李歡樂 王青青 劉 楊

(浙江大學醫(yī)學院免疫學研究所，杭州 310058)

氧氣作為一種重要的營養(yǎng)物質在細胞代謝和能量產生中發(fā)揮重要作用，然而，在多種生理以及病理狀態(tài)下，氧氣供應不足使組織細胞處于缺氧狀態(tài)。例如，在病原體感染引發(fā)的急性炎癥和常見慢性炎癥的發(fā)生部位，細胞代謝增加和炎癥細胞浸潤，從而消耗大量氧氣，導致氧化磷酸化產生ATP(Adenosine triphosphate)減少，細胞供能不足。此時，炎癥局部的免疫細胞為了發(fā)揮清除病原體及組織修復等維持機體穩(wěn)態(tài)的功能，需要適應缺氧帶來的代謝產能不足。因此，缺氧條件下，免疫細胞的功能調控顯得尤為重要。缺氧狀態(tài)下機體通過上調轉錄因子HIF以適應缺氧導致的應激壓力。研究發(fā)現HIF可調控多種基因的表達，主要涉及能量代謝、血管生成、細胞分化和凋亡等功能，進而影響了各組織器官正常生理功能的發(fā)揮[1]。近年，關于HIF在固有免疫細胞參與的炎癥反應和免疫調節(jié)中的作用研究越來越多，表明HIF在調節(jié)固有免疫細胞功能中發(fā)揮著非常重要的作用。

1 HIF的組成、表達和功能

Semenza等[2]最初發(fā)現缺氧促進一種核因子即HIF表達,進而顯著上調EPO(Erythropoietin)基因的表達。進一步研究發(fā)現該核因子是一種由氧氣分子和亞鐵離子調控的螺旋-環(huán)-螺旋狀結構的異源二聚體轉錄因子。HIF家族蛋白包括由氧氣依賴性的α亞基和穩(wěn)定表達的β亞基。哺乳動物的HIF-α亞基由HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α三個亞型組成。HIF-1α和HIF-2α結構相似并且研究得比較清楚，缺氧條件下的調控主要是通過HIF-1α進行，HIF-3α存在多種剪切變體，目前發(fā)現其中一些在肝癌細胞中可抑制HIF-1α和HIF-2α的活性[3]。HIF-1α普遍表達在所有類型的細胞中，HIF-2α和HIF-3α選擇性表達在特定的組織中，包括血管內皮細胞、Ⅱ型肺泡細胞、腎間質細胞、肝實質細胞和髓系細胞[4]。HIF蛋白由組成型表達的HIF-1β組成缺氧誘導表達的兩個α亞基HIF-1α或者HIF-2α形成異二聚體。目前發(fā)現HIF二聚體可以結合共激活分子p300/CBP(CREB-binding protein)組成復合體，進而結合到啟動子區(qū)含有缺氧應答元件(Hypoxia response element，HRE)的靶基因上促進其轉錄表達。由HIF-1α和HIF-1β以及其他蛋白組成的復合體可以識別并結合缺氧相關基因啟動子上游具有保守序列G/ACGTG的缺氧應答元件HRE，在調控缺氧相關基因表達中發(fā)揮著非常重要的作用[5,6]。目前研究發(fā)現缺氧條件下發(fā)揮調控作用主要是通過HIF-1α介導的，對于HIF-2α研究較少，HIF-3α在免疫細胞中是否表達及功能尚不清楚。因此本文將主要闡述HIF-1α參與固有免疫調控機制的研究進展。

2 HIF的表達調控機制

HIF-1α在所有細胞中均有表達，細胞內HIF-1α和HIF-2α在轉錄水平組成型中的表達，在常氧狀態(tài)下，HIF-α的蛋白活性被氧分子和Fe2+依賴的羥化酶羥基化修飾所抑制。脯氨酸羥化酶家族PHD(Prolyl hydroxylases，PHD1，PHD2，PHD3)結合氧氣分子和亞鐵離子后被激活，使得HIF-α第402和564位脯氨酸位點發(fā)生羥基化修飾，修飾后的HIF-α被泛素連接酶VHL(Von Hippel-Lindau)識別并發(fā)生泛素化修飾，從而被蛋白酶體降解[7]。此外，HIF-α的第804位天冬酰胺會被天冬酰胺羥化酶(Factor inhibiting hypoxia，FIH)羥基化修飾，該位點的羥基化會抑制HIF-α和p300-CREB結合蛋白形成復合體，進而抑制其進入細胞核調控下游靶基因的轉錄[8]。在常氧和亞鐵離子缺失狀態(tài)下，脯氨酸羥化酶和天冬酰胺羥化酶的活性被抑制，HIF-1α和HIF-2α在細胞內積累并結合HIF-1β形成異二聚體，從而入核調控相關基因的表達。

