熊巍，蘇躍，張軍衛(wèi)，王強(qiáng)

1.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院，a.麻醉科；b.脊柱脊髓外科，北京市100068；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院麻醉科，北京市100038；3.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市100068

脊髓損傷后植物神經(jīng)反射異常(autonomic dysreflexia,AD)，有時(shí)也稱作植物神經(jīng)過反射(autonomic hyperreflexia,AH)[1]，是發(fā)生在脊髓損傷患者中一種潛在威脅生命的植物神經(jīng)功能紊亂[2]，也是目前慢性脊髓損傷患者的主要死因[3]。無論是脊髓損傷患者本人，還是與之相伴的親屬、陪護(hù)人員甚至包括部分醫(yī)務(wù)人員，都未能給予AD足夠的重視[4-7]。AD在高位脊髓損傷患者人群中發(fā)生率較高，但目前還缺乏規(guī)范的預(yù)防和治療措施。本文擬對(duì)AD的臨床特點(diǎn)及防治措施進(jìn)行綜述。

1 臨床特點(diǎn)

1.1 發(fā)病率

AD主要發(fā)生于慢性脊髓損傷患者，大多數(shù)發(fā)生在脊髓損傷后3～6個(gè)月，其中四肢癱和高位脊髓損傷人群中AD的發(fā)病率約占50%以上[8]，而脊髓損傷急性期(1個(gè)月內(nèi))中AD的發(fā)病率遠(yuǎn)低于此，僅占6%[9]。

1.2 癥狀及體征

AD主要表現(xiàn)為突然的血壓升高及心動(dòng)過緩(部分患者表現(xiàn)為心動(dòng)過速[10])、突然焦慮和視物模糊、損傷平面以上的皮膚潮紅以及明顯出汗[11]。部分高齡脊髓損傷患者由于壓力感受器敏感性降低，可能無癥狀或出現(xiàn)的癥狀較少[12]。AD可以頻繁發(fā)作，最高每天可以發(fā)作40次以上[13]。每次AD發(fā)作均有可能導(dǎo)致緊急的心腦血管意外[14-15]，而反復(fù)出現(xiàn)AD可以使患者的心臟功能受損[16]和其他系統(tǒng)功能發(fā)生異常[17]。

血壓升高會(huì)代償性地使副交感神經(jīng)通路的活性增強(qiáng)，通過迷走神經(jīng)刺激心臟引起心動(dòng)過緩，也有部分患者會(huì)出現(xiàn)心動(dòng)過速[18]。以脊髓損傷平面為界，皮膚呈現(xiàn)出兩種不同的表現(xiàn)：損傷平面以上皮膚潮紅、發(fā)汗，損傷平面以下皮膚蒼白、豎毛。頭痛、視物模糊也是AD發(fā)作時(shí)常見的癥狀。不過，AD發(fā)生時(shí)很難完整地看到這一系列癥狀[19]。

AD所致高血壓可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如繼發(fā)性視網(wǎng)膜出血、顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、肺水腫、心肌梗死、驚厥、精神錯(cuò)亂及死亡[20]。盡管由于腦血管自主調(diào)節(jié)機(jī)制使得腦組織能夠緩沖部分AD所致血壓升高的影響[21]，但在AD事件誘發(fā)的死亡或嚴(yán)重并發(fā)癥中，神經(jīng)系統(tǒng)源性并發(fā)癥仍居首位，約占72%，其次為心血管系統(tǒng)源性和肺源性并發(fā)癥，分別約占22%和6%[22]。

反復(fù)發(fā)作的AD會(huì)增強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)刺激和兒茶酚胺類物質(zhì)釋放，反饋性抑制腎上腺皮質(zhì)功能，揭示AD與慢性免疫抑制之間有著因果聯(lián)系[17]。所以，與普通人群相比，慢性脊髓損傷患者的免疫調(diào)節(jié)功能降低，更容易并發(fā)致命性感染[23]。

1.3 危險(xiǎn)因素

脊髓損傷平面的高低是AD發(fā)作的基礎(chǔ)。脊髓T6節(jié)段或以上平面發(fā)生損害時(shí)，胸腰段交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元對(duì)內(nèi)臟血管張力的下行性調(diào)節(jié)將受到破壞。內(nèi)臟血管所接受的血液量約占整個(gè)心排量的25%，這部分血管床的變化對(duì)機(jī)體的血壓影響巨大。因此，T6及以上節(jié)段的脊髓是發(fā)生AD事件的關(guān)鍵部位[24]。盡管AD主要見于脊髓損害平面在T6或以上的患者，而且頸段脊髓損傷較胸段更易出現(xiàn)AD[25]，但也有部分發(fā)生AD事件的患者其脊髓損傷平面在T6以下[26-27]。

