陳英 覃儉 王穎 綜述 張濤 審校

肝臟是結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、肺癌等實體腫瘤常見轉(zhuǎn)移部位，其中以結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）最常見，發(fā)生率高達70%［1］。手術(shù)是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的首選局部治療手段，術(shù)后5年生存率可高達58%［2］。但約80%的患者發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移時因病灶大小、位置、合并肝外轉(zhuǎn)移、肝功能儲備不足或伴有其他嚴重疾病等因素而不能手術(shù)［3］。射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）是臨床不可手術(shù)肝臟腫瘤病灶首先推薦的局部治療手段。RFA對＜3 cm的病灶效果較好，但對于＞3 cm或緊鄰血管、膽管、膈肌等的病灶則應(yīng)用受限，且經(jīng)RFA治療后肝內(nèi)局部復(fù)發(fā)率高達60%［4］。傳統(tǒng)二維放療也常因技術(shù)限制導(dǎo)致定位不準、照射范圍過大、劑量不夠、易引起放射性肝損傷而應(yīng)用受限。

立體定向放療（stereotactic body radiaton therapy，SBRT）以射線聚焦于腫瘤，提高靶區(qū)劑量，具有靶區(qū)外劑量陡降的特點，從而提高腫瘤局部控制率、減輕正常組織不良反應(yīng)［5］。近年來，隨著4D-CT、呼吸門控技術(shù)、影像引導(dǎo)放射治療等技術(shù)的進步，SBRT在肝臟腫瘤中的應(yīng)用逐漸增多。臨床研究證實，不論局部控制、生存獲益，還是不良反應(yīng)，SBRT對于不可手術(shù)原發(fā)性肝癌都是不錯的選擇，雖然還尚無臨床試驗來直接比較RFA和SBRT這兩種局部治療手段的優(yōu)劣，但NCCN指南（2014年）推薦SBRT用于治療不可手術(shù)的原發(fā)性肝癌。臨床中不少學(xué)者對SBRT在肝轉(zhuǎn)移癌的應(yīng)用做了進一步的探索。2016年歐洲臨床腫瘤協(xié)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移共識提出，不能手術(shù)的CRLM患者有多種局部治療手段，如RFA、SBRT等可供選擇，以達到一種無瘤狀態(tài)（no evidence of disease，NED）［6］，體現(xiàn)了SBRT局部治療對于部分肝轉(zhuǎn)移癌患者的價值。

1 對患者的選擇

肝轉(zhuǎn)移患者的SBRT選擇，應(yīng)該從腫瘤學(xué)和臨床技術(shù)兩個層面充分考量。首先，不論原發(fā)病灶來源，肝轉(zhuǎn)移癌均屬于Ⅳ期患者，原則上以全身系統(tǒng)化療為主，局部治療的價值主要體現(xiàn)在部分具有良好預(yù)后因素的患者。只有在組織學(xué)分級好、腫瘤負荷小、無肝外轉(zhuǎn)移灶或肝外轉(zhuǎn)移灶少、生物學(xué)行為相對較好的患者，才會從SBRT治療中獲益。其次，在準備進行SBRT治療時，還需考慮腫瘤的大小、數(shù)目、位置，以及肝臟功能狀態(tài)、正常肝組織體積、是否伴有其他肝臟疾病等因素，這是成功實施的基本條件。

基于以上原則和既往研究的經(jīng)驗，德國放射腫瘤協(xié)會立體定向放療工作組推薦具有以下特點的肝轉(zhuǎn)移患者進行SBRT治療：原發(fā)灶為結(jié)直腸或乳腺；無肝外轉(zhuǎn)移灶；轉(zhuǎn)移灶≤3個；轉(zhuǎn)移灶最大直徑≤6 cm；病灶距離胃腸道＞1.5 cm；未接受過全身治療或全身治療次數(shù)少；原發(fā)腫瘤已控制或潛在可治療；體能狀態(tài)較好或者預(yù)期生命≥6個月。這些特點目前較為全面，但在轉(zhuǎn)移灶來源、病灶大小、治療前化療等適宜條件仍存在爭議［7］。

