崔曉鳳，韓樹海，崔常雷

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 麻醉科，吉林 長春130021)

大面積燒傷患者需多次取皮植皮手術(shù)，手術(shù)時間長，疼痛劇烈，因此術(shù)中應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥物的時長和劑量均大于其他手術(shù)的平均值[1]。阿片類藥物引起的痛覺敏化及急性阿片耐受呈劑量依賴，因此多次手術(shù)后易發(fā)生痛覺敏化或急性阿片耐受，從而導(dǎo)致術(shù)后鎮(zhèn)痛阿片類藥物用量增加，相應(yīng)并發(fā)癥及風(fēng)險亦隨之增加。本研究通過術(shù)前給予亞麻醉劑量氯胺酮預(yù)處理進(jìn)而觀察對術(shù)后鎮(zhèn)痛舒芬太尼用藥量的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料經(jīng)吉林大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書。選擇于全身麻醉下行取皮植皮術(shù)燒傷患者60例。按照隨機(jī)雙盲的方法將患者分為兩組，K(氯胺酮)組和C(對照組)組。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者意識障礙；不能完成PCA；術(shù)前合并嚴(yán)重心、肺疾病；氯胺酮類藥物過敏或精神藥物服用史。手術(shù)次數(shù)小于3次或手術(shù)時長小于2 h按實(shí)驗(yàn)脫落處理。第二次、第三次手術(shù)不再重新分組。實(shí)際入選病例43例，男35例，女8例，年齡23-47歲，燒傷面積40%-70%。

1.2麻醉方法兩組患者常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，入室后開放靜脈，監(jiān)護(hù)HR、CVP、MAP、SpO2，K組于每次手術(shù)麻醉誘導(dǎo)前肌注氯胺酮1 mg/kg，C組注射等量生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖0.3 mg/kg，丙泊酚1 mg/kg，舒芬太尼0.5 μg/kg，順式阿曲庫銨0.2 mg/kg，術(shù)中靶控輸注舒芬太尼：血漿靶濃度0.15-0.6 ng/ml和異丙酚：血漿靶濃度3-4.5 μg/ml維持麻醉。術(shù)后鎮(zhèn)痛舒芬太尼130 μg/100 ml，不設(shè)背景量，單次劑量2 ml，間隔時間5 min。

1.3監(jiān)測指標(biāo)記錄每位患者每次術(shù)后T1(4 h)、T2(4-12 h)、T3(12-24 h)舒芬太尼總用量，視覺模擬評分(VAS)法加權(quán)評估術(shù)后1 h，12 h患者、燒傷醫(yī)生術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度，完全滿意為10分，完全不滿意為0分，加權(quán)比為1∶1。

2 結(jié)果

兩組患者一般狀況包括性別、年齡、體重、燒傷面積、手術(shù)時長比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者組間比較，K組患者在三次手術(shù)的各時間點(diǎn)舒芬太尼用量均小于C組(P<0.01)。組內(nèi)比較，隨著手術(shù)次數(shù)的增加，K組患者各時間點(diǎn)舒芬太尼用量依然呈增加趨勢(P<0.05)。術(shù)后各時間點(diǎn)VAS評分兩組間無明顯差異(P>0.05)，見表1。

3 討論

燒傷患者多次手術(shù)及長時間疼痛刺激，均存在不同程度的痛覺敏化和阿片耐受。文獻(xiàn)報(bào)道痛覺敏化通常出現(xiàn)在術(shù)后2 h，本實(shí)驗(yàn)觀察到在第二次、第三次手術(shù)后舒芬太尼用量增加持續(xù)至12 h后，考慮阿片耐受機(jī)制參與了疼痛的過程。痛覺敏化和阿片耐受機(jī)制較為復(fù)雜，但其共同的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是NMDA(N—methyl—D—aspartate，NMDA)受體的激活。NMDA(N—methyl—D—aspartate，NMDA)受體激活是啟動胞內(nèi)級聯(lián)放大反應(yīng)，引起傷害性刺激正反饋升高的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。一方面疼痛等傷害性刺激通過激活A(yù)δ、C纖維在脊髓背角大量釋放Glu和SP，Glu可直接激活突觸后膜的NMDA受體，而SP激活突觸后膜的NK-1受體后，通過G蛋白活化PLC，PI水解生成IP3和DG，IP3動員內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ga2+釋放，DG進(jìn)一步激活PKC，PKC轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜磷酸化NMDA受體，從而形成正反饋。另一方面還通過NOS激活導(dǎo)致NO產(chǎn)生增多，NO通過彌散作用在細(xì)胞外易化NMDA受體，促進(jìn)Glu釋放，從而形成正反饋。另外μ受體類阿片類藥物能夠直接激活NMDA受體，Hahnenkamp等[3]將人類NMDA受體(NRlA/2A、NRlA/2B)的mRNA注射到非洲爪蛙卵母細(xì)胞內(nèi)令其表達(dá)，然后用電壓鉗技術(shù)檢測到瑞芬太尼能直接激活人類NMDA受體的表達(dá)，從而引起痛覺敏化。

