周文清，謝京紅，陳 莎

（中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院婦科，北京 100091）

與同一性伴侶在孕20周以內(nèi)連續(xù)發(fā)生2次及2次以上的自然流產(chǎn)稱為復發(fā)性流產(chǎn)（RSA）[1]。RSA是常見的妊娠并發(fā)癥，發(fā)病率約占育齡期夫婦的5%，其復發(fā)風險隨患者流產(chǎn)次數(shù)的增加而呈進階式增加[2]。RSA的發(fā)生嚴重損害患者的身心健康，影響家庭的和諧穩(wěn)定，甚至會造成一系列社會問題[3]。RSA病因復雜，發(fā)病機制尚不完全清楚，近年的研究表明遺傳因素、內(nèi)分泌因素、感染因素等均為RSA發(fā)生的高危因素。子宮內(nèi)膜容受性（ER）異常也是引起RSA發(fā)生的高危因素[4]。因此，改善子宮內(nèi)膜容受性可能是降低RSA復發(fā)風險的有效措施。

1 子宮內(nèi)膜容受性與RSA相關(guān)性的西醫(yī)研究

1.1 病因研究 徐步芳等[5]研究發(fā)現(xiàn)，不明原因復發(fā)性流產(chǎn)患者種植窗期子宮內(nèi)膜容受性下降，影響胚胎的正常發(fā)育。故而子宮內(nèi)膜容受性異常是引起RSA發(fā)生的重要原因。子宮內(nèi)膜容受性[6]是指在排卵后7～10 d，子宮內(nèi)膜在“窗口期”發(fā)生一系列與胚泡發(fā)育同步的、有利于胚泡著床的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化，從而能夠允許囊胚黏附、穿透并植入著床的能力。子宮內(nèi)膜容受性異常的病因復雜，目前認為宮腔手術(shù)操作及各種炎癥為子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生的主要病因。診斷性刮宮、清宮術(shù)、宮腔息肉、肌瘤切除術(shù)等手術(shù)造成患者子宮內(nèi)膜過于脆弱，可導致子宮內(nèi)膜容受性異常的發(fā)生。手術(shù)操作用力過度，引起內(nèi)膜組織去除過度，內(nèi)膜基底層受到損傷，致使子宮內(nèi)膜過薄，也可導致子宮內(nèi)膜容受性異常的發(fā)生。炎癥產(chǎn)生的感染或無菌性炎癥反應均可造成子宮內(nèi)膜細胞損傷、凋亡[7]，也是影響子宮內(nèi)膜容受性的重要因素。

1.2 子宮內(nèi)膜容受性異常的評價標準 子宮內(nèi)膜容受性異常的發(fā)病原因復雜，發(fā)病機制尚不完全明確，故而目前仍無統(tǒng)一的臨床評價金標準?，F(xiàn)階段子宮內(nèi)膜容受性評估多從三方面進行：超聲、形態(tài)學以及分子標志物。Kasius等[8]研究證明在IVF周期中，當人絨毛膜促性腺激素注射日子宮內(nèi)膜厚度＜7 mm時，妊娠率顯著下降。但是，Check等[9]的研究表明，較薄的子宮內(nèi)膜也能妊娠，最薄的子宮內(nèi)膜妊娠記錄為3．7 mm。因此內(nèi)膜厚度與妊娠率的關(guān)系尚有許多爭議。在子宮內(nèi)膜類型方面，一般認為子宮內(nèi)膜容受性與子宮內(nèi)膜類型有關(guān)，A型內(nèi)膜易于胚胎著床。Zhao等[10]研究表明，在IVF周期中人絨毛膜促性腺激素注射日A型子宮內(nèi)膜種植率和臨床妊娠率顯著高于B型和C型。在子宮內(nèi)膜血流方面：一般認為，子宮內(nèi)膜接受胚胎種植需要豐富的血流。Sardana等[11]研究表明在激素替代的解凍胚胎移植周期中，存在子宮內(nèi)膜血流信號組胚胎種植率和臨床妊娠率均顯著高于無血流信號組。Son等[12]研究則顯示妊娠組與未妊娠組子宮動脈的RI、PI無統(tǒng)計學差異。因此，子宮局部的血流狀態(tài)評估子宮內(nèi)膜容受性并為達成統(tǒng)一共識。雖然在超聲評估子宮內(nèi)膜容受性沒有金標準，但在目前的臨床工作中普遍認為，通過超聲檢測子宮內(nèi)膜厚度、類型及內(nèi)膜血流等方面可在一定程度上評價子宮內(nèi)膜容受性。另外通過掃描電子顯微鏡觀察參與胚胎的黏附過程的胞飲突，可以從形態(tài)學方面直觀的評價子宮內(nèi)膜容受性[13]。

