白嘉玥 顧 寧
(1.南京中醫(yī)藥大學,江蘇 南京 210029;2.南京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院,江蘇 南京210001)
急性心肌梗死(AMI)后心室重構(gòu)(VR)是指AMI后機體通過一系列的復雜機制使心肌結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化,包括病變修復及心室整體代償?shù)膭討B(tài)病生學過程[1]。發(fā)生AMI后的早期VR與心臟破裂、室壁瘤形成等并發(fā)癥相關(guān),晚期VR是心力衰竭的主要病理基礎(chǔ),其對AMI患者近、晚期預后起主要作用[2]。因此,研究AMI后VR的發(fā)生機制成為業(yè)內(nèi)熱點,抑制心室重構(gòu)對于心臟功能的保護意義重大。近年來,國內(nèi)諸多學者的研究證明,中醫(yī)藥對干預AMI后VR具有獨特的優(yōu)勢和前景[3]。本文就AMI后VR的發(fā)生機制及近5年來中醫(yī)藥干預AMI后VR的相關(guān)實驗研究進行綜述。
AMI后,由于冠脈的急性閉塞,冠脈灌注不足而阻力增強,同時由于心肌受損,心臟各部位舒縮不協(xié)調(diào),不斷的機械負荷刺激,造成了室壁應力不均,引起血流動力學障礙[4],從而使心室舒縮功能減退、心輸出量下降、室壁張力增加而產(chǎn)生擴張和肥厚[5],即形成心室重構(gòu)。
與VR相關(guān)的神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)主要包括交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)。AMI后心肌損害引起SNS激活,兒茶酚胺分泌增加,使血管收縮,增加心臟負荷并刺激心肌肥厚[6]。同時局部RAAS激活,產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)既可以自分泌、旁分泌或胞內(nèi)分泌的方式直接釋放,還可刺激內(nèi)皮素(ET21)、醛固酮(ALD)、心房肽(ANP)等激素釋放,促使心室肥大和纖維化[7]。二者的相互作用,共同介導VR發(fā)生。
AMI后短期內(nèi)機體即出現(xiàn)急性炎癥反應,炎性細胞因子包括白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C 反應蛋白(CRP)等大量產(chǎn)生。炎性細胞因子的過度表達可引發(fā)心肌細胞外基質(zhì)膠原沉積和成纖維細胞增生,導致心肌細胞肥大、間質(zhì)纖維化[8],心臟空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。
凋亡是心肌細胞死亡的主要形式之一,AMI后心肌凋亡廣泛存在于梗死區(qū)和非梗死區(qū),既擴大梗死范圍,也觸發(fā)心室重構(gòu)。梗死區(qū)心肌細胞的凋亡,使得細胞間原有的緊密連接被破壞,在內(nèi)壓作用下引起心肌細胞束間滑移,使梗死區(qū)膨出;而非梗死區(qū)心肌細胞的凋亡引起存活心肌細胞側(cè)滑移,導致心室進行性肥厚、擴張[9],心功能惡化加劇。
心肌纖維化與MMPs和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制酶(TIMPs)的功能失調(diào)相關(guān)。MMPs選擇性地降解細胞外基質(zhì)的各成分,而TIMPs能抑制MMPs的活性,二者間的作用形成相對平衡,共同調(diào)控心肌膠原代謝[10]。AMI后MMPs/TIMPs比值升高,心肌膠原代謝失衡,正常膠原結(jié)構(gòu)降解增多,缺乏連接結(jié)構(gòu)的膠原纖維沉積而破壞心臟結(jié)構(gòu)[11],故形成心室重構(gòu)。
