尹佳琦，魏明剛

(蘇州大學附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結合科，江蘇 蘇州 215006)

慢性腎衰竭是威脅人類生命的主要疾病之一，且近年來發(fā)生率逐年上升。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)則是導致慢性腎衰竭的主要病因。最新流行病學表明，我國CKD患病率約為10.8%[1]，據(jù)此可推算我國CKD患者超過1億人。由于慢性腎衰竭目前仍無有效的治療手段，依賴血液透析、腎移植等替代治療不僅增加患者病痛和家庭經(jīng)濟負擔，而且加重社會醫(yī)療負擔，嚴重阻礙國家經(jīng)濟發(fā)展。因此，CKD的防治是世界各國所面臨的重要公共衛(wèi)生問題之一。CKD發(fā)展為慢性腎衰竭的必經(jīng)之路是腎纖維化。腎纖維化早期可表現(xiàn)為腎臟局部炎癥,隨著病情發(fā)展出現(xiàn)腎小管上皮細胞轉分化(tubular epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)、細胞外基質(extracellular matrix,ECM) 異常積聚,促使腎小球硬化和腎小管間質纖維化，最終導致腎功能逐漸下降直至喪失而發(fā)展為慢性腎衰竭。因此，明確腎纖維化的病變機制、延緩CKD病變發(fā)展及保護腎臟功能是減少慢性腎衰竭發(fā)病率和患病率的關鍵。

微小RNA(microRNA,miRNA)是一類長度約22個核糖核苷酸組成的單鏈、非編碼蛋白質RNA，具有高度的保守性和單一的基因集簇性，在動植物細胞分化、增殖、凋亡過程中發(fā)揮著重要的調控作用，參與哺乳動物約30%蛋白質編碼基因表達。miRNA在腎纖維化進程中起關鍵作用，中醫(yī)藥在延緩腎纖維化方面與TGF-β/Smads等信號通路關系密切。由此推斷，miRNA是中醫(yī)藥延緩腎纖維化直接或間接介質，是治療CKD的重要靶點，值得深入探討。

1 miRNA對纖維化相關細胞因子的影響

miRNA可通過相關細胞因子的調控影響腎纖維化的進程。在生理情況下，細胞因子等構成的網(wǎng)絡處于平衡狀態(tài)，但在病理情況下這一平衡被打破。參與腎纖維化常見的細胞因子有轉化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、結締組織生長因子(connectibe tissue growth factor, CTGF)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)和核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)等。

1.1 miRNA對TGF-β的調控作用

TGF-β是目前作用最明確的致腎纖維化因子，其雙刃劍作用表現(xiàn)在正常表達時能抑制炎癥反應和細胞增殖，而過度表達時則可引起器官纖維化等病理性改變。TGF-β促腎纖維化主要表現(xiàn)在刺激效應細胞分泌大量ECM；通過抑制ECM降解酶的活性使ECM成分的降解減少；促進肌成纖維細胞增殖，使ECM成分的合成和分泌增加。

Kato、Chung等[2-3]研究發(fā)現(xiàn)，miR-192通過下調Smads相互作用蛋白1 (Smad interacting protein 1,SIP1/ZEB2)來增加TGF-β誘導的膠原蛋白(Collagen,Col)表達，介導腎纖維化的發(fā)生。Zhong等[4]在糖尿病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，miR-21能通過抑制Smad7來提高TGF-β1和NF-κB信號通路的活性，還能增加Col1、纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)、TNF-α的表達，促進腎纖維化的發(fā)生。

Wang等[5-6]發(fā)現(xiàn)，在NRK-52E中miR-29家族能明顯降低TGF-β1誘導的Col I、III、IV，α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)及波形蛋白(Vimentin)的表達。let-7b能減少Smad3活性并明顯降低Col I、IV和FN的表達，通過調節(jié)TGF-β受體(TGF-β receptor，TGFβR)抑制TGF-β1的信號通路延緩腎纖維化。Wang、Xiong等[7-8]證實，在NRK-52E中，miR-200家族能通過抑制E盒結合鋅指蛋白1 (zinc finger Eboxbinding homeobox1, ZEB1)和ZEB2的表達以減少TGF-β誘導EMT的發(fā)生，提高上皮細胞標志蛋白上皮鈣黏素(epithelial cadherin, E-cadherin)的表達，并降低Vimentin、FN、α-SMA和ColI、IV的表達。