CRLM患者是否適合SBRT，目前尚無一致的意見。Klement等［8］通過分析得出，轉(zhuǎn)移灶來源是影響肝轉(zhuǎn)移癌患者SBRT后局控率的重要因素，原發(fā)灶為結(jié)直腸癌與乳腺癌患者的2年局控率分別為51%、88%，前者局控率更低。Habermehl等［9］研究亦表明，SBRT治療CRLM患者較乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的局控率低，1年局控率分別為67%、90%；但在Andratschke等［10］研究中對總生存率的影響因素進行分析，原發(fā)灶為結(jié)直腸癌者可獲得更好的總生存率。此外，CRLM患者尚有RFA、微波消融、高能超聲聚焦刀等手段可用，尤其是RFA，因為其在臨床應(yīng)用的普遍性，一直是不可手術(shù)切除CRLM患者的首選局部治療手段，目前尚無“頭對頭”研究比較RFA與SBRT在肝轉(zhuǎn)移癌治療的優(yōu)劣。所以，CRLM患者是否為SBRT的適宜人群目前尚無定論。但對于不可切除，以及因位置特殊或腫瘤體積較大難以應(yīng)用RFA的CRLM患者，SBRT不失為一個好的選擇，NCCN指南（2014年）已把SBRT作為治療研究選擇之一，尤其是生物學(xué)行為較好的CRLM患者，可能會因此獲得長期的病情控制。

對于適宜行SBRT治療的肝轉(zhuǎn)移灶大小也是目前關(guān)注的熱點，Rusthoven等［11］采用36～60 Gy/3 F的分割方式治療肝轉(zhuǎn)移癌，轉(zhuǎn)移灶平均直徑為2.7 cm，結(jié)果顯示：病灶直徑＞3 cm和≤3 cm患者的2年局控率分別為77%和100%。在另一項研究中，所有入選患者接受生物有效劑量（biologically effective dose，BED）＞100 Gy（46.8±3.7 Gy/4～6 F）的放療，病灶直徑＜4 cm局控率100%，≥4 cm的病灶82.6%［12］，這些研究顯示，不論肝轉(zhuǎn)移灶是否＞3 cm，SBRT的局控率均遠遠超過文獻報道RFA的相關(guān)數(shù)據(jù)。雖然有研究發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤體積增大，局控率也有下降，如Aitken等［13］報道對于平均直徑5.1 cm的肝轉(zhuǎn)移瘤進行SBRT治療，2年局控率僅為45%。仔細分析原因，這個研究采用30～60 Gy/10 F的劑量分割方式，其生物效應(yīng)劑量（biologically effective dose，BED）明顯低于同期的其他研究。因此，其較低的局控率可能與較低的放療劑量及較大的病灶體積有關(guān)，對于較大的病灶提高局控率可能需要更高的劑量。Scorsetti等［14］的一項Ⅱ期研究結(jié)果示：平均直徑3.5 cm的病灶經(jīng)過75 Gy/3 F治療后，2年局控率為91%，在病灶直徑＞3 cm或者＜3 cm的患者中差異無統(tǒng)計學(xué)意義，病灶大小不再是影響局控率的因素。但值得注意的是，增加靶區(qū)劑量的同時周圍正常組織受量會增加，從而致患者不良反應(yīng)增加。因此，必須在保障周圍正常組織“安全”的前提下，提高靶區(qū)劑量。