2.1.1 人參皂苷 人參皂苷Compound K(CK)是人參二醇組皂苷主要的代謝產(chǎn)物和最終活性物質(zhì),對心、腦等器官缺血再灌注損傷有重要保護作用[12]。楊偉等探討人參皂苷CK對AMI后VR的作用機制時,以小鼠為研究對象,隨機分為假手術(shù)組、模型組、CK組各15只,干預14 d后檢測各組心肌壞死和梗死纖維瘢痕比、血清中炎癥因子水平以及小鼠脾臟調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)的變化。結(jié)果顯示,CK能夠顯著改善模型小鼠的心功能,減少心肌壞死和梗死纖維瘢痕,降低血清中炎癥因子TNF-α、IL-6的分泌,增加抗炎因子白細胞素介(IL-10)的分泌,機制可能與增加 Treg 細胞相關(guān)[13]。
2.1.2 西洋參莖葉總皂苷 西洋參莖葉總皂苷(PQS)是西洋參莖葉的提取物,具有降低心肌耗氧、保護心肌缺血的積極作用。劉蜜等建立AMI大鼠模型90只,隨機分為假手術(shù)組、AMI組、?;撬峤M及PQS組,灌藥干預4周后檢測分析心肌梗死面積、心肌羥脯氨酸含量、細胞凋亡指數(shù)靶蛋白水平等指標。結(jié)果示PQS劑量依賴性減輕大鼠心肌梗死后VR,其機理與抑制CHOP介導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關(guān)凋亡通路有關(guān),具體表現(xiàn)為降低AMI誘導的GRP78、CRT和CHOP蛋白表達,增加抗凋亡蛋白Bcl-2表達,降低促凋亡蛋白Bax表達[14-15]。
2.1.3 丹皮酚 丹皮酚(Pae)是牡丹的干燥根皮或全草的主要有效成分,具有抑制炎癥反應、抗動脈粥樣硬化、鎮(zhèn)痛、解熱等廣泛的藥理作用?;诘てし拥目寡鬃饔茫w靜怡等采用AMI模型大鼠,分為模型組,Pae低、中、高3個劑量組,卡托普利組,假手術(shù)組共6組,連續(xù)給藥4周后測定血流動力學指標、NF-κB p65和IL-1 mRNA的表達水平。干預結(jié)果顯示,Pae用藥組大鼠的心功能較模型組改善顯著,大鼠心肌組織中的NF-κB炎癥通路的相關(guān)指標明顯降低,說明Pae改善AMI后VR,機制可能與抑制NF-κB活性、下調(diào)炎性細胞因子 IL-1 表達有關(guān)[16]。
2.1.4 紅景天苷 紅景天苷是紅景天的主要藥理活性成分之一,有免疫調(diào)節(jié)、促血管新生和抗凋亡等功效。馬杰等研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷使得模型大鼠LVEF、LVFS、LVW/BW等心功能參數(shù)均顯著增加,且應用低劑量的紅景天苷作用優(yōu)于中、高劑量組,能夠抑制心肌纖維化,顯著改善實驗大鼠AMI后VR,其作用與陽性對照藥物卡維地洛類似[17]。這一機制可能與其參與調(diào)控心肌纖維化信號通路 (Wnt/β-catenin信號通路)[18]的傳導有關(guān)。
2.2.1 苓桂術(shù)甘湯 苓桂術(shù)甘湯出自 《傷寒雜病論》,是溫陽益氣、健脾化飲的代表方,對于AMI所致慢性心力衰竭有積極的防治作用。王靚等采用AMI大鼠,造模2周后隨機分為模型組、苓桂術(shù)甘湯小、中、大3劑量組、卡托普利組以及假手術(shù)組共6組。分別予藥物干預處理4周后檢測大鼠心肌組織TNF-α表達,比較后得出結(jié)論:該方能夠抑制AMI后炎癥因子TNF-α過度激活,從而阻止VR[19]。龔曉燕等采用同樣的分組處理方法,測定各組大鼠的血流動力學指標及血清BNP含量,實驗證明苓桂術(shù)甘湯顯著改善AMI大鼠心臟的舒縮性能,機制與降低血清BNP含量密切相關(guān)[20]。
2.2.2 桃紅四物湯 桃紅四物湯始出于 《醫(yī)宗金鑒》,是去瘀生新、養(yǎng)血活血的代表方。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明:桃紅四物湯具有擴張血管、抗炎、抗休克及調(diào)節(jié)機體免疫功能的作用。李杏等研究發(fā)現(xiàn),桃紅四物湯可改善AMI后大鼠一般生命狀況、心功能及心肌細胞組織形態(tài)學,降低心臟質(zhì)量指數(shù)及心肌細胞橫切面積;該方在抑制心肌肥厚、減緩心室重塑的作用,與陽性對照藥卡托普利結(jié)果相似。且高劑量的作用效果較低、中劑量更為明顯,其機制與抑制RAAS系統(tǒng)下游信號因子-心肌AT1 蛋白含量的表達相關(guān)[21]。
