，然而由于其建模的數(shù)據(jù)量太小，對(duì)數(shù)據(jù)的分類精度尚待驗(yàn)證。Dilger等［20］的研究表明結(jié)合結(jié)節(jié)周圍肺組織的影像特征可以進(jìn)一步提高分類準(zhǔn)確性，精度最高可以達(dá)到 0.938。在此基礎(chǔ)上，Dhara等［21］和 Wang等［22］兩項(xiàng)研究使用支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）方法結(jié)合影像組學(xué)特征分別對(duì)891例和593例患者的肺結(jié)節(jié)進(jìn)行了分類，準(zhǔn)確度分別達(dá)到了95.05%和86%。這些研究表明肺結(jié)節(jié)的良惡性和影像組學(xué)特征之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性，可作為肺結(jié)節(jié)的精準(zhǔn)診斷方法［23-24］。

在腫瘤分期與亞型檢測(cè)中，Aerts等［16］從1 019例肺癌和頭頸癌患者的CT數(shù)據(jù)中提取了440個(gè)影像特征，發(fā)現(xiàn)紋理特征與肺癌的TNM分期相關(guān)性達(dá)到了0.6，可以作為肺腫瘤分期的輔助檢測(cè)方法。Wang等［25］對(duì)不同的肺腺癌病理學(xué)亞型進(jìn)行了區(qū)分，發(fā)現(xiàn)基于影像特征可以明顯區(qū)分出不同病理學(xué)亞型，而且紋理特征的區(qū)分性能要優(yōu)于其他特征。在另一項(xiàng)研究中，Ko等［26］則利用形態(tài)特征對(duì)病理學(xué)亞型鑒別進(jìn)行了量化，將其鑒別精度最高提升到了75.6%，為臨床無(wú)創(chuàng)獲取肺癌的病理學(xué)亞型提供了一種可行方法。

3 影像組學(xué)在預(yù)測(cè)肺癌基因表型中的研究進(jìn)展

以往肺癌的基因表型需要活檢，存在有創(chuàng)、取材無(wú)法保證等弊端，而影像組學(xué)可以分析腫瘤全局的影像特征信息，因此其在預(yù)測(cè)腫瘤基因表型上具有較大應(yīng)用潛力。

Liu等［27］的研究表明肺腺癌的表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變和胚層腺癌、中/低等病理分期具有顯著相關(guān)性，EGFR突變組和野生型組之間存在11個(gè)影像組學(xué)特征的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該發(fā)現(xiàn)證明了基于CT的肺腺癌影像組學(xué)特征可以捕捉有用的腫瘤表型，并且當(dāng)基因突變分析不可用時(shí)，可以使用影像特征建立模型來(lái)預(yù)測(cè)肺腺癌的EGFR突變。Halpenny等［28］報(bào)道了肺腺癌原發(fā)腫瘤的影像特征和隱匿的BRAF突變狀態(tài)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)相同階段的原發(fā)灶基因突變組和無(wú)BRAF突變組的CT影像特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明了肺腺癌的影像組學(xué)特征和BRAF突變沒有關(guān)聯(lián)。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明紋理特征具有區(qū)分基因突變的作用，并且影像特征和KRAS相結(jié)合，可以對(duì)總體生存和無(wú)病生存進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)［29］。影像組學(xué)特征可以為肺癌初期基因表型進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性鑒別，基于基因表型進(jìn)行放療敏感性的分析有利于患者個(gè)體化放療方案的制定和實(shí)施，同時(shí)也為復(fù)雜基因表型患者的全局或局部區(qū)域分析提供了一種可行工具。

4 影像組學(xué)在預(yù)測(cè)肺癌放療療效中的研究進(jìn)展

腫瘤的異質(zhì)性在治療過程中不斷變化，具體可表現(xiàn)在治療前后特征的差異上，這種異質(zhì)性變化可能是導(dǎo)致同病不同效的主要原因。有學(xué)者對(duì)治療前后的影像特征進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，肺癌的治療療效與影像特征的變化有顯著關(guān)聯(lián)，根據(jù)其關(guān)系建立的預(yù)測(cè)模型對(duì)肺癌患者的預(yù)后具有一定的指導(dǎo)意義［30］。