AD誘發(fā)因素多為損傷平面以下的內(nèi)臟或皮膚表面刺激，如經(jīng)泌尿系統(tǒng)的操作或檢查[28-29]、經(jīng)肛門直腸內(nèi)操作[30]、分娩[31-32]、骨骼肌肉損傷[33]、退行性關(guān)節(jié)疾病[34]、甚至一些無害刺激如嵌甲[35]等，也有很多時(shí)候無法找到明確的原因[19]。

目前已知與AD相關(guān)的危險(xiǎn)因素有年齡、脊髓損傷的完全性、脊髓損傷的原因、留置導(dǎo)尿管、伴發(fā)AD相關(guān)性癥狀、使用抗膽堿能藥物，具體表現(xiàn)為年輕患者、完全性脊髓損傷患者、創(chuàng)傷性脊髓損傷患者、留置導(dǎo)尿管的患者、無AD癥狀性患者、正在使用抗膽堿能藥物的患者更易發(fā)生AD[36]。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

血壓突然升高是確定發(fā)生AD事件的關(guān)鍵[37]，目前已報(bào)道病例中患者由于性刺激而誘發(fā)AD發(fā)作時(shí)其血壓最高可升至325 mmHg[38]。但目前對(duì)血壓升高的目標(biāo)值還不統(tǒng)一，通常認(rèn)為的診斷標(biāo)準(zhǔn)是患者收縮壓較其基礎(chǔ)值升高30 mmHg或舒張壓較其基礎(chǔ)值升高20 mmHg[39]。不過，當(dāng)脊髓損傷患者血壓突然較基礎(chǔ)血壓升高20 mmHg以上時(shí)需要警惕已發(fā)生AD事件[40]，尤其是無其他并發(fā)癥狀時(shí)更應(yīng)關(guān)注血壓值的變化[41]。依據(jù)“成人脊髓損傷患者植物神經(jīng)反射異常緊急治療”中設(shè)立的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有相應(yīng)的臨床癥狀且收縮壓升高超過150 mmHg時(shí)，應(yīng)該考慮發(fā)生了AD事件[42]。

動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ambulatory blood pressure monitoring,ABPM)和脊髓損傷后植物神經(jīng)功能障礙(autonomic dysfunction following spinal cord injury,ADFSCI)問卷表是早期診斷AD的有效方法[43]。ABPM需要使用無創(chuàng)自動(dòng)血壓測(cè)量器對(duì)脊髓損傷患者進(jìn)行24 h血壓測(cè)量并且與他們的基礎(chǔ)值比較，從而發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)作次數(shù)。而ADFSCI問卷需要詢問患者是否有“頭痛”“脊髓損傷平面以上部位的大汗”“皮膚是否出現(xiàn)雞皮疙瘩”“焦慮”“心悸”等癥狀，并且用分級(jí)法對(duì)癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為無此癥狀，5分為癥狀最嚴(yán)重。

2 病理機(jī)制

脊髓植物神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的活性由源自腦部不同部位的沖動(dòng)所調(diào)節(jié)，而脊髓損傷阻礙脊髓中的下行性傳導(dǎo)通路[44]，因此脊髓損傷患者的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能均會(huì)受到影響，表現(xiàn)在心血管功能、體溫調(diào)節(jié)功能、呼吸功能、消化系統(tǒng)功能、泌尿系統(tǒng)功能以及性功能方面的障礙[45]。目前AD的病理生理機(jī)制尚未確定，它所表現(xiàn)出的以反射性高血壓和心動(dòng)過緩為主的AD體征可能與以下幾方面有關(guān)。

2.1 脊上調(diào)節(jié)功能障礙

正常植物神經(jīng)系統(tǒng)的功能有賴于脊髓的完整性，而損傷導(dǎo)致的下行性植物神經(jīng)通路破壞是AD發(fā)生的基礎(chǔ)。T6或以上節(jié)段脊髓發(fā)生損害，破壞了下行性傳遞至交感干神經(jīng)元(T1～L2)的通路，這種結(jié)果使得機(jī)體喪失交感神經(jīng)系統(tǒng)的脊髓上控制和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用，從而導(dǎo)致?lián)p傷平面以下交感活性的顯著性增加[46]。此外，脊上區(qū)域在脊髓損傷后會(huì)出現(xiàn)適應(yīng)性改變，理論上會(huì)對(duì)血管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)通路產(chǎn)生影響，使得它們更易傳導(dǎo)“過反射”沖動(dòng)和交感神經(jīng)的“去抑制”作用[47]。此外，延髓中的血管運(yùn)動(dòng)中樞能夠通過副交感神經(jīng)刺激心臟(引起心動(dòng)過緩)以降低血壓，同時(shí)增加損傷平面以上的副交感神經(jīng)活性[1,48-49]。