1.3 子宮內(nèi)膜容受性異常的西醫(yī)治療 由于子宮內(nèi)膜容受性沒有統(tǒng)一的臨床評價標準，故而子宮內(nèi)膜容受性異常也沒有相關(guān)的診療指南?，F(xiàn)階段常用的治療方法有：藥物治療、機械損傷、宮腔藥物灌注等。阿司匹林通過促進子宮微循環(huán)，改善宮腔血供[14]?？壮刹诺萚15]研究表明阿司匹林可能通過上調(diào)子宮內(nèi)膜容受性分子同源盒基因A10（HOXA10）的表達促進胚胎黏附，從而改善子宮內(nèi)膜容受性。枸櫞酸西地那非能提高子宮血供水平，使內(nèi)環(huán)境更利于子宮內(nèi)膜生長發(fā)育，更適合胚胎著床[16]。Dehghani Firouzabadi等[17]報道，使用枸櫞酸西地那非能改善內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流，提高妊娠率。補佳樂作為天然雌激素可有效提高循環(huán)中雌激素的水平，改善子宮內(nèi)膜發(fā)育，提高子宮內(nèi)膜的厚度[18]。Shen等[19]研究發(fā)現(xiàn)，對于黃體中期子宮內(nèi)膜厚度＜6 mm的子宮內(nèi)膜偏薄的患者，口服大劑量戊酸雌二醇治療后，其子宮內(nèi)膜厚度明顯增厚（≥10 mm），且臨床妊娠成功率有所提高。機械損傷是通過宮腔搔刮等方式人為可控的損傷部分內(nèi)膜，以增加內(nèi)膜局部炎癥反應及血管形成來改善子宮內(nèi)膜容受性的治療方法，目前在臨床有所應用[20]。Potdar等[21]對不明原因反復移植失敗患者共2 062個周期進行了薈萃分析，結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜機械損傷可以顯著改善子宮內(nèi)膜容受性，提高臨床妊娠率。但是對于機械損傷的次數(shù)及操作的時間等尚無統(tǒng)一標準[22]。除此以外，也有資料顯示宮腔灌注人絨毛膜促性腺激素（HCG）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、外周血單核細胞（PBMC）等均可通過不同機制，不同程度的改善子宮內(nèi)膜容受性，但都沒有統(tǒng)一標準。

2 子宮內(nèi)膜容受性與RSA相關(guān)性的中醫(yī)研究

2.1 病因病機 在中醫(yī)經(jīng)典理論中，早有RSA的相關(guān)論述。中醫(yī)認為，RSA以屢孕屢墮且墮胎多發(fā)生在同一妊娠月份為特點[23]，又稱為“滑胎”“數(shù)墮胎”。而子宮內(nèi)膜容受性為近20年提出的觀點，中醫(yī)經(jīng)典中并無相關(guān)描述。中醫(yī)認為“腎藏精，主生殖”；“胞絡(luò)者，系于腎”；“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物”；“謂腎兩藏也……女子以系胞，其氣與腎通”[24-27]。子宮內(nèi)膜容受性與上述中醫(yī)理論相關(guān)。

中醫(yī)認為女性的生殖以腎為本，圍繞腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸進行。腎中精氣虧虛則封藏失司，引起胞宮容物失常，胎元失于維系，可導致滑胎的發(fā)生[28]。脾胃為后天之本，能運化水谷精微，將水谷精微化為人體氣血[29]，氣血循經(jīng)下注胞宮，使胞宮氣血充足易于容物，使胞宮發(fā)育變化更利于胚胎著床。若脾胃虛弱，氣血化生無源，導致氣血虧虛，不能下注胞宮，則胞宮失于濡養(yǎng)，引起胞宮容物失常，導致滑胎的發(fā)生。屢孕屢墮，胞絡(luò)屢受損傷或流產(chǎn)不全再行刮宮，可傷及胞宮血脈，致使瘀血停滯胞宮，瘀血不去，新血難生，胞宮失于濡養(yǎng)，胞宮容物功能失常，導致滑胎的發(fā)生[30]。因此，子宮內(nèi)膜容受性異常及RSA的發(fā)生與腎精不足、脾胃虛弱及血瘀有關(guān)。