同樣SBRT治療前接受化療的患者是否為適合的入選人群，各研究的結(jié)果也不同。在目前的研究中肝轉(zhuǎn)移的患者多數(shù)已接受過全身化療，Vautravers-Dewas等［15］的研究中治療前化療與未接受化療患者1年局控率分別為92%、50%，治療前化療的患者局控率相對較高，但由于該研究的病例數(shù)較少，僅42例患者，對研究結(jié)果進行分析，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Yuan等［16］的研究對SBRT治療前是否化療進行分析，化療較未化療患者的局控率高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.049）。而Klement等［8］對腫瘤控制率影響因素的研究中得出，SBRT前未化療患者較化療患者的2年局控率則顯著增高（83%vs.58%）。SBRT治療前患者接受與不接受化療出現(xiàn)不同結(jié)果的原因可能有：化療后殘留的腫瘤細胞為化療耐藥的克隆源細胞，可能對放療抵抗；化療后病灶范圍縮小，而消退的范圍中往往存在肉眼不可見的鏡下微小病灶，導(dǎo)致靶區(qū)范圍不夠；另外，由于SBRT在照射野邊緣劑量陡降的特點，鏡下病灶處的劑量可能也不足夠。目前接受SBRT治療的患者因分期晚，多需要結(jié)合全身化療，從上述研究可看出SBRT前是否全身化療對治療結(jié)果的影響結(jié)論不一致，有待進一步明確。

綜上所述，在患者原發(fā)灶已控制、無肝外轉(zhuǎn)移、體能狀態(tài)較好前提下，肝轉(zhuǎn)移灶不適合手術(shù)時，SBRT是一種可考慮的方式；而對于較大病灶或多次化療的患者，結(jié)合患者肝功能、正常肝組織的體積、呼吸運動控制方法，在正常肝組織可耐受的情況下可適當(dāng)增加放療劑量、應(yīng)用放療增敏劑以提高局控率；患者的選擇可經(jīng)過多學(xué)科討論及患者意愿決定。

2 劑量及分割方式

在放射治療理論中，肝臟為并聯(lián)組織。因此，在保留足夠正常肝組織的前提下，對肝轉(zhuǎn)移病灶予以高劑量放療是切實可行的，迄今為止，研究者們對肝轉(zhuǎn)移癌患者的立體定向放療進行了大量研究，以探索合適的劑量及分割方式。但研究結(jié)果差異較大。

Rule等［17］報道了SBRT的劑量爬坡試驗，27例患者共36個病灶，結(jié)果顯示30 Gy/3 F，50 Gy/5 F與60 Gy/5 F 3組的2年局控率分別為56%、89%、100%，且最大劑量患者可耐受，提示在正常組織耐受前提下可提高劑量以提高局控率。Meyer等［18］報道了采用1次分割SBRT劑量爬坡試驗的結(jié)果，納入14例不同來源的肝轉(zhuǎn)移癌患者，共17個病灶，其中7例患者35 Gy/1 F，7例患者40 Gy/1 F。結(jié)果顯示，9例患者13個病灶影像學(xué)檢查完全緩解，其余為部分緩解；隨訪2.5年時局部控制率為100%，且無一例發(fā)生Ⅲ級以上不良反應(yīng)。

臨床研究中，不同研究的總劑量及分割方式均不相同，為了便于比較，多將各研究的靶區(qū)劑量轉(zhuǎn)換為采用LQ線性二次模型公式計算的BED后進行比較，計算公式為BED=nd×［1+d/（α/β）］。雖然也有研究者認為［19］，BED更適合于常規(guī)分割，建議應(yīng)用單次分割等效劑量進行轉(zhuǎn)換比較，但臨床上對此觀點尚未普遍接受，更多還是應(yīng)用BED進行轉(zhuǎn)換比較。Chang等［20］對65個結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者共102個病灶SBRT后進行匯集分析，當(dāng)BED≥75 Gy時，1、2年的局部控制率分別為86%和71%；BED＜75 Gy時，1、2年的局部控制率分別為42%和31%。經(jīng)過多因素分析顯示，BED與局部病灶控制有顯著相關(guān)性。該研究通過腫瘤控制概率模型估計1年局控率＞90%所需的劑量是46～52 Gy/3 F，因此，只要能滿足正常組織限制劑量，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行SBRT的劑量和分割模式應(yīng)該至少不低于48 Gy/3 F。德國放射腫瘤協(xié)會立體定向放療工作組匯總近年的8個臨床研究的數(shù)據(jù)后，推薦靶區(qū)劑量BED≥100 Gy，而分割次數(shù)則根據(jù)腫瘤位置和周圍組織耐受情況在1～10次之間調(diào)整［7］。