脊髓損傷會(huì)引起孤束核中血管緊張素Ⅱ系統(tǒng)激活，損害血壓壓力感受反射，這可能與AD的發(fā)生有關(guān)[50]。

2.2 神經(jīng)可塑性變化

脊髓損傷后早期出現(xiàn)的AD可能與機(jī)體喪失交感神經(jīng)系統(tǒng)的脊髓上控制有關(guān)，而隨著脊髓損傷時(shí)間的推移，AD的發(fā)生機(jī)制更傾向于與異常交感神經(jīng)通路形成有關(guān)。交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元發(fā)生可塑性變化及脊髓內(nèi)神經(jīng)環(huán)路重組，使得機(jī)體對(duì)傳入刺激處于一種高反應(yīng)狀態(tài)，容易使刺激通過傳入纖維引起大量去甲腎上腺素和多巴胺釋放，導(dǎo)致血管收縮和動(dòng)脈性高血壓。盡管大腦能夠通過頸部壓力感受器捕捉到血壓升高，但無法像正常人一樣將反饋性抑制作用傳遞至損傷平面以下[51]。

2.3 受體變化

脊髓損傷后動(dòng)脈平滑肌中α1腎上腺素能受體代償性增加，同時(shí)機(jī)體對(duì)α1腎上腺素能受體激動(dòng)劑的反應(yīng)性增加，從而促進(jìn)AD高血壓的發(fā)生[52]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，膀胱擴(kuò)張引起的血管反應(yīng)與膀胱傳入通路C纖維中辣椒素受體的表達(dá)異常有關(guān)[53]，而脊髓損傷后膀胱中神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)的含量增加與此有一定聯(lián)系[54]。

3 處理措施

有一些因素會(huì)影響到AD的治療效果，如藥物治療AD的難度與脊髓損傷后的時(shí)間呈正相關(guān)[19]，即損傷時(shí)間越長，處理AD的困難越大，因此在治療過程中要意識(shí)到有可能同一種治療措施會(huì)有不同的治療效果。無效的AD治療手段不僅會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)更多的并發(fā)癥，也會(huì)延長住院時(shí)間，使得醫(yī)療費(fèi)用增長[15]。因此，尋找有效的防治措施意義重大。目前AD的處理措施主要有以下方面。

3.1 消除誘因

大多數(shù)由明顯刺激原因引起AD發(fā)作可以隨著刺激的解除而逐步恢復(fù)正常[55]，而延遲處理可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如不能及時(shí)解除膀胱充盈可能誘發(fā)腦出血[56]。同時(shí)，應(yīng)該充分了解AD的誘發(fā)因素，盡可能提前做好預(yù)防措施。

3.2 體位調(diào)節(jié)

發(fā)生高血壓時(shí)，將患者的體位調(diào)整成直立位有助于使血液流向下端肢體以減少回心血量從而降低血壓[57]，因此，當(dāng)發(fā)生AD引起的高血壓時(shí)，有可能通過采取頭高腳低位的方式對(duì)抗異常升高的血壓。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，讓大鼠血液循環(huán)被動(dòng)地局限于后肢能夠減輕AD的嚴(yán)重程度[58]。

3.3 表面麻醉

利多卡因凝膠等具有表面麻醉作用的藥物能夠降低接觸性操作的刺激性，減少操作過程中AD的發(fā)生率和嚴(yán)重程度[59]。

3.4 硝酸甘油膏

硝酸甘油具有松弛血管平滑肌的作用，當(dāng)AD發(fā)生時(shí)，將含有硝酸甘油的膏劑涂抹到脊髓損傷平面以上的皮膚以達(dá)到降低血壓的目的[42,60]。所用硝酸甘油膏劑濃度一般為2%，有效率可達(dá)75%以上[19]。一般推薦使用2次硝酸甘油膏，每次間隔10 min。如果第二次應(yīng)用10 min后仍無改善，需要考慮其他藥物治療方案。

3.5 硝苯地平

作為一種鈣離子通道拮抗劑，硝苯地平降壓的機(jī)理是通過減少內(nèi)流到血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子以達(dá)到降低外周血管阻力的目的。對(duì)于血壓升高程度較輕的AD，硝苯地平是較好的選擇[61-62]，但對(duì)于血壓升高較嚴(yán)重的病例，硝酸甘油膏的作用可能會(huì)更好[63]。在全麻下出現(xiàn)AD高血壓，靜脈注射尼卡地平有一定作用[64]。