2.2.3 補陽還五湯 補陽還五湯源自 《醫(yī)林改錯》,功效補氣、活血、通絡,常用于多種心腦血管疾病的治療?,F(xiàn)代研究證明:該方能抑制腦缺血再灌注損傷;改善心衰患者的左室舒縮功能;保護血管內(nèi)皮功能,抗動脈粥樣硬化等。臧書文等通過實驗觀察補陽還五湯對AMI后大鼠心肌細胞凋亡的影響,測定凋亡相關(guān)基因的蛋白表達,發(fā)現(xiàn)補陽還五湯可下調(diào)Bax、p53、p38等促凋亡蛋白的表達,并能上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2、ALDH2的表達,達到減少心肌細胞凋亡、抑制VR的功能[22]。
2.3.1 麝香保心丸 麝香保心丸是由蘇合香丸化裁而成的中藥制劑,是芳香溫通法的代表方,具有改善心肌缺血、緩解心絞痛癥狀等作用。顧寧等研究發(fā)現(xiàn)麝香保心丸能夠抑制炎癥因子IL-6、TNF-α的表達,從而減輕AMI后間質(zhì)纖維化,改善左室功能,提示該藥干預AMI后VR的機制可能是抑制炎性反應[23-24]。楊波等的實驗通過與辛伐他?。ㄒ炎C明可以抑制TNF-α及IL-6的釋放)的對照,發(fā)現(xiàn)麝香保心丸大劑量組優(yōu)于他汀組,這可能與麝香保心丸獨有的益氣保心功效有關(guān)[25]。
2.3.2 冠心Ⅴ號合劑 冠心Ⅴ號合劑是南京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院研發(fā)的自制制劑,主要由黨參、丹參、麥冬、五味子、赤芍、地黃等藥物組成,功效益氣養(yǎng)陰、活血化瘀。多項研究證明了冠心Ⅴ號合劑抑制AMI后VR的有效性:趙慶峰等研究發(fā)現(xiàn),其機制可能是通過改善血流動力學指標、降低心肌AT1/AT2受體的比值而實現(xiàn)的[26];柯峰等研究表明,冠心Ⅴ號制劑可減少血清炎癥因子的釋放,其顆粒劑比合劑有更為突出的優(yōu)勢[27]。
2.3.3 通心絡膠囊 通心絡膠囊的主要組成藥物有人參、赤芍、水蛭、全蝎、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、檀香、降香、乳香、酸棗仁、冰片等,常用于心絞痛和缺血性腦卒中的治療,對于降脂穩(wěn)斑、改善血管內(nèi)皮功能、修復缺血再灌注損傷具有肯定的療效[28]。白文武等的實驗表明,通心絡能改善AMI模型小鼠的心功能并減弱VR,其機制是激活血管生成信號通路,增強AMI后外周血內(nèi)皮祖細胞的動員,促進血管生成,抑制心梗惡化[29]。
AMI后VR是一個復雜的病理生理過程,其作用機制涉及到血流動力學、炎癥反應、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)、基因表達等眾多方面。干預AMI后VR是預防心衰的關(guān)鍵,西藥以β受體阻滯劑、ARB、ACEI類藥物為主,中醫(yī)藥制劑的臨床益處仍待證實[30]。本文列舉的多項研究表明:1)益氣養(yǎng)陰、活血化瘀類中藥及其有效組分在干預VR方面具有一定功效,為我們臨床選方用藥提供了一定依據(jù);2)中藥復方或成藥制劑往往通過多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑干預調(diào)控VR,藥物間的相互作用尚難以闡明;3)目前的研究方法較多地局限于動物實驗研究,大規(guī)模的循證臨床研究仍存在空缺;4)以中醫(yī)藥理論為指導的干預VR研究偏少,無法充分凸顯中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢。未來的研究工作希望能進一步加強中醫(yī)藥理論深入研究,臨床篩選有效方藥,研制適合臨床實際需求的劑型;開展多中心、大樣本的臨床研究,證明中醫(yī)藥的效用價值。中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合研究工作具有廣闊的科研前景,我們應在繼承傳統(tǒng)醫(yī)學理論和經(jīng)驗的基礎(chǔ)上,充分利用現(xiàn)代醫(yī)學的實驗技術(shù)優(yōu)勢來探索中藥制劑的作用機理,以期提高AMI后VR患者的救治率及生活質(zhì)量。
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