關(guān)于結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移癌SBRT治療的最佳劑量和分割模式，迄今為止仍無定論。其原因主要在于，SBRT治療肝轉(zhuǎn)移癌的臨床研究開展時間較短，多為單中心研究，每個研究病例數(shù)較少；并且納入病例的原發(fā)腫瘤來源不同，轉(zhuǎn)移灶大小、數(shù)目差異大。因此，其結(jié)果難以形成統(tǒng)一的意見，這就要求臨床醫(yī)師通過擴大合作，增加病例數(shù)，仔細分層來進一步探索。

3 安全性

在獲得較好的局控率及總生存率的同時，SBRT治療的安全性也是不容忽視的一方面，治療后不良反應(yīng)的輕重與患者的生存質(zhì)量密切相關(guān)。

首先，放射性肝損傷（radiation-induced liver disease，RILD）是SBRT治療后的關(guān)鍵問題，原發(fā)性肝癌患者多因合并肝硬化、病毒性肝炎而肝功能較差，SBRT治療后發(fā)生率在0～24.7%［21-22］，對于肝功能正常的肝轉(zhuǎn)移患者，其RILD發(fā)生率在0～1.6%［9，11，14，23-25］。盡管發(fā)生率較低，但其所致的肝衰竭是患者面臨的最嚴重的不良反應(yīng)，且有研究顯示，RILD影響患者的預(yù)后，SBRT治療后發(fā)生RILD患者與無RILD患者2年OS分別為64.9%、83.8%［26］。

對于發(fā)生RILD的影響因素，筆者認為可能與處方劑量、正常肝臟受照體積、肝功能等相關(guān)。有研究者將全肝受照射的劑量轉(zhuǎn)換為BED，通過回顧性分析得出：BED＜73 Gy、16 Gy可減少肝功能A、B級患者RILD的發(fā)生［27］。而Lee等［28］將患者按照正常肝組織受照體積分數(shù)進行分層，少量正常肝臟體積受照射組患者因其發(fā)生RILD風(fēng)險＜5%，直接從54 Gy/6 F逐漸升至60 Gy/6 F，而中到大量體積受照組，則根據(jù)患者發(fā)生RILD風(fēng)險為5%、10%、20%時，給予個體化的劑量，以充分保證其安全性，該研究中最高劑量達60 Gy/6 F，且沒有患者發(fā)生RILD。由此可見，根據(jù)患者肝功能、受照正常肝體積而制定出個體化的治療方案，是減輕患者不良反應(yīng)的一種方式；而肝臟自適應(yīng)放療可減少患者發(fā)生RILD的機率。在西班牙一項回顧性研究中，采用自適應(yīng)放療的方式，66.7%的患者接受二線方案化療，且肝內(nèi)病灶3～14個，21例患者共101個病灶，治療后中位生存時間62個月，4年局控率 65%，無患者發(fā)生 RILD［29］。Rusthoven 等［11］和Barry等［23］的研究放療劑量均較大，但研究中病灶的平均大小為3.5、2.6 cm，均無3級以上肝損傷發(fā)生，可見肝臟小體積高劑量照射比較安全。目前的Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究中均無3級以上的放射性肝損傷，故建議至少700 mL正常肝體積（全肝體積-GTV）接受的放療劑量＜15 Gy［11，14，17］。而有肝病背景的患者應(yīng)進行更嚴格的劑量限制以減少放射性肝損傷的發(fā)生。