對(duì)于早期非小細(xì)胞肺癌患者，Huang等［31］發(fā)現(xiàn)影像特征可以獨(dú)立評(píng)估無(wú)病生存期，而且聯(lián)合臨床腫瘤分期和其他風(fēng)險(xiǎn)因子可以達(dá)到更好的預(yù)測(cè)效果，諾模圖CI（concordance index）達(dá)到了 0.72。van Timmeren等［32］研究發(fā)現(xiàn)錐形束CT（cone beam computed tomograhpy,CBCT）的影像特征與CT影像特征存在線性相關(guān)關(guān)系，兩種模態(tài)圖像對(duì)生存期的預(yù)測(cè)效能也比較接近，CI分別達(dá)到了0.69和0.66。另一項(xiàng)研究使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法結(jié)合影像組學(xué)影像特征、醫(yī)生主觀評(píng)價(jià)及基因標(biāo)記對(duì)肺癌的無(wú)病生存進(jìn)行建模預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示影像組學(xué)方法預(yù)測(cè)精度可以達(dá)到0.78，明顯優(yōu)于其他兩種方法［33］。Li等［34］發(fā)現(xiàn)治療前影像特征可以預(yù)測(cè)立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）后患者的生存期、無(wú)病生存和局部復(fù)發(fā)生存，其ROC曲線下面積分別達(dá)到了0.73、0.75、0.69。

影像組學(xué)特征可以輔助醫(yī)師進(jìn)行局部復(fù)發(fā)的檢測(cè)，并且有望大幅提升檢測(cè)的準(zhǔn)確性。Mattonen等［35］對(duì)接受SBRT治療后復(fù)發(fā)的肺癌患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患者治療后的早期CT圖像和治療前圖像相比變化較小，肉眼不容易觀察。影像組學(xué)則顯示出了較強(qiáng)的效能，可以在SBRT后2～5個(gè)月檢測(cè)復(fù)發(fā)且誤差僅為23.7%，遠(yuǎn)小于醫(yī)師檢測(cè)的平均時(shí)間和誤差。Coroller等［36］報(bào)道35個(gè)影像特征和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移存在較強(qiáng)的相關(guān)性，證明了影像組學(xué)特征可以通過獲取腫瘤表型信息用來(lái)作為臨床相關(guān)因素的預(yù)后生物標(biāo)記，進(jìn)而達(dá)到預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的目的。Huynh等［37］研究了113例接受SBRT治療的早期肺癌患者的臨床治療結(jié)果，發(fā)現(xiàn)部分影像特征與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的CI可以達(dá)到0.67，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)成像指標(biāo)。該課題組還將自由呼吸的CT圖像和4D-CT的平均密度投影（average intensity projection，AIP）圖像對(duì)復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性做了比較，發(fā)現(xiàn)AIP的影像特征與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的CI明顯優(yōu)于自由呼吸，證明了AIP圖像特征可以對(duì)肺癌預(yù)后做出更加準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)［38］。

5 影像組學(xué)在預(yù)測(cè)肺癌放療不良反應(yīng)中的研究進(jìn)展

放射治療損傷是肺癌患者放療引起的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，可嚴(yán)重影響肺癌患者的預(yù)后，利用影像組學(xué)對(duì)放療損傷的無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)，對(duì)肺癌患者治療方案的制定和調(diào)整具有重要的參考價(jià)值。