2.2 中醫(yī)治療 在治療方面多以補腎為主，輔以健脾、活血等方法，使胞宮易于容物改善子宮內(nèi)膜容受性，提高RSA再次妊娠成功率。

2.2.1 補腎法 趙珂等[31]使用補腎調(diào)軸方治療IVF－ET移植失敗者或因子宮內(nèi)膜薄而中斷移植者共39例。治療組連續(xù)治療3個周期后，復測子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜類型、血流灌注類型等較前均有較大改善?？傮w成功妊娠率達41%。李嘉音等[32]以資癸女貞膠囊提高RSA患者臨床妊娠率，取得了較好療效?，F(xiàn)代藥理研究證明，補腎類中藥有類激素樣作用，可調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的生殖功能，調(diào)控生殖相關(guān)細胞因子及其受體的表達，促進子宮內(nèi)膜的發(fā)育，提高RSA患者再次妊娠成功率[33]。

2.2.2 補腎活血法 陳靜等[34]用溫腎活血湯治療促排卵后子宮內(nèi)膜容受性異常不孕患者43例，19例患者成功妊娠，臨床妊娠率達44.19%。彭瑤[35]用補腎活血法治療D2聚體升高型RSA患者，治療組總有效87.5%，遠高于對照組。補腎活血方中，菟絲子補益腎精，固攝沖任，能逆轉(zhuǎn)流產(chǎn)胎盤的病理改變，降低流產(chǎn)率[36]。桑寄生補肝腎、壯胎氣，能拮抗雌二醇對活化脾細胞增殖的抑制作用[37]。續(xù)斷固沖安胎，可顯著減少子宮自發(fā)收縮的發(fā)生，降低自發(fā)收縮的幅度和張力，降低流產(chǎn)發(fā)生的風險[38]。白術(shù)健脾安胎，能調(diào)節(jié)免疫功能、減少子宮收縮、抗菌以及抗凝[39]?，F(xiàn)代藥理研究證明補腎活血中藥在調(diào)節(jié)雌孕激素、胞飲突等子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)因子及內(nèi)膜容受性相關(guān)基因的表達有良好作用，能夠改善子宮內(nèi)膜容受性，提高RSA患者再次妊娠成功率[40-41]。

2.2.3 補腎健脾法 謝知慧等[42]用溫腎暖宮方治療RSA患者16例。治療組給予3個周期中藥治療后，與對照組相比，治療組患者子宮內(nèi)膜厚度、子宮螺旋動脈、卵巢動脈阻力指數(shù)均有不同程度改善。停藥后6個月內(nèi)，治療組組患者成功妊娠10例，妊娠率達62.5%，顯著高于對照組?，F(xiàn)代藥理研究證明，補腎健脾類中藥可提高子宮內(nèi)膜血流灌注水平，緩解子宮內(nèi)膜缺血狀態(tài)，增加內(nèi)膜厚度，有效改善子宮內(nèi)膜容受性，提高RSA患者再次妊娠成功率。

3 小結(jié)及展望

綜上所述，RSA作為臨床常見的妊娠并發(fā)癥，嚴重損害病人的身心健康，影響家庭的和諧穩(wěn)定。而子宮內(nèi)膜容受性異常是引起RSA發(fā)生的高危因素。目前沒有評估子宮內(nèi)膜容受性的金標準故目前沒有改善子宮內(nèi)膜容受性的相關(guān)診療指南。目前西醫(yī)臨床多使用補佳樂、枸櫞酸西地那非、阿司匹林等多種藥物及宮腔搔刮、宮腔灌注等多種手段治療，但在劑量、劑型、療程長短尚沒有共識。目前中醫(yī)方面在臨床治療方面通過辨證論治孕前調(diào)理使胞宮易于容物在改善子宮內(nèi)膜容受性，提高RSA再次妊娠成功率方面臨床經(jīng)驗豐富，療效確鑿，但目前仍缺高質(zhì)量的臨床研究及機制研究。且從子宮內(nèi)膜容受性探討防治RSA的中醫(yī)機制研究尚屬空白。故而，下一步研究者應發(fā)揚中醫(yī)中藥的治療優(yōu)勢，結(jié)合現(xiàn)代的科學系統(tǒng)的評價方法，對于中藥在改善子宮內(nèi)膜容受性，提高RSA再次妊娠成功率方面的療效、對于相關(guān)指標的改善及臨床結(jié)局方面進行客觀評價，并對其作用機制進行探討。