其次，SBRT治療后嚴重的胃腸道并發(fā)癥是另一個問題，如穿孔、出血、潰瘍，可能嚴重影響患者的生活，在日本一項多中心研究中，SBRT治療后出現(xiàn)胃十二指腸動脈破裂4級不良反應(yīng)1例，腸道出血、橫結(jié)腸、十二指腸潰瘍3級不良反應(yīng)4例［24］。該研究表明SBRT治療有可能引起嚴重胃腸損傷，因此，推薦轉(zhuǎn)移灶距危及器官＞8 mm，以減少危及器官的損傷。

4 小結(jié)

目前SBRT在肝轉(zhuǎn)移癌中的應(yīng)用仍存在許多亟待解決的問題，如：治療總劑量及分割方式、大分割模式下正常組織的耐受劑量、肝病患者的放療耐受性、不良反應(yīng)的預(yù)防和治療，SBRT與其他局部治療手段的選擇，缺乏大樣本治療肝轉(zhuǎn)移癌的隨機臨床試驗等。根據(jù)以往研究中存在問題，后續(xù)應(yīng)從SBRT聯(lián)合化療、靶向、免疫治療等全身治療或其他局部治療能否提高患者的生存率和局控率，并與其它局部治療手段進行對照研究，制定出SBRT治療肝轉(zhuǎn)移癌的治療規(guī)范，明確其優(yōu)劣性和適應(yīng)人群，探索出最佳劑量及分割方式，以確立SBRT在治療肝轉(zhuǎn)移癌的地位。

[1]Zampino MG,Magni E,Ravenda PS,et al.Treatments for colorectal liver metastases:A new focus on a familiar concept[J].Crit Rev Oncol Hematol,2016,108:154-163.

[2]Fernandez FG,Drebin JA,Linehan DC,et al.Five-year survival after resection of hepatic metastases from colorectal cancer in patients screened by positron emission tomography with F-18 fluorodeoxyglucose(FDG-PET)[J].Ann Surg,2004,240(3):438-450.

[3]Folprecht G,Grothey A,Alberts S,et al.Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases:correlation between tumour response andresection rates[J].Ann Oncol,2005,16(8):1311-1319.

[4]Wong SL,Mangu PB,Choti MA,et al.American Society of Clinical Oncology 2009 clinical evidence review on radiofrequency ablation of hepatic metastases fromcolorectal cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(3):493-508.

[5] 殷蔚伯,余子豪,徐國鎮(zhèn),等,主編.腫瘤放射治療學(xué)[M].第4版.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2008:1295-1299.

[6]Van Cutsem E,Cervantes A,Adam R,et al.ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer[J].Ann Oncol,2016,27(8):1386-1422.

[7]Sterzing F,Brunner TB,Ernst I,et al.Stereotactic body radiotherapy for liver tumors:principles and practical guidelines of the DEGRO Working Group on Stereotactic Radiotherapy[J].Strahlenther Onkol,2014,190(10):872-881.

[8]Klement RJ,Guckenberger M,Alheid H,et al.Stereotactic body radiotherapy for oligo-metastaticliver disease-Influence of pre-treatment chemotherapy and histology on local tumor control[J].Radiother Oncol,2017,123(2):227-233.

[9]Habermehl D,Herfarth KK,Bermejo JL,et al.Single-dose radiosurgical treatment for hepaticmetastases--therapeutic outcome of 138 treated lesions from a single institution[J].Radiat Oncol,2013,8:175.

[10]Andratschke NH,Nieder C,Heppt F,et al.Stereotactic radiation therapy for liver metastases:factors affecting local control and survival[J].Radiat Oncol,2015,10:69.

[11]Rusthoven KE,Kavanagh BD,Cardenes H,et al.Multi-institutional phaseⅠ/Ⅱtrial of stereotactic body radiation therapy for liver metastases[J].J Clin Oncol,2009,27(10):1572-1578.

[12]Kirichenko A,Gayou O,Parda D,et al.Stereotactic body radiotherapy(SBRT)with or without surgery for primary and metastatic liver tumors[J].HPB,2016,18(1):88-97.