Paul等［39］量化分析了腫瘤每日CT中的特征值變化，發(fā)現(xiàn)部分特征變化和劑量顯著相關(guān)（R2＞0.99），認(rèn)為可以根據(jù)每日CT特征值變化進(jìn)行放療反應(yīng)與不良反應(yīng)的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。Unliffe等［40］對(duì)比分析了106例肺癌患者治療前后CT的20個(gè)紋理特征，發(fā)現(xiàn)特征值的差異隨著治療劑量的提升逐步增大，結(jié)合影像特征將放射性肺炎的預(yù)測(cè)精度從0.59提升到了0.84。對(duì)于SBRT治療后的損傷，Moran等［41］報(bào)道治療后的CT紋理特征和放療損傷存在較強(qiáng)的相關(guān)性（ROC曲線下面積范圍0.64～0.75），認(rèn)為影像組學(xué)方法可以為SBRT后治療損傷的預(yù)測(cè)提供一種定量的、客觀的方法。CT影像特征對(duì)放療不良反應(yīng)的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，可以幫助臨床醫(yī)生及早發(fā)現(xiàn)放射性肺炎的發(fā)生，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，提高肺癌患者的放療安全性。

腫瘤的精準(zhǔn)放療是臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展的需求，影像組學(xué)對(duì)放療不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性優(yōu)于傳統(tǒng)成像指標(biāo)，必然是未來(lái)的研究熱點(diǎn)之一。隨著醫(yī)學(xué)圖像處理技術(shù)的發(fā)展，影像組學(xué)預(yù)測(cè)精度會(huì)越來(lái)越高，并且可以成為肺癌個(gè)體化精準(zhǔn)放療的重要輔助手段。

6 影像組學(xué)的研究前景

影像組學(xué)在不增加影像掃描之外費(fèi)用的前提下，通過計(jì)算機(jī)分析，能夠根據(jù)治療過程中腫瘤形態(tài)的CT影像對(duì)腫瘤的發(fā)展和進(jìn)程以及治療反應(yīng)做出準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。對(duì)治療中的腫瘤和轉(zhuǎn)移灶，影像組學(xué)可以隨時(shí)進(jìn)行無(wú)創(chuàng)檢查，對(duì)治療過程中的變化進(jìn)行異質(zhì)性分析，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)療效，提早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移跡象，為腫瘤的整個(gè)治療過程提供全面指導(dǎo)。影像組學(xué)獲取的特征信息可以通過互聯(lián)網(wǎng)進(jìn)行傳輸和共享，研究者可以據(jù)此獲取多中心的大數(shù)據(jù)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，提高結(jié)論的可靠性和重復(fù)性。放療醫(yī)師也可以通過網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)幕颊哂跋窠M學(xué)信息進(jìn)行遠(yuǎn)程醫(yī)療，從而造福更多腫瘤患者，具有良好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

然而，影像組學(xué)作為一種新興學(xué)科，尚處于發(fā)展的早期階段，仍然存在一些問題亟待解決。首先，影像組學(xué)對(duì)特征提取精度和速度要求較高，目前的ROI分割算法、特征提取算法仍不能滿足實(shí)時(shí)高效的研究，需要進(jìn)一步改善。其次，在臨床預(yù)測(cè)模型建立中，多中心的數(shù)據(jù)共享需要大量的專業(yè)人員對(duì)影像組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行整合分析，完成影像特征與腫瘤基因表型和分子信息的結(jié)合。最后，影像組學(xué)研究多數(shù)還停留在回顧性研究方面，在其應(yīng)用于臨床前，還需要大量前瞻性的研究對(duì)其結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)也需要對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化的臨床應(yīng)用流程進(jìn)行國(guó)際認(rèn)證。

綜上所述，影像組學(xué)在提高肺癌診療精度方面表現(xiàn)出了越來(lái)越明顯的優(yōu)勢(shì)。相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，經(jīng)過研究人員基于多中心、大數(shù)據(jù)和人工智能的前瞻性研究，影像組學(xué)可以和蛋白組學(xué)、基因組學(xué)等多組學(xué)信息結(jié)合，提供肺部腫瘤的全方位特征和臨床診療的預(yù)測(cè)信息，全面指導(dǎo)肺癌的精準(zhǔn)治療。

[1]Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.Cancer statistics in China,2015[J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

[2]Lambin P,Rios-Velazquez E,Leijenaar R,et al.Radiomics:extracting more information from medical images using advanced feature analysis[J].Eur J Cancer,2012,48(4):441-446.