多種miRNAs參與TGF-β的調控，miR-192、miR-21等miRNA促使腎纖維化的發(fā)生，而miR-29、miR-200家族、let-7b等miRNA延緩腎纖維化的進程。

1.2 miRNA對CTGF的調控作用

CTGF在人體多種組織器官中廣泛表達，尤其在腎臟中表達最豐富。病理狀態(tài)下，CTGF的表達與器官纖維化有密切聯(lián)系。CTGF在腎纖維化進程中主要有以下幾種表現(xiàn)：一是CTGF具有促絲分裂原的作用，使腎小管上皮細胞轉分化為成纖維細胞或肌成纖維細胞；二是刺激ECM發(fā)生異常積聚；三是CTGF與TGF-β相互調節(jié)。CTGF作為TGF-β的下游介質可以直接激活TGF-β信號通路，而TGF-β促使CTGF表達增加。CTGF具有保守且單一的生物學活性，因此通過直接拮抗CTGF來治療腎纖維化，可能是一種特異、有效的方法。Koga、Wang、Chen等[9-11]研究發(fā)現(xiàn)，miR-19 a、miR-19b、miR-26 a、miR-26b和miR-30c的靶基因是CTGF，這些miRNAs可以直接作用于CTGF的3’端UTR來抑制CTGF蛋白表達，并能使TGF-β/Smads信號通路減弱，從而抑制ECM成分(如Col、FN)異常積聚和α-SMA、Vimentin表達增加，進一步延緩器官纖維化。

CTGF的表達與miRNA的調控存在密切聯(lián)系， miR-19、miR-26、miR-30等miRNA能降低CTGF水平，從而減慢腎纖維化進程。

1.3 miRNA對TNF-α的調控作用

TNF是一種具有廣泛生物學活性的細胞毒細胞因子。TNF-α在腎纖維化進程中的主要作用是，促進巨噬細胞浸潤至腎間質，并誘導巨噬細胞中促纖維化的相關細胞因子釋放增加；聚集炎癥細胞；刺激成纖維細胞增殖，促進ECM成分的合成和分泌；TNF-α與NF-κB的相互作用。McDaniel等[12]研究發(fā)現(xiàn)，miR-155能促使脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)誘導的TNF-α增多和器官纖維化發(fā)生。Zarjou等[13]發(fā)現(xiàn)，UUO小鼠模型中，經(jīng)TNF-α誘導的腎小管上皮細胞中miR-21明顯上調，而增加miR-21的表達也能促使TNF-α和Col的表達上調，進一步促使腎纖維化的發(fā)生。Zheng等[14]研究發(fā)現(xiàn)，增加miR-148 a的表達可以減少TNF-α和IL-1β的釋放。Tili等[15]研究發(fā)現(xiàn)，miR-125b能直接作用于TNF-α的3’端UTR以抑制TNF-α的表達。Lan等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在巨噬細胞中，miR-132的增加可以明顯抑制NF-κB、TNF-α和IL-6的表達。

TNF-α與器官纖維化的關系十分密切，而miRNA對TNF-α有重要的調控作用。miR-155、miR-21等miRNAs能通過誘導TNF-α加快器官纖維化，而miR-148 a、miR-125b、miR-132等可通過抑制TNF-α的表達來減緩纖維化的發(fā)生。

1.4 miRNA對NF-κB的調控作用

NF-κB是細胞中廣泛存在的重要核轉錄因子蛋白家族，具有接受外部信號后快速由細胞質向細胞核轉移的顯著特點，能夠參與細胞分化、凋亡及炎癥反應等。NF-κB能直接或間接地影響腎纖維化發(fā)生，主要表現(xiàn)在 TGF-β1與NF-κB相互影響，并促使ECM異常積聚，增加TNF-α的表達，也能被TNF-α誘導，加快EMT進程并促進成纖維細胞的增殖。Feng等[17]發(fā)現(xiàn)，miR-126通過NF-κB通路明顯降低IκBα的表達并增加NF-κB的表達。Murphy等[18]研究發(fā)現(xiàn)，let-7 a以直接破壞NF-κB抑制劑的穩(wěn)定性來激活NF-κB信號通路，使TNF-α表達增加。而miR-125b則增強NF-κB抑制劑的穩(wěn)定性，從而抑制NF-κB信號通路及TNF-α的表達。Wei等[19]證實，miR-26 a能抑制NF-κB活性，減少ColI、CTGF表達。Bhaumik等[20]發(fā)現(xiàn)，miR-146通過NF-κB信號通路上游TNF受體相關因子和IL-1受體相關激酶來降低NF-κB活性。