[13]Aitken KL,Tait DM,Nutting CM,et al.Risk-adapted strategy partial liver irradiation for the treatment of large volume metastatic liver disease[J].Acta Oncol,2014,53(5):702-706.

[14]Scorsetti M,Comito T,Tozzi A,et al.Final results of a phaseⅡtrial for stereotactic body radiation therapy for patients with inoperable liver metastases from colorectal cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol,2015,141(3):543-553.

[15]Vautravers-Dewas C,Dewas S,Bonodeau F,et al.Image-guided robotic stereotactic body radiation therapy for liver metastases:is there a doseresponserelationship[J]?Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,81(3):39-47.

[16]Yuan ZY,Meng MB,Liu CL,et al.Stereotactic body radiation therapy using the CyberKnife(?)system for patients with liver metastases[J].Onco Targets Ther,2014,7:915-923.

[17]Rule W,Timmerman R,Tong L,et al.Phase I dose-escalation study of stereotactic body radiotherapy in patients with hepatic metastases[J].Ann Surg Oncol,2011,18(4):1081-1087.

[18]Meyer JJ,Foster RD,Lev-Cohain N,et al.A Phase I Dose-Escalation Trial of Single-Fraction Stereotactic Radiation Therapy for Liver Metastases[J].Ann Surg Oncol,2016,23(1):218-224.

[19]Park C,Papiez L,Zhang S,et al.Universal survival curve and single fraction equivalent dose:useful tools in understanding potency of ablative radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,70(3):847-852.

[20]Chang DT,Swaminath A,Kozak M,et al.Stereotactic body radiotherapy for colorectal liver metastases:a pooled analysis[J].Cancer,2011,117(17):4060-4069.

[21]Bibault JE,Dewas S,Vautravers-Dewas C,et al.Stereotactic body radiation therapy for hepatocellular carcinoma:prognostic factors of local control,overall survival,and toxicity[J].PLoS One,2013,8(10):e77472.

[22]Jun BG,Kim YD,Cheon GJ,et al.Clinical significance of radiation-induced liver disease after stereotactic body radiation therapy for hepatocellular carcinoma[J].Korean J Intern Med,2017,doi:10.3904/kjim.2016.412.

[23]Barry A,McPartlin A,Lindsay P,et al.Dosimetric analysis of liver toxicity post liver metastasis stereotactic body radiotherapy[J].Prac Radiat Oncol,2017,7(5):e331-e337.

[24]Yamashita H,Onishi H,Matsumoto Y,et al.Japanese Radiological Society multi-institutional SBRT study group(JRS-SBRTSG).Local effect of stereotactic body radiotherapy for primary and metastatic liver tumors in 130 Japanese patients[J].Radiat Oncol,2014,9:112.

[25]Hoyer M,Roed H,Traberg Hansen A,et al.PhaseⅡstudy on stereotactic body radiotherapy of colorectal metastases[J].Acta Oncol,2006,45(7):823-830.

[26]Sanuki N,TakedaA,OkuY,et al.Influenceof liver toxicities onprognosis after stereotactic body radiation therapy for hepatocellular carcinoma[J].Hepatol Res,2015,45(5):540-547.

[27]Doi H,Masai N,Uemoto K,et al.Validation of the liver mean dose in terms of the biological effective dose for the prevention of radiationinduced liver damage[J].Rep Pract Oncol Radiother,2017,22(4):303-309.

[28]Lee MT,Kim JJ,Dinniwell R,et al.Phase I study of individualized stereotactic body radiotherapy of liver metastases[J].J Clin Oncol,2009,27(10):1585-1591.

[29]Rubio C,Hernando-Requejo O,Zucca Aparicio D,et al.Image guided SBRT for multiple liver metastases with ExacTrac?Adaptive Gating[J].Rep Pract Oncol Radiother,2017,22(2):150-157.