表1 兩組患者各時間點(diǎn)VAS評分

氯胺酮為非競爭性NMDA受體拮抗劑，其非競爭性拮抗依賴于與不同受體的結(jié)合部位。其作用位點(diǎn)在NMDA受體復(fù)合物通道的苯環(huán)己哌啶受體部位和蛋白疏水域部位，與前者結(jié)合減少通道開放時間，與后者結(jié)合降低通道開放頻率。Pavlin 等研究證明小劑量的氯胺酮單獨(dú)注射對痛閾值沒有影響，但可抑制或翻轉(zhuǎn)嗎啡耐受[4]，Sait等研究發(fā)現(xiàn)小劑量氯胺酮可防治術(shù)后痛覺過敏的發(fā)生[5]。其可能機(jī)制包括以下兩個方面：一方面氯胺酮能夠通過突觸前阿片抑制，減少遞質(zhì)釋放而抑制向心性傳導(dǎo)，減少減弱NMDA受體上揚(yáng)作用，從而降低中樞敏化。另一方面氯胺酮能夠與開放的離子通道結(jié)合而降低開放的頻率和時長，從而抑制中樞敏化。

單獨(dú)應(yīng)用氯胺酮是否能夠影響術(shù)后痛閾或減少阿片類藥物使用量從而起到超前鎮(zhèn)痛作用目前尚存在爭議。但較為公認(rèn)的觀點(diǎn)認(rèn)為同阿片類藥物合作應(yīng)用時，氯胺酮能夠作為阿片類藥物安全有效的輔助性藥物而發(fā)揮獨(dú)特的作用。本研究觀察到應(yīng)用小劑量氯胺酮預(yù)處理后，三次手術(shù)后術(shù)后鎮(zhèn)痛舒芬太尼用藥量均小于對照組，因入選病例手術(shù)時長均超過2 h，且作用效果持續(xù)至術(shù)后24 h，遠(yuǎn)大于氯胺酮半衰期，故基本排除氯胺酮直接鎮(zhèn)痛對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。因此可以認(rèn)為術(shù)前應(yīng)用小劑量氯胺酮預(yù)處理能夠減少術(shù)后鎮(zhèn)痛舒芬太尼使用量，其機(jī)理可能與抗痛覺敏化和抗急性阿片耐受有關(guān)，這與其NMDA受體拮抗劑的藥理特性相一致[6]。然而本研究也觀察到隨著手術(shù)次數(shù)的增加，K組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛阿片類藥物的使用量仍然呈現(xiàn)增加趨勢，這是否提示氯胺酮不能有效抑制急性阿片耐受尚有待進(jìn)一步研究。

為避免研究的復(fù)雜性及倫理問題，本研究沒有將氯胺酮對術(shù)后認(rèn)知和精神類影響納入觀察范圍，而僅僅將術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度作為觀察指標(biāo)，一方面由于參考相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，氯胺酮僅在閾下劑量高限時較少見的引起精神類副作用。另一方面本研究有意排除了老年患者，避開了認(rèn)知障礙高發(fā)人群。兩組患者術(shù)后滿意度評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，說明中青年人群應(yīng)用亞麻醉劑量氯胺酮不會引起患者難以接受的負(fù)面反應(yīng)，以及令燒傷醫(yī)生難以認(rèn)可的譫妄、躁動等副作用。老年患者應(yīng)用氯胺酮預(yù)處理的安全性將在今后的研究中進(jìn)一步探討。

綜上所述，對于多次手術(shù)的燒傷患者術(shù)前應(yīng)用亞麻醉劑量氯胺酮預(yù)處理，能夠減少術(shù)后鎮(zhèn)痛阿片類藥物的應(yīng)用量，操作簡單，安全有效，有助于燒傷患者平穩(wěn)、舒適度過圍術(shù)期。

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