細胞除了氧氣依賴的HIF-α轉錄后修飾表達調控，也存在氧氣非依賴的方式上調HIF-α的表達。研究發(fā)現，某些腸道細菌分泌的離子螯合劑可以抑制PHD調節(jié)的HIF-1α脯氨酸羥基化導致的泛素化降解，在常氧狀態(tài)下，細菌感染和LPS(Lipopolysaccharides)刺激也可以誘導巨噬細胞在蛋白和轉錄水平上調HIF-1α，隨后的研究發(fā)現NF-κB(Nuclear factor-κB)在其中發(fā)揮了重要的作用[9-11]。Thompson等[12]發(fā)現細菌感染以及抑制羥化酶也可以誘導HIF-2α的表達。Albina等[13]發(fā)現，在創(chuàng)傷部位積累的TNF-α(Tumor necrosis factor-α)可以促進初始炎癥細胞內HIF-1α的積累，但是并不影響其轉錄水平的表達，提示在免疫細胞中炎癥反應和缺氧之間通過某種機制相互調控。Shatrov等[14]發(fā)現低密度脂蛋白通過激活過氧化物ROS(Reactive oxygen species)可以促進HIF-1α表達，ROS促進HIF-1α轉錄表達是通過激活其轉錄因子NF-κB[15]或者影響其羥化酶FIH功能實現的[16]。Selfridge等[17]發(fā)現細胞外CO2積累過多導致細胞內pH下降進而促進HIF-1α被溶酶體降解。

3 HIF-α對固有免疫細胞功能的調控

固有免疫細胞包括粒細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和單核細胞等，在急性和慢性炎癥反應中發(fā)揮重要作用。

3.1HIF-α對中性粒細胞功能的調控 Cramer等[18]利用HIF-1α髓系細胞敲除小鼠發(fā)現，HIF-1α的缺失導致糖酵解途徑被抑制，因此依賴于糖酵解代謝所需能量的中性粒細胞ATP產生減少，髓系細胞炎癥因子的產生被抑制，對于細菌的殺傷能力下降，細胞聚集、浸潤和遷移的功能減弱。Walmsley等[19]通過離子螯合劑抑制HIF-1α的降解途徑，發(fā)現缺氧以HIF-1α依賴的方式調控NF-κB通路，抑制中性粒細胞凋亡，同時缺氧可以促進中性粒細胞分泌MIP-β(Macrophage inflammatory protein-1β)促進中性粒細胞存活，進而使得中性粒細胞在炎癥部位持續(xù)分泌炎癥因子。Peyssonnaux等[20]發(fā)現HIF-1α可以調節(jié)中性粒細胞表達一些免疫效應分子，包括顆粒蛋白酶體、抗菌肽、一氧化氮和TNF-α等，提高中性粒細胞對細菌的殺傷力。GAS(Group A streptococcus)感染后，相比于正常組髓系細胞特異性敲除HIF-1α的小鼠皮膚潰瘍更嚴重，體重下降更明顯。研究發(fā)現，在急性腸炎中，由于大量中性粒細胞浸潤消耗大量氧氣，造成炎癥性缺氧環(huán)境，缺氧條件下的腸道上皮細胞HIF-1α促進維持腸道屏障相關基因的轉錄，減少了腸道炎癥發(fā)生[21]。小鼠粒細胞缺失HIF-2α也會導致產生炎癥因子減少而粒細胞凋亡增加[12]。

