?？》?，梁冬月，郭向前，賈晉太

（1.長治醫(yī)學(xué)院，山西 長治 046000；2.邯鄲市第一醫(yī)院，河北 邯鄲 056002；3.長治市人民醫(yī)院，山西 長治 046000；4.長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院，山西 長治 046000）

α2受體激動(dòng)劑已經(jīng)作為麻醉劑被用來在麻醉中誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮，有三個(gè)亞型，分別是咪唑類、苯乙胺類和惡唑啉類。右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）是一種高選擇性的α受體激動(dòng)劑，屬于咪唑類，其激動(dòng)α2∶α1受體的比例約為1620∶1[1]。它具有中樞性抗交感和抗焦慮作用，能產(chǎn)生近似自然睡眠的鎮(zhèn)靜作用，同時(shí)它具有一定的鎮(zhèn)痛和抗利尿作用，目前被廣泛的應(yīng)用于臨床多個(gè)領(lǐng)域。

1 右美托咪定的藥理特性

靜脈泵注Dex后，分布半衰期約6 min，消除半衰期約2 h，時(shí)量相關(guān)半衰期隨著輸注時(shí)間的增加顯著延長。Dex蛋白結(jié)合率在男性和女性相似，正常健康男女受試者血漿中，蛋白結(jié)合率平均為94%。

2 右美托咪定的臨床應(yīng)用

Dex可以通過肌注、靜脈注射、滴鼻等方式給予，應(yīng)用于全身麻醉、椎管內(nèi)麻醉以及神經(jīng)阻滯麻醉等多種麻醉過程中。作為術(shù)前用藥具有減輕患者，尤其是小兒患者的緊張和焦慮，抑制腺體分泌，預(yù)防局麻藥毒性等作用。還可以顯著減少術(shù)中丙泊酚、異氟烷、芬太尼等藥物的用量。全身麻醉術(shù)中應(yīng)用Dex可以改善患者的血流動(dòng)力學(xué)、縮短患者的蘇醒時(shí)間。同時(shí)可以在一定程度上減少不良反應(yīng)的發(fā)生。聯(lián)合芬太尼類藥物進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛可以減少相應(yīng)藥物的用量，減輕阿片類藥物的副作用、減少老年患者術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生率。除此之外，Dex可明顯減輕ICU患者的痛苦，且不影響呼吸，增加了住院治療的安全性。并且，它還可以控制因長時(shí)間在ICU所造成的藥物依賴甚至藥物成癮。由于Dex的兼具鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜且可以喚醒的藥理特點(diǎn)，其被廣泛應(yīng)用于門診手術(shù)及有創(chuàng)檢查[2]。

3 右美托咪定的藥代動(dòng)力學(xué)

目前為止，人們對Dex的藥代動(dòng)力學(xué)及其影響因素并沒有一個(gè)統(tǒng)一的認(rèn)識，其中藥代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果主要有三類，以下是較為典型的藥代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果：Dyck、Lin、Laura等人認(rèn)為三室模型能夠最好的表達(dá)靜脈血中右美托咪定的藥物濃度與藥物靜點(diǎn)之間的時(shí)間關(guān)系[3-5]。Dyck[3]等人的研究中在注藥開始后10，20，30，45，60，90，120分鐘時(shí)采集了健康志愿者的動(dòng)脈血樣，并分析了當(dāng)時(shí)的Dex的血藥濃度，之后用標(biāo)準(zhǔn)的三室模型對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。最后得出結(jié)論：Dex 的穩(wěn)態(tài)分布容積為1.3 L/kg，總清除率為39 L/h，單次靜脈注射分布半衰期和消除半衰期分別為6 min和2 h。在Lin[4]等的研究中，受試者為術(shù)后在ICU恢復(fù)的患者，研究者在開始的前十分鐘以6μg/kg/h的速度進(jìn)行泵注，之后的350 min泵注速度降為0.4 mg/kg/h，并分別在注藥開始前的5，10，20，30，45，60，120，180，240，360 min以及注藥開始后的5，10，20，30，45，60，90，120，180，240，360，480，600，720 min進(jìn)行靜脈血采樣并測出血藥濃度。最后，研究者以年齡、性別、身高、體重、體表面積、瘦體重為影響因素的參數(shù)，用NONMEM軟件進(jìn)行模型的建立，并發(fā)現(xiàn)三室模型能最好的表達(dá)藥物濃度與時(shí)間的關(guān)系。在此項(xiàng)研究中，Dex的穩(wěn)態(tài)分布容積為389 L，在試驗(yàn)開始后10，60，180，480 min時(shí)的時(shí)量相關(guān)半衰期分別為77，126，130，132 min。Laura[5]等人以健康的成年人作為受試者，以1，2，3，4，6，8 ng/mL的濃度泵注藥物，間隔一周以上的時(shí)間后重復(fù)試驗(yàn)。在試驗(yàn)開始的0，2，5，10，20，60，120，300 min采集動(dòng)脈血樣并用光譜測定法對血樣中Dex的濃度進(jìn)行測定。