NF-κB與器官纖維化關系密切，miRNA對NF-κB的調節(jié)作用能影響腎纖維化的進程。如miR-126、let-7 a等miRNA能促進NF-κB激活，而miR-26 a、miR-125b、miR-146等能抑制NF-κB激活。

miRNA在腎纖維化的發(fā)展過程中起關鍵作用，miRNA能通過對TGF-β、 CTGF、TNF、NF-κB等腎纖維化相關細胞因子及其信號通路的調控作用來影響EMT進程和ECM成分異常積聚，從而進一步延緩或加速腎纖維化的發(fā)展。

2 中醫(yī)藥對miRNA的調控機制及通過調控miRNA對腎纖維化的作用

2.1 中醫(yī)藥可通過Dicer酶發(fā)揮對miRNA的調控作用

miRNA在細胞核內由RNA聚合酶II轉錄成初級轉錄產(chǎn)物(pri-miRNA)，繼而在Drosha酶的作用下生成約70個核苷酸長度組成莖環(huán)結構的前體miRNA(pre-miRNA)，通過Dicer酶進一步切割為成熟的約22個核苷酸組成的單鏈、非編碼miRNA。Dicer酶是原始miRNA轉化為成熟miRNA的關鍵酶。有研究證實，小鼠卵母細胞Dicer酶的特異性缺失會造成母體miRNA遺傳的缺失[21]。Dicer酶不僅是生成成熟miRNA的關鍵酶，許多研究證實Dicer酶還具有調控miRNA表達的作用。Rupaimoole等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧狀態(tài)下Dicer酶的表達下調，對miRNAs產(chǎn)生的調控作用導致腫瘤細胞生長和轉移增加。Yao等[23]發(fā)現(xiàn)，在慢性缺氧條件下Dicer酶能調控miR-143和miR-155的表達，以促進細胞葡萄糖代謝的影響。Hartmann等[24]證實，Dicer酶通過調控miR-103抑制Kruppel樣因子4，從而促進部分內皮細胞適應不良和動脈粥樣硬化。Kuehbacher等[25]研究發(fā)現(xiàn)，內皮細胞內轉染Dicer酶的小干擾RNA(Small interfering RNA，siRNA)，能抑制miRNA的生物合成，Dicer酶的siRNA可以降低let-7f和miR-27b表達，從而對血管生成產(chǎn)生影響。這些研究證實，Dicer酶對miRNAs的調控機制能對多種細胞(如腫瘤細胞、內皮細胞等)產(chǎn)生影響。

研究表明，中藥對Dicer酶具有調控作用。Yang等[26]發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯通過干擾Dicer酶來調節(jié)miR-126、miR-221、miR-222表達，從而上調血管內皮生長因子的表達，以提高對局灶性腦缺血后間充質干細胞血管生成的影響。Sun等[27]研究證實，雷至膠囊能夠減少Dicer酶的表達，調控miR-23 a、 miR-300-3p、miR-24和miR-30c表達，并對腎組織足細胞裂隙膜關鍵結構分子腎單位、足細胞和骨架蛋白有明顯的保護作用，修復嘌呤霉素氨基核苷腎病模型對足細胞結構和功能方面造成的損傷，減少尿蛋白。

因此可以認為，中藥方劑通過中藥復合物及其活性成分對機體內Dicer酶表達的調控作用，進而發(fā)揮其對miRNA的調節(jié)作用，從而影響miRNA的表達水平，進一步對細胞的分化、增殖、凋亡等發(fā)揮著重要作用。其作用機制可能是中藥通過調控miRNA表達，調整機體機能及治療疾病的重要機制和作用靶點。