3.6 哌唑嗪

作為選擇性突觸后α-受體阻滯劑，哌唑嗪通過降低外周血管阻力而產(chǎn)生降壓作用，它對(duì)多種原因引起的AD性高血壓具有顯著的降壓效果[65]。

3.7 肉毒毒素

盡管沒有大量數(shù)據(jù)表明肉毒毒素對(duì)治療AD有效，但發(fā)現(xiàn)在逼尿肌內(nèi)注射肉毒毒素能夠緩解膀胱充盈時(shí)AD的嚴(yán)重程度[66]，尤其是抗膽堿能藥物對(duì)治療易誘發(fā)AD的神經(jīng)源性逼尿肌過度活動(dòng)(neurogenic detrusor over activity,NDOA)無效時(shí)，逼尿肌內(nèi)肉毒素注射是一種安全有效的替代方法[67]。這種逼尿肌中注射肉毒素的方法不僅能夠降低AD發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度，而且對(duì)提高脊髓損傷患者的生活質(zhì)量也大有益處[68]。

3.8 硫酸鎂

硫酸鎂聯(lián)合右美托咪定靜脈輸注能夠控制高位脊髓損傷患者在膀胱鏡檢時(shí)出現(xiàn)的AD[69]。

3.9 可樂定

可樂定是一種α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，它通過減少交感神經(jīng)系統(tǒng)活性及降低血漿兒茶酚胺濃度以治療高血壓及避免有創(chuàng)操作中血壓升高[70-71]，它在治療AD高血壓中也具有很好的作用。

3.1 0巴氯芬

作為治療脊髓損傷患者痙攣的一種常用藥物，巴氯芬也顯示出一定的AD治療效果。通過鞘類植入巴氯芬泵能夠有效降低患者因泌尿性結(jié)石、異位骨化及骶尾部壓瘡因素誘發(fā)AD的概率，這可能與它能夠抑制通過r-氨基丁酸受體激活引起的興奮性信號(hào)傳遞有關(guān)[72]。

3.1 1麻醉技術(shù)

由于疼痛可能是誘發(fā)AD事件的原因，因此選擇合適的麻醉技術(shù)及藥物在圍麻醉期非常重要[73]。使用在肛門內(nèi)括約肌中注射1%利多卡因這種局部麻醉方法，能夠有效降低肛門內(nèi)操作時(shí)AD易感患者血壓升高的程度[74]，而麻醉程度更深的腰麻或靜脈全麻均對(duì)抑制經(jīng)泌尿道操作中AD高血壓有較好的作用[75]。作為臨床上常用的吸入性全麻藥，使用七氟醚抑制AD時(shí)，呼氣末濃度需要達(dá)到3.12%(ED50)或3.83%(ED95)[76]，但如果聯(lián)合應(yīng)用阿片藥物瑞芬太尼，所需要的七氟烷濃度會(huì)顯著降低[77]。硬膜外腔應(yīng)用哌替啶也有一定作用，可能與哌替啶選擇性作用于脊髓阿片受體從而抑制損傷平面以下的傷害感受性反射有關(guān)[78]。作為常用的局部麻醉藥，靜脈注射利多卡因也能有效地抑制手術(shù)過程中出現(xiàn)的AD[79]。事實(shí)上，在手術(shù)過程中發(fā)生AD時(shí)，需要采取綜合的治療原則，包括體位調(diào)節(jié)、充分鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛、應(yīng)用血管活性藥物調(diào)節(jié)血壓和心率。即便如此，也有可能無法在短期內(nèi)將AD引起的高血壓調(diào)整至正常水平[80]。

3.1 2技術(shù)展望

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，將嗅鞘細(xì)胞而非成纖維細(xì)胞移植到脊髓損傷處能夠縮短AD發(fā)作的時(shí)間[81]，這種細(xì)胞移植技術(shù)是否具有臨床應(yīng)用價(jià)值還需進(jìn)一步研究。腫瘤壞死因子-α的可溶性形式(sTNF-α)與神經(jīng)元可塑性變化密切相關(guān)，通過藥物性抑制它的產(chǎn)生能夠預(yù)防性減少AD事件的發(fā)生，這在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)得到證實(shí)[82]。在大鼠脊髓損傷模型中發(fā)現(xiàn)，膀胱擴(kuò)張能夠引起膀胱中NGF表達(dá)量增加，而通過反義治療局部抑制膀胱中的NGF能夠減少AD的發(fā)生，因此這種方法有可能成為治療脊髓損傷后AD的新手段[83]。脊髓損傷后疼痛(pain following spinal cord injury,SCI-pain)與AD有著相似的發(fā)病機(jī)制[84]，因此借鑒在SCI-pain治療領(lǐng)域已取得的經(jīng)驗(yàn)或許有助于改善目前AD的預(yù)防與治療現(xiàn)狀。

4 小結(jié)

對(duì)AD給予足夠的重視，早期診斷并及時(shí)采取有效的處理措施，避免發(fā)生AD相關(guān)性嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡。