甘穎妍 麥堅凝 曾意茹 吳汶霖

急性壞死性腦病是一種罕見的且病情快速進展的急性重癥腦病。1995年Mizuguchi等人發(fā)現(xiàn)并根據(jù)其臨床病理特點命名為急性壞死性腦病(acute necrotizing encephalopathy,ANE)［1］。其好發(fā)于亞裔人群, 以日本和中國臺灣地區(qū)報道較多［2］, 我國報道病例較少, 很多兒科醫(yī)師認識不足。且該病病死率高, 預后差, 如能早期診斷和治療, 對預后的改善有很大的意義。本文將從2015~2017年本院收治的9例ANE患兒臨床、影像學表現(xiàn)等特點進行闡述, 以便提高對該病的認識, 早期進行診斷及治療?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2015~2017年本院收治的9例ANE患兒作為研究對象, 且本研究經(jīng)患兒家屬同意并簽署知情同意書, 病例符合Mizuguchi等提出的ANE診斷標準［1］：①病毒所致發(fā)熱疾病后出現(xiàn)急性腦病, 伴有意識和驚厥狀態(tài)迅速惡化；②腦脊液蛋白明顯增加但不伴細胞增加；③神經(jīng)系統(tǒng)影像學在以下區(qū)域：雙側(cè)丘腦、腦室周圍白質(zhì)、腦干上段、小腦有對稱性、多灶性病灶而其他區(qū)域無病灶；④血轉(zhuǎn)氨酶升高而不伴有高血氨；⑤并排除缺氧缺血性腦病、代謝性腦病及中毒性腦病等。

1. 2 方法 分析患兒的人口學因素、起病方式、臨床特征、輔助檢查及治療、轉(zhuǎn)歸。

2 結果

2. 1 一般資料特點 本研究共納入9例ANE患兒, 年齡1~13歲, 中位年齡4歲, 其中3~5歲年齡段患兒較多。在性別上, 女7例, 男2例。9例患兒均無急性腦病的家族史及類似病史。發(fā)病月份在2~8月, 多集中發(fā)生在3~5月。

2. 2 臨床特征 9例(100.0%)患兒均有發(fā)熱現(xiàn)象, 持續(xù)時間1~10 d, 中位持續(xù)時間3 d, 熱峰(39±1)℃。8例(88.9%)伴有反復驚厥, 且驚厥為腦病的首發(fā)表現(xiàn)。9例(100.0%)均在病程早期出現(xiàn)昏迷, 多數(shù)在發(fā)病第3天, 最快在發(fā)病24 h出現(xiàn)昏迷。格拉斯哥昏迷評分法(GCS)評分在3~13分, 平均GCS評分(6.7±3.0)分。其他表現(xiàn)如5例(55.6%)嘔吐、1例(11.1%)腹瀉、1例(11.1%)肝大、1例(11.1%)頸抵抗、2例(22.2%)瞳孔縮小、4例(44.4%)去皮層狀態(tài)、5例(55.6%)淺反射減弱及7例(77.8%)巴彬斯基(Babinski)征陽性。

2. 3 腦脊液檢測、腦電圖及頭顱影像學特征 腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)8例(88.9%)出現(xiàn)蛋白升高(微量蛋白＞0.45 g/L), 2例(22.2%)出現(xiàn)腦脊液壓力＞200 mm H2O。9例(100.0%)腦電圖均呈現(xiàn)慢波背景。頭顱MRI病變部分呈雙側(cè)對稱分布, 較常累積雙側(cè)丘腦(9例, 100.0%)、大腦白質(zhì)(8例, 88.9%)、基底節(jié)區(qū)(5例, 55.6%), 腦干(4例, 44.4%)、小腦(4例, 44.4%)、大腦皮層(1例, 11.1%)亦可見受累, 而脊髓未見受累。6例死亡患兒中4例出現(xiàn)基底節(jié)豆狀核受累, 而3例存活患兒中1例出現(xiàn)豆狀核受累。另外死亡患兒MRI受累區(qū)域數(shù)目較存活患兒多。病變性質(zhì)9例(100.0%)均可見水腫病變, 包括血管性、間質(zhì)及細胞內(nèi)水腫, 還可見2例(22.2%)出血性病灶。有2例患兒完善磁共振波譜(MRS)檢查, 均有乳酸峰升高,提示無氧代謝及壞死顯著增加, 還有1例患兒MRS示膽堿峰略上升, 提示神經(jīng)元髓鞘脫失及膠質(zhì)增生。