[3]Bashir U,Siddique MM,Mclean E,et al.Imaging Heterogeneity in Lung Cancer:Techniques,Applications,and Challenges[J].ARJ Am J Roentgenol,2016,207(3):534-543.

[4] 賈田穎,余雯,傅小龍.Radiomics在非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志,2016,36(12):947-950.

[5]Lee G,Lee HY,Park H,et al.Radiomics and its emerging role in lung cancer research,imaging biomarkers and clinical management:State of the art[J].Eur J Radiol,2017,86:297-307.

[6]Parekh V,Jacobs MA.Radiomics:a new application from established techniques[J].Expert Rev Precis Med Drug Dev,2016,1(2):207-226.

[7]Sonke JJ,Belderbos J.Adaptive radiotherapy for lung cancer[J].Semin Radiat Oncol,2010,20(2):94-106.

[8]Yip SSF,Aerts HJ.Applications and limitations of radiomics[J].Phys Med Biol,2016,61(13):R150-166.

[9]王敏,宋彬,黃子星,等.大數(shù)據(jù)時(shí)代的精準(zhǔn)影像醫(yī)學(xué):放射組學(xué)[J].中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2016,23(6):752-755.

[10]Yasaka K,Akai H,Mackin D,et al.Precision of quantitative computed tomography texture analysis using image filtering:A phantom study for scanner variability[J].Medicine,2017,96(21):e6993.

[11]Shafiq-Ul-Hassan M,Zhang GG,Latifi K,et al.Intrinsic dependencies of CT radiomic features on voxel size and number of gray levels[J].Med Phys,2017,44(3):1050-1062.

[12]胡盼盼,王佳舟,胡偉剛,等.Radiomics在精準(zhǔn)放療中的應(yīng)用[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2017,26(1):103-106.

[13]李強(qiáng).醫(yī)學(xué)圖像分割進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)療設(shè)備,2010,25(5):121-124.

[14]Zhang L,Fried DV,Fave XJ,et al.IBEX:an open infrastructure software platform to facilitate collaborative work in radiomics[J].Med Phys,2015,42(3):1341-1353.

[15]Kumar V,Gu Y,Basu S,et al.Radiomics:the process and the challenges[J].Magn Reson Imaging,2012,30(9):1234-1248.

[16]Aerts HJ,Velazquez ER,Leijenaar RT,et al.Decoding tumour phenotype by noninvasive imaging using a quantitative radiomics approach[J].Nat Commun,2014,5:4006.

[17]Gillies RJ,Kinahan PE,Hricak H.Radiomics:images are more than pictures,they are data[J].Radiology,2015,278(2):563-577.

[18]Kamiya A,Murayama S,Kamiya H,et al.Kurtosis and skewness assessments of solid lung nodule density histograms:differentiating malignant from benign nodules on CT[J].Jpn J radiol,2014,32(1):14-21.

[19]Ma J,Zhao J.Automatic lung nodule classification with radiomics approach[C].SPIE Medical Imaging.2016:978906.

[20]Dilger SK,Uthoff J,Judisch A,et al.Improved pulmonary nodule classification utilizing quantitative lung parenchyma features[J].J Med imaging(Bellingham),2015,2(4):041004.

[21]Dhara AK,Mukhopadhyay S,Dutta A,et al.A Combination of Shape and Texture Features for Classification of Pulmonary Nodules in Lung CT Images[J].J Digit Imaging,2016,29(4):466-475.

[22]Wang J,Liu X,Dong D,et al.Prediction of malignant and benign of lung tumor using a quantitative radiomic method[C].Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc,2016:1272-1275.

[23]Ma J,Zhou Z,Ren Y,et al.Computerized Detection of Lung Nodules through Radiomics[J].Med Phys,2017,44(8):4148-4158.

[24]Coroller TP,Agrawal V,Huynh E,et al.Radiomic-based Pathological Response Prediction from Primary Tumors and Lymph Nodes in NSCLC[J].J Thorac Oncol,2017,12(3):467-476.