3.2HIF-α對巨噬細胞功能的調控 除了粒細胞，巨噬細胞在固有免疫抵御感染早期發(fā)揮了非常重要的作用，巨噬細胞在一些PAMPs(Pathogen associated molecular patterns)刺激下向M1型極化，以及缺氧狀態(tài)下，巨噬細胞的氧化磷酸化被抑制，這些都會使巨噬細胞ATP的產生轉向糖酵解，HIF-1α可以調控轉錄糖酵解相關酶的表達和抑制氧化磷酸化，在巨噬細胞能量代謝轉化中發(fā)揮了重要作用[22]。巨噬細胞激活HIF-1α促進炎癥因子產生的同時又通過抑制NF-κB避免過度炎癥活化[23]。HIF-2α在巨噬細胞中也發(fā)揮了重要作用，在LPS刺激下，巨噬細胞HIF-2α的缺失導致炎癥因子TNF-α、IL-12、IFN-γ和IL-1β的表達被抑制[24]。Cheng等[25]發(fā)現mTOR(Mammalian target of rapamycin)/HIF-1α信號通路通過改變單核巨噬細胞基因表觀遺傳修飾，在β-glucan介導的固有免疫記憶中發(fā)揮了重要作用。

3.3HIF-α對樹突狀細胞功能的調控 DCs(Dendritic cells)是一種連接固有免疫和適應性免疫的專職抗原提呈細胞(APC)，和其他固有免疫細胞一樣，DCs經常處于缺氧環(huán)境。Elia等[26]發(fā)現缺氧狀態(tài)下未成熟DCs捕獲抗原的能力被抑制，表達更多CCL5(C-C motif chemokine ligand 5)趨化粒細胞至感染部位，但是缺氧并不影響成熟DCs激活T細胞的功能。Mancino等[27]發(fā)現缺氧可以顯著上調DCs表達促炎因子IL-1β和TNF-α，抑制DCs成熟和分化以及對T細胞的共刺激功能，同時也發(fā)現在缺氧條件下人單核來源的DCs趨化因子受體CCR7(C-C motif chemokine receptor 7)表達下調，對于對應配體CCL19(C-C motif chemokine ligand 19)反應性降低，而CCR5(C-C motif chemokine receptor 5)表達上調，成熟的DCs更容易沿著配體CCL5濃度梯度趨化至局部組織,表明缺氧抑制成熟DCs向淋巴結遷移，促進其向炎癥部位趨化。但是K?hler等[28]利用DCs特異性敲除HIF-1α的小鼠模型，發(fā)現缺氧促進小鼠BMDCs(Bone marrow derived dendritic cells)表達CCR7，遷移實驗表明，缺氧狀態(tài)下的BMDCs更易趨化至CCL19。Wang等[29]發(fā)現在缺氧條件下培養(yǎng)BMDCs前體細胞在LPS刺激下表達更低水平的MHC-Ⅱ、CD80和CD86、IL-1β、IL-6和TNF-α，表明缺氧可以抑制DCs的成熟和表型功能。

4 HIF-1α在感染炎癥中的作用

4.1HIF-1α在細菌感染中的作用 研究發(fā)現，細菌感染可以促進中性粒細胞和巨噬細胞的HIF-1α表達和穩(wěn)定，細菌感染后產生的產物LPS和肽聚糖等可以激活TLR(Toll-like receptor)和NF-κB信號通路誘導HIF-1α的轉錄表達，大量炎癥細胞浸潤和氧氣消耗也會導致感染部位的局部缺氧。HIF-1α在髓系細胞的激活下可以促進粒細胞和巨噬細胞對于細菌的殺傷能力，阻止細菌感染的進一步擴散[20]。Kempf等[30]發(fā)現Bartonellahenselae感染宿主后其表面蛋白可以激活HIF-1α，從而導致宿主細胞分泌大量血管生成因子，導致血管異常增生和病變。Rupp等[31]發(fā)現一種衣原體Chlamydiapneumoniae感染早期通過穩(wěn)定HIF-1α的表達促進宿主細胞攝取葡萄糖，而在感染晚期通過分泌衣原體蛋白酶體樣活性因子誘導宿主細胞降解HIF-1α，抑制了HIF-1α介導的宿主細胞凋亡，從而有利于自身復制和感染。這一研究揭示了細菌利用宿主自身蛋白以適應缺氧環(huán)境。也有研究發(fā)現一種大腸桿菌Y.enterocolitica可以通過分泌嗜鐵素以缺氧非依賴的方式激活宿主上皮細胞HIF-1α，HIF-1α的缺失導致小鼠感染后致死率升高。Jia等[32]在腎臟缺氧模型中發(fā)現，HIF-1α可以上調microRNA-21在外泌體中的表達并作用于其他組織器官，從而減少組織器官凋亡和炎癥因子的產生，在細菌感染造成的敗血癥中起到保護作用。