2. 4 其他實驗室檢查 在病原學檢查中, 所有患兒均進行了病原咽拭子DNA檢測(包括流感A+B型、腸道病毒、單純皰疹、肺炎支原體、衣原體、腺病毒、合胞病毒)。其中3例(33.3%)流感病毒B、2例(22.2%)肺炎支原體及1例(11.1%)單純皰疹感染, 以流感病毒B常見, 另外也有3例(33.3%)患兒病原學檢查無異常。入院行血生化檢查, 6例(66.7%)出現(xiàn)肝酶升高, 有4例(44.4%)低白蛋白(＜40 g/L), 有1例(11.1%)乳酸升高。9例(100.0%)血漿氨基酸、血?；鈮A、尿氣相色譜-質(zhì)譜分析(gas chromatography-mass spectrometer, GC/MS)檢查未見異常。血炎癥指標檢查, 8例(88.9%)血降鈣素原明顯升高。5例(55.6%)完善外周血淋巴細胞計數(shù)檢查, 其中4例(80.0%)出現(xiàn)NKT細胞計數(shù)下降且其血降鈣素原明顯升高, 而其他類別淋巴細胞計數(shù)正常。

2. 5 治療及預后 治療上, 所有患兒均予以甘露醇及3%氯化鈉交替降顱壓, 流感病毒B感染患兒予磷酸奧司他韋抗病毒, 單純皰疹病毒感染患兒予阿昔洛韋, 支原體感染患兒予阿奇霉素, 但人免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素治療上差別很大。8例(88.9%)患兒予人免疫球蛋白或甲強龍治療, 而1例(11.1%)患兒未予免疫球蛋白或甲強龍治療。人免疫球蛋白治療量分別為0.5~2.0 g/(kg·d), 使用1~2 d；5例患兒予甲強龍10 mg/(kg·d)沖擊治療, 啟動時間在入院第2~20天, 另有3例患兒分別在入院的第2、5、20天分別予2 mg/(kg·d)、5 mg/(kg·d)、20 mg/(kg·d)甲強龍治療。本研究中有6例(66.7%)死亡, 死亡時間在入院的5~15 d(在病程的1~3周)。3例(33.3%)存活患兒均有嚴重的后遺癥, mRS評分4~5分。

3 討論

在以往文獻報道中, ANE以兒童多見, 尤以嬰幼兒為主,發(fā)病無明顯性別差異［1,3-5］。本文報道的ANE患兒以學齡前兒童常見, 且女孩明顯多于男孩。發(fā)病季節(jié)集中在3~5月,與我國南方流感的發(fā)病高峰時間一致。前驅(qū)感染以流感病毒A型及人皰疹病毒6型(HHV-6)常見, 近年來發(fā)現(xiàn)新型流感病毒A型(H1N1)、博卡病毒、腸道病毒、風疹病毒、柯薩奇病毒A9、輪狀病毒、新型呼腸病毒(MRVTou05)亦與ANE相關［6-9］。而本文報道的9例ANE患兒前驅(qū)感染以流感病毒B和支原體感染感染常見, 另有3例未查到相關前驅(qū)感染病原。因此在今后的診療過程中, 對于疑診ANE患兒應完善全面的病原學檢查, 擬盡早制定治療方案。

90%ANE患兒會出現(xiàn)發(fā)熱和上呼吸道感染等前驅(qū)癥狀,發(fā)熱以高熱為主, 且退熱難?？赡芘c誘發(fā)大量炎癥因子白介素(IL)-6相關。本文報道的ANE患兒臨床特點均有發(fā)熱,反復驚厥, 且快速發(fā)展成昏迷狀態(tài)。體查為去皮層狀態(tài)、腱反射亢進、淺反射減弱及babinskin征陽性, 少數(shù)有肝大,這些表現(xiàn)與以往報道一致［1,3-5］。實驗室檢驗結果提示低蛋白血癥, 肝酶和肌酸激酶升高, 腦脊液蛋白升高, 這些特點同以往報道病例相似。另外作者還發(fā)現(xiàn), 4例患兒出現(xiàn)血降鈣素原的明顯升高和NKT細胞計數(shù)不同程度的降低。降鈣素原升高與細菌性感染或者炎癥所致嚴重急性臟器損傷相關［10-12］。但本文所報道的血降鈣素明顯升高的患兒并無明顯的細菌感染表現(xiàn)及細菌性病原學異常, 其數(shù)值升高考慮可能是與細胞因子風暴及炎癥損失相關, 兩者的關系還有待更進一步的探討。