[25]Wang H,Schabath MB,Liu Y,et al.Semiquantitative computed tomography characteristics for lung adenocarcinoma and their association with lung cancer survival[J].Clin Lung Cancer,2015,16(6):e141-163.

[26]Ko JP,Suh J,Ibidapo O,et al.Lung Adenocarcinoma:Correlation of Quantitative CT Findings with Pathologic Findings[J].Radiology,2016,280(3):142975.

[27]Liu Y,Kim J,Balagurunathan Y,et al.Radiomic Features Are Associated With EGFR Mutation Status in Lung Adenocarcinomas[J].Clin Lung Cancer,2016,17(5):441-448.

[28]Halpenny DF,Plodkowski A,Riely G,et al.Radiogenomic evaluation of lung cancer-Are there imaging characteristics associated with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations?[J].Clin Imaging,2016,42:147-151.

[29]Weiss GJ,Ganeshan B,Miles KA,et al.Noninvasive Image Texture Analysis Differentiates K-ras Mutation from Pan-Wildtype NSCLC and Is Prognostic[J].Plos One,2014,9(7):e100244.

[30]Coroller TP,Agrawal V,Narayan V,et al.Radiomic phenotype features predict pathological response in non-small cell lung cancer[J].Radiother Oncol,2016,119(3):480-486.

[31]Huang Y,Liu Z,He L,et al.Radiomics Signature:A Potential Biomarker for the Prediction of Disease-Free Survival in Early-Stage(I or II)Non-Small Cell Lung Cancer[J].Radiology,2016,281(3):947-957.

[32]van Timmeren JE,Rth L,Van EW,et al.Survival prediction of nonsmall cell lung cancer patients using radiomics analyses of conebeam CT images[J].Radiother Oncol,2017,123(3):363-369.

[33]Emaminejad N,Wang Y,Qian W,et al.Applying a radiomics approach to predict prognosis of lung cancer patients[C].Proc of SPIE,2016:97851E.

[34]Li Q,Kim J,Balagurunathan Y,et al.Imaging features from pre-treatment CT scans are associated with clinical outcomes in non-smallcell lung cancer patients treated with stereotactic body radiotherapy[J].Med Phys,2017.

[35]Mattonen S,Palma D,Johnson C,et al.124:Detection of Local Cancer Recurrence after Stereotactic Ablative Radiotherapy(SABR)for Lung Cancer:Physician Performance Versus Radiomic Assessment[J].In J Radiat Oncol Biol Phys,2016,94(5):1121-1128.

[36]Coroller TP,Grossmann P,Hou Y,et al.CT-based radiomic signature predicts distant metastasis in lung adenocarcinoma[J].Radiother Oncol,2015,114(3):345-350.

[37]Huynh E,Coroller TP,Narayan V,et al.CT-based radiomic analysis of stereotactic body radiation therapy patients with lung cancer[J].Radiother Oncol,2016,120(2):258-266.

[38]Huynh E,Coroller TP,Narayan V,et al.Associations of Radiomic Data Extracted from Static and Respiratory-Gated CT Scans with Disease Recurrence in Lung Cancer Patients Treated with SBRT[J].Plos One,2017,12(1):e0169172.

[39]Paul J,Yang C,Wu H,et al.Early Assessment of Treatment Responses during Radiation Therapy of Lung Cancer Based on Quantitative Analysis of Daily CT[J].InJ Radiat Oncol Biol Phys,2017,98(2):463-472.[40]Unliffe A,Rd AS,Castillo R,et al.Lung texture in serial thoracic computed tomography scans:correlation of radiomics-based features with radiation therapy dose and radiation pneumonitis development[J].In J Radiat Oncol Biol Phys,2015,91(5):1048-1056.

[41]Moran A,Daly ME,Ssf Y,et al.Radiomics-based Assessment of Radiation-induced Lung Injury After Stereotactic Body Radiotherapy[J].Clin Lung Cancer,2017.