2.2 腎纖維化與中醫(yī)藥的聯(lián)系

腎纖維化的防治與中醫(yī)藥有著密切聯(lián)系，腎纖維化的形成貫穿于各種CKD發(fā)展為終末期腎衰竭的始終。CKD屬于中醫(yī)水腫、腰痛、尿血、關格、虛勞等疾病范疇，其病因病機為本虛標實，但該病病機錯綜復雜，病位涉及腎、肝、脾、肺、心諸臟，發(fā)病主要與肺、脾、腎三臟關系密切。根據(jù)現(xiàn)代解剖學可知，腎臟滿布血管網(wǎng)，故腎纖維化受到血流動力學的影響。這些細小且量多的血管網(wǎng)屬于中醫(yī)孫絡范疇，孫絡是絡脈中最細小的分支，主要作用是輸布氣血以濡養(yǎng)全身組織，病理狀態(tài)下血液運行不利易造成瘀阻，故血瘀是CKD最容易出現(xiàn)的病因，為邪實之首。CKD中所出現(xiàn)的腎臟病理學改變，如血管袢、細胞增殖、Col沉積、血栓形成等都在血瘀的致病結果中。《素問》素有“邪之所湊，其氣必虛”的發(fā)病觀，氣虛則推動血液不利易造成血瘀，故從中醫(yī)發(fā)病病機的角度來說，CKD常見于氣虛血瘀。

近年來課題組通過一系列的實驗研究發(fā)現(xiàn)，黃芪、當歸、川芎、牛膝等中藥可以治療氣虛血瘀且具有多靶點和精準治療的特色，這些中藥可以減少Col和FN等ECM成分異常積聚，抑制TGF-β1信號通路，減少腎小管上皮細胞凋亡等，對腎臟具有保護作用，從而有效延緩腎纖維化進程。

2.3 中醫(yī)藥通過調控miRNA對腎纖維化作用

近年來，關于中藥對腎纖維化的影響已有報道。黃芪甲苷(astragaloside-IV，AS-IV)是黃芪的主要活性成分之一，對延緩腎纖維化起到了關鍵作用；Zhu等[28]發(fā)現(xiàn)，AS-IV可以降低大鼠血肌酐、尿素氮并減少TGF-β、CTGF、FN的表達來延緩腎纖維化；Che等[29]證實，AS-IV能通過抑制絲裂原活化蛋白激酶信號通路的活性和TGF-β1誘導NF-kB信號通路激活以減少α-SMA和ECM成分，如ColIV、FN的表達延緩腎纖維化；Wang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，AS-IV通過調控TGF-β/Smads信號通路來下調TGF-β1、α-SMA表達及減少Smad2/3的磷酸化延緩腎纖維化；Chen等[31]發(fā)現(xiàn)，AS-IV能明顯上調miR-21轉錄水平，促進成纖維細胞增生使模型大鼠傷口愈合；Zhang等[32]研究表明，AS-IV能增加miR-122的表達并減少miR-221的表達以治療肝細胞癌。

阿魏酸(ferulic acid，F(xiàn)A)是當歸的主要活性成分之一，有抗炎、抗氧化、抗癌等生物活性。在實驗研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A可以直接或間接地抑制腎纖維化發(fā)展；Wei等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在NRK-52E中，F(xiàn)A通過調控Smad2/3、ILK及Snail信號通路以明顯抑制TGF-β1，使TGF-β1誘導E-cadherin的表達增加而α-SMA表達減少，從而進一步抑制EMT進程；Xu等[34]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A能通過抑制TGF-β1的分泌減少細胞外調節(jié)蛋白激酶1和2的磷酸化作用及Smad的轉錄活性，明顯減少ColI和FN表達，進一步抑制肝星狀細胞活性。

川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMP)是川芎的主要活性成分之一。研究發(fā)現(xiàn)，TMP能有效防治腎小管間質纖維化，延緩腎衰竭的發(fā)生發(fā)展；Wu等[35]研究發(fā)現(xiàn)，TMP能阻斷上皮細胞的轉分化，使α-SMA表達明顯減少，E-cadherin表達明顯增加，從而抑制EMT進程，進一步延緩腎纖維化；Lu和Yuan等[36-37]發(fā)現(xiàn),在大鼠UUO模型中，TMP延緩腎纖維化的作用機制表現(xiàn)在兩方面：一是抑制TGF-β1、CTGF、α-SMA表達和Col沉積，二是增加Smad7、SnoN蛋白表達，表明川芎嗪能有效防治腎小管損傷,延緩腎間質纖維化；Cheng等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在NRK-52E中，TMP能抑制阿霉素誘導的NF-κB激活，減少細胞凋亡，從而延緩腎小管間質纖維化；Li等[39]發(fā)現(xiàn)，TMP能增加miR-9表達，且TMP與miR-9聯(lián)合治療能明顯降低α-SMA和ColI的表達，抑制肝纖維化。