神經(jīng)影像學檢查對稱性多灶性腦損害是本病主要特征,尤其MRI檢查是診斷該病的重要手段。病變部位白質(zhì)及灰質(zhì)均可受累, 主要分布在丘腦(100.0%)、上腦干被蓋、側(cè)腦室周圍白質(zhì)和小腦髓質(zhì), 偶見脊髓受累。本研究中MRI病變部分均累積雙側(cè)丘腦, 半數(shù)以上患兒大腦白質(zhì)和基底節(jié)區(qū)受累, 較往病例報道多, 且6例死亡患兒中4例出現(xiàn)豆狀核受累, 而僅有1例出現(xiàn)腦干受累, 少于以往病例報道［1］。除傳統(tǒng)MRI平掃+增強檢查, 目前新型影像技術在ANE中應用：①MRS。有研究報道［13］ANE 患兒MRS 檢查中脂質(zhì)-乳酸復合峰和谷氨酸/谷氨酰胺復合峰可倒置, 或短暫出現(xiàn)該2種峰。但有一些ANE患兒MRS檢查未發(fā)現(xiàn)谷氨酸/谷氨酰胺復合峰, 表明可能嚴重ANE才會出現(xiàn)該峰, 該峰可作為ANE預后評價的預測指標。本文2例患兒MRS檢查, 均有乳酸峰升高, 提示無氧代謝及壞死顯著增加, 還有1例患兒MRS示膽堿峰略上升, 提示神經(jīng)元髓鞘脫失及膠質(zhì)增生。這2例患兒預后均較差, 和上述文獻報道一致, 故若有條件應完善MRS檢查。②彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)。使用DTI的軸向和徑向擴散系數(shù)改變觀察ANE白紙纖維束的受損程度來判斷臨床預后, 也可以有助于與其他疾病的鑒別。

本文報道ANE患兒腦電圖均呈現(xiàn)慢波背景, 但未見爆發(fā)性腦電波活動, 考慮可能ANE導致全腦細胞功能受損所致。診斷ANE時需與以下疾病鑒別：①瑞氏綜合征(RS)。該疾病為嚴重的腦水腫, 且伴有肝大、肝酶升高、高血氨、低血糖和血乳酸明顯升高。而ANE在腦部的病灶呈現(xiàn)多發(fā)對稱性病變, 病變性質(zhì)不局限于水腫性病變。且常不伴有肝大、高血氨、低血糖和血乳酸升高。神經(jīng)影像學檢查及多次血氨、乳酸、血糖的檢測有助于更準確的鑒別。②Leigh綜合征。該疾病臨床表現(xiàn)多樣, 肌肉或皮膚活檢成纖維細胞,提示線粒體內(nèi)氧化磷酸化受累。另外Leigh綜合征與基因突變相關, 可以通過檢測相關基因或肌活檢確診。

在治療上, ANE患兒大多數(shù)前驅(qū)感染為流感病毒, 抗流感病毒藥物奧司他韋對于＞1歲兒童治療和預防是安全的,且出現(xiàn)流感癥狀48 h和96 h給藥均有效［14］?？沽鞲胁《局委熆梢钥s短病程, 改善體溫及減少并發(fā)癥。根據(jù)多數(shù)文獻報道, 現(xiàn)在一線治療是人免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素免疫治療。人免疫球蛋白2 g/kg分2~5 d用, 而糖皮質(zhì)激素多用甲強龍30 mg/(kg·d)沖擊治療3~5 d后逐漸減量［5,15］。另輔以降顱壓、低體溫等對癥支持治療［15］。本文6例患兒在院期間死亡, 存活患兒3例, 但均有嚴重的后遺癥, mRS評分4~5分,明顯高于以往病例報道中的30%的死亡率［3］。

ANE雖為罕見疾病, 但病情進展快, 且致死率致殘率高。因此在臨床中對于發(fā)熱后快速出現(xiàn)抽搐及意識改變甚至昏迷的患兒, 應考慮到此疾病的可能, 盡早完善頭顱影像學等檢查。早期診斷、積極治療, 改善患兒預后。