4.2HIF-1α在病毒感染中的作用 急性病毒感染通?？梢哉T導宿主細胞內HIF-α蛋白的穩(wěn)定，促進局部炎癥發(fā)生。Kilani等[33]發(fā)現RSV(Respiratory syncytial virus)感染后可以通過一氧化氮依賴途徑誘導人上皮細胞表達HIF-1α，繼而HIF-1α調控靶基因血管生成因子表達和引起氣道水腫。Hwang等[34]用VSV(Vesicular stomatitis virus)感染細胞后，通過缺氧和HIF-1α激動劑處理促進細胞內HIF-1α穩(wěn)定，發(fā)現HIF-1α可以上調細胞表達β干擾素和抑制細胞內病毒復制。但是在某些慢性病毒感染下，HIF-1α誘導表達并不能起到清除病毒的作用。研究發(fā)現HBV(Hepatitis B virus)的病毒蛋白可以使HIF-1α在細胞內積累[35]，而HCV(Hepatitis C virus)感染后造成細胞氧化應激應答[36]，通過NF-κB、STAT-3(Signal transducer and activator of transcription 3)和MAPK(Mitogen activated protein kinases)通路促進HIF-1α轉錄和蛋白穩(wěn)定，促進血管生成因子產生和相關細胞因子分泌，進而促進肝炎轉變?yōu)楦渭毎?。Cai等[37]發(fā)現KSHV(Kaposi′s sarcoma-associated herpesvirus)感染的潛伏期的細胞在處于缺氧環(huán)境下，HIF-1α可以和LANA(Latency-associated nuclear antigen)形成組合復合體，結合病毒促進裂解復制基因 Rta 啟動子區(qū)的HRE上，使KSHV從潛伏期向復制期過渡。目前研究結果表明缺氧通過HIF-α調節(jié)宿主抗病毒免疫反應，同時一些病毒通過作用于HIF-α發(fā)揮其免疫逃逸功能。

4.3HIF-1α在真菌感染中的作用 HIF-1α不僅在抵抗細菌和病毒感染中發(fā)揮了重要作用，同時也通過調控免疫細胞功能促進機體抵抗真菌感染。Shepardson等[38]在髓系細胞HIF-1α缺失的小鼠中發(fā)現，HIF-1α缺失后小鼠對于Aspergillusfumigatus感染更加敏感。趨化中性粒細胞至感染部位的趨化因子CXCL1(C-X-C motif chemokine ligand 1)表達減少，感染部位中性粒細胞凋亡增加導致對于真菌清除能力減弱。Woelk等[39]發(fā)現HIF-1α可以促進機體對于Coccidioidesimmitis的炎癥免疫應答，從而在感染小鼠中起到保護作用。

Fecher等[40]發(fā)現H.capsulatum感染巨噬細胞缺失HIF-1α的小鼠，小鼠體內表達更多的IL-10而抑制了免疫細胞對于H.capsulatum的清除，而中性粒細胞和DCs細胞敲除HIF-1α并不影響小鼠體內真菌載量，表明HIF-1α在不同免疫細胞中發(fā)揮不同的作用。

5 HIF-1α在炎癥性自身性免疫病中的作用

自身免疫病是由于不適當的免疫應答引起的不同的復雜疾病。炎癥反應和免疫應答往往伴隨著氧氣的消耗，造成局部組織的缺氧環(huán)境，稱之為炎癥性缺氧。HIF-1α作為一種免疫調控的轉錄因子，在缺氧相關的自身免疫疾病中發(fā)揮了重要作用。類風濕關節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性侵蝕關節(jié)的全身性自身免疫病。類風濕關節(jié)炎的病變特點為滑膜炎，缺氧是滑膜組織一個重要的病理特征?；そM織的FLS(Fibroblast like synoviocytes)細胞穩(wěn)定表達HIF-1α，誘導VEGF(Vascular endothelial growth factor)及其受體、肝配蛋白A3(Phrin A3)、脂肪因子樣血管生成素4(Adipokines angiopoietinlike-4,ANGPTL-4)和瘦蛋白(Leptin)幾種主要的促血管生成因子的轉錄表達，表明HIF-1α在RA血管生成中發(fā)揮了非常重要的作用，同時HIF-1α是RA慢性炎癥維持的一個重要轉錄因子，研究發(fā)現HIF-1α可以誘導TNF-α、IL-1β等細胞因子表達，這些細胞因子反過來又會通過MAPK/PI3K(Phosphatidylinositol-3 kinase)信號通路促進HIF-1α的轉錄和蛋白水平的積累[41]。