Dutta、Talke、Venn、Liu等的研究團(tuán)隊(duì)則認(rèn)為均為二室模型更適合Dex[6-9]。Dutta等人以10名健康成年男性為受試者進(jìn)行研究，根據(jù)計(jì)算機(jī)程序STANPUMP分7個(gè)階段進(jìn)行輸注，并在每個(gè)階段開始時(shí)、開始后的14 min；每個(gè)階段結(jié)束時(shí)、結(jié)束后的10，19，30，45，60 min和2，3，4 h進(jìn)行靜脈血采樣。之后，對血樣中的血藥濃度進(jìn)行檢測及并分析檢測得到的數(shù)據(jù)得出結(jié)論：在Dex血藥濃度為0.6（1.2） ng/mL時(shí)的消除半衰期和穩(wěn)態(tài)分布容積分別為1.9h和72L。Talke研究組對受試者以600 ng/mL為目標(biāo)血漿濃度進(jìn)行60 min的持續(xù)輸注并采集動(dòng)脈血樣進(jìn)行測定，經(jīng)分析得出結(jié)論。Venn等人的研究對象為10名成年人，輸注以2.5 μg/kg/h給予10 min的負(fù)荷量，隨后以0.7 μg/kg/h進(jìn)行持續(xù)輸注，藥物被注入中心靜脈，無協(xié)變量的二室模型為最佳描述曲線。Liu以36名1～9歲的外科手術(shù)患兒為研究對象，研究者采集患兒的靜脈血進(jìn)行測定分析。V?litato等人以527名臨床患者為研究對象，并采集了多達(dá)2144個(gè)血樣，經(jīng)數(shù)據(jù)分析得出：Dex的清除率為39 L/h，血漿分布容積為104 L[10]。

4 右美托咪定藥代動(dòng)力學(xué)的影響因素

根據(jù)既往研究，以下因素可能會影響Dex的藥代動(dòng)力學(xué)。

年齡[4]，和人種[11]對右美的藥代動(dòng)力學(xué)影響不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但由于代謝酶系統(tǒng)尚未成熟，新生兒的清除率降至0.26 L/（kg·h）[11]。Lin等的研究表明，Dex的藥代動(dòng)力學(xué)與與人體的身高有關(guān)[4]，但具體的的相關(guān)系數(shù)有待進(jìn)一步研究。V?litato的研究中提到Dex的代謝系數(shù)在不同身體狀況的患者體內(nèi)有明顯差異，且代謝系數(shù)與體重有一定關(guān)聯(lián)[10]。此外，肝腎功能的損傷可以延長其血漿清除率。

5 總 結(jié)

本文介紹了Dex的臨床應(yīng)用、藥代動(dòng)力學(xué)模型的研究現(xiàn)狀及其影響因素，為未來該藥的精準(zhǔn)用藥和個(gè)性化用藥提供了一定的條件。

表1 不同模型右美托咪定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

[1] Bhana N,Goa KL,McClellan KJ.Dexmedetomidine[J].Drugs,2000,59(2):263-8.

[2] 楊 麗.右美托咪定用于全身麻醉中的臨床效果觀察[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2016,10(40):92-93.

[3] Dyck JB,Maze M,Haack C,Azarnoff DL,Vuorilehto L,Shafer SL:Computer-controlled infusion of intravenous dexmedetomidine hydrochloride in adult human volunteers.ANestHesioLogy,2013,78:821-8.

[4] Lin L,guo X,Zhang MZ,Qu CJ,sun y,Bai J:Pharmacokinetics of dexmedetomidine in Chinese postsurgical intensive care unit patients.Acta Anaesthesiol scand,2011,55:359-67.

[5] Laura N.Hannivoort,M.D.,Douglas J.Eleveld,Ph.D.,Johannes H.Proost,Pharm.D.,Ph.D.:Development of an Optimized Pharmacokinetic Model of Dexmedetomidine Using Target-controlled Infusion in Healthy Volunteers.A nesthesiology,2015,123:00-00.

[6] Dutta S,Lal R,Karol MD,Cohen T,Ebert T: Influence of cardiac output on dexmedetomidine pharmacokinetics.J Pharm Sci,2000,89:519-27.

[7] Talke P,Richardson CA,Scheinin M,Fisher DM:Postoperative pharmacokinetics and sympatholytic effects of dexmedetomidine.Anesth Analg,2007,85:1136-42.

[8] Venn RM,Karol MD,Grounds RM: Pharmacokinetics of dexmedetomidine infusions for sedation of postoperative patients requiring intensive caret.Br J Anaesth,2002,88:669-75.

[9] Liu HC,Lian QQ,Wu FF etal: Population Pharmacokinetics of Dexmedetomidine After Short Intravenous Infusion in Chinese Children[J].Eur J Drug Metab Pharmacokinet,2016,1.

[10] V?litalo PA,Ahtola-s?til? t,Wighton A etal:Population pharmacokinetics of dexmedetomidine in critically ill patients[J].Clin Drug investing,2013,33:579-87.

[11] Cortine L I,Hsu Y W,Sum.Ping S T.etal:Dexmedetomidine phannacodynamics,part 11:crossovercomparison of the analgesic effect of dexmedetomidine and remifentanil in healthy volunteers[J].Anesthesiolo gy,2004,101(7):1077-1083.