齊墩果酸(oleanolic acid，OA)是牛膝的主要活性成分之一。研究表明，OA能抗氧化應激，減少細胞凋亡和ECM表達等，對腎臟有保護作用，并能延緩腎纖維化；Hong等[40]在環(huán)孢素A誘導的小鼠腎損傷實驗中發(fā)現(xiàn)，OA能明顯抑制α-SMA表達增加，還能促使抗氧化關鍵因子核因子相關因子2的表達,從而增加細胞的抗氧化應激能力，減少細胞凋亡和炎癥反應的發(fā)生，從而延緩腎纖維化；Lee等[41]證實，OA抑制并改善高糖誘導的內質網(wǎng)應激和氧化應激反應的發(fā)生，還可抑制TGF-β、Smad2/3信號通路及α-SMA表達并減少細胞凋亡，從而減緩腎纖維化和蛋白尿的產(chǎn)生。Zhang等[42]表明，OA可以降低CTGF、TGF-β及TNF-α水平，明顯降低ColⅠ和ColⅢ表達，從而抑制腎纖維化；Zhao等[43]研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌細胞中OA可以通過調節(jié)miR-122的表達起到抗癌細胞增殖的作用；Yi等[44]研究發(fā)現(xiàn)，OA能誘導miR-132表達增加以發(fā)揮營養(yǎng)神經(jīng)的作用。OA通過抑制TGF-β、smad2/3、α-SMA的表達及ECM異常積聚，調控miRNAs以發(fā)揮抗氧化應激、抗細胞凋亡、降脂等多種作用，在延緩腎纖維化的機制方面值得探究。

綜上我們可推測，miRNA可以作為中藥方劑及其組分直接或間接介質并成為治療CKD的重要靶點，從而產(chǎn)生對腎臟的保護作用以延緩腎纖維化的進程。

3 結語

慢性腎衰竭嚴重威脅著人類的生命健康，而CKD是導致慢性腎衰竭的主要原因。腎纖維化是各種CKD發(fā)展為慢性腎衰竭的必經(jīng)之路。CKD在我國乃至世界的發(fā)病率都較高，且至今沒有有效的治療手段，漫長的病程加重患者家庭和社會的經(jīng)濟負擔，因此對腎纖維化病變機制的研究就顯得尤為重要。腎纖維化的機制是延緩腎纖維化病變發(fā)展、保護腎臟功能和減少慢性腎衰竭發(fā)病率與患病率的關鍵。

腎纖維化的發(fā)病機制主要體現(xiàn)在纖維化相關細胞因子所促進EMT進程及ECM異常積聚等方面，各細胞因子相互影響、相互作用，僅僅調控單一環(huán)節(jié)很難有理想的治療效果。結合CKD的研究現(xiàn)狀可發(fā)現(xiàn)，miRNA與腎纖維化的發(fā)生機制有密切聯(lián)系。miRNA通過調控以TGF-β/Smads為代表的信號通路影響腎纖維化進程，中藥方劑及其組分在延緩腎纖維化方面的作用與TGF-β/Smads等信號通路關系密切，因此miRNA和中藥活性成分的關系值得探討與研究。課題組研究表明，芪歸益腎方能通過抑制TGF-β/Smad/ILK信號傳導通路來明顯增加功能蛋白nephfin的表達，并減少Vimentin表達，保護足細胞的完整性，減輕腎小管-間質損傷以保護腎功能，從而抑制腎纖維化的發(fā)展[45-46]。此外，芪歸益腎方通過對TGF-β1 /Smads信號通路及其下游信號通路磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)的抑制，以減少ECM成分的異常聚集，從而延緩腎纖維化進程[47]。

綜上，可以把miRNA視為中藥方劑及其組分延緩腎纖維化的直接或間接介質，通過對單味中藥及其有效提純物、中藥復方的應用及多途徑、多層次、多靶點的精準治療，發(fā)揮中醫(yī)藥延緩腎纖維化的重要作用，把中醫(yī)藥運用到治療腎臟疾病的過程中。而在現(xiàn)有的研究中，miRNA與中醫(yī)藥相關延緩腎纖維化的研究較少，是目前探索研究的重點。

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