研究發(fā)現炎癥性腸炎(Inflammatory bowel disease,IBD)也會形成局部缺氧，IBD包括潰瘍性腸炎(Ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn′s disease,CD)。不同于RA，HIF-1α在IBD模型中的穩(wěn)定表達被認為起到保護性作用，Giatromanolaki等[42]發(fā)現HIF-1α的缺失導致小鼠致死率上升、體重下降、結腸長度增加和炎癥損傷加劇等更加嚴重的臨床特征，HIF-1α的激活可以誘導腸道屏障保護黏膜修復因表達。HIF-1α調控的保護機制尚不完全清楚。有研究發(fā)現，小鼠腸炎模型中,HIF-1α的激活表達抑制TNF-α、IFN-γ和IL-1β炎癥因子的表達。HIF-1α也可以直接調控Foxp3(Forkhead box p3)的轉錄，以及上調DCs細胞表達IL-10，進而誘導Tregs(Regulatory T cells)細胞的分化[43,44]。以上結果揭示了，HIF-1α在固有免疫調節(jié)的自身免疫病中起到了重要作用。

6 HIF-α對腫瘤微環(huán)境中固有免疫細胞的作用

和正常組織相比，實體瘤內部氧氣急劇下降，形成局部缺氧環(huán)境，其中浸潤的大部分是髓系細胞。在多種腫瘤中發(fā)現巨噬細胞的浸潤和預后差具有一定相關性。研究發(fā)現鼻 NK/T 細胞淋巴瘤患者組織中HIF-1α呈現高表達，并且與患者發(fā)生淋巴結轉移、血管浸潤具有一定的關系[45]。腫瘤內部的缺氧環(huán)境使得腫瘤細胞穩(wěn)定表達HIF-1α，并且通過兩種方式招募骨髓來源的髓系細胞浸潤。第一，HIF-1α通過上調一些趨化因子和趨化因子受體的表達影響髓系細胞的招募，例如誘導髓系細胞或腫瘤細胞分別表達CCL5、CXCL12(C-X-C motif chemokine 12)和CXCR4(C-X-C motif chemokine receptor 4)[46,47]。第二，腫瘤細胞和基質細胞通過HIF-1α上調VEGF的表達，VEGF發(fā)揮趨化因子功能誘導巨噬細胞浸潤[48]。Casazza等[49]發(fā)現缺氧可以誘導腫瘤細胞表達Sema3A(Semaphorin3A)通過和巨噬細胞表面受體Nrp-1(Neuropilin-1)結合以及激活VEGFR1信號通路招募巨噬細胞向腫瘤內部遷移，而進入內部的巨噬細胞Nrp-1被缺氧抑制，導致TAMs(Tumor associated macrophages)在腫瘤局部的積累。不同腫瘤微環(huán)境影響TAMs表現為不同的免疫表型，因而被分為不同亞型，和常氧環(huán)境相比，缺氧條件下的TAMs分化為低表達MHC-Ⅱ分子和促血管生成的M2型巨噬細胞[50]，HIF-1α調控TAMs分泌VEGF，同時誘導MMP-9(Matrix metallopeptidase 9)增加VEGF的生物活性，促進腫瘤內部血管新生，為快速代謝的腫瘤細胞提供營養(yǎng)物質。TAMs也可以直接抑制適應性免疫對于腫瘤的殺傷作用和分泌細胞外因子促進腫瘤細胞增生。Doedens等[51]利用巨噬細胞HIF-1α敲除的乳腺癌小鼠模型，發(fā)現缺氧通過HIF-1α增加TAMs對浸潤的T細胞的抑制作用。腫瘤局部的TAMs也會表達HIF-2α，研究發(fā)現HIF-2α缺失導致TAM的遷移和浸潤功能減弱以及趨化因子受體表達減少[24]。不同于HIF-1α，HIF-2α并不會誘導巨噬細胞產生VEGF，但可以誘導缺氧條件下巨噬細胞表達sVEGFR-1(soluble VEGF receptor 1)中和VEGF，抑制血管生成[52]。Corzo等[53]發(fā)現不同于外周淋巴器官的MDSCs(Myeloid derived suppressor cells)抑制抗原特異性CD8+T細胞，腫瘤缺氧環(huán)境中的MDSCs也可以抑制抗原非特異性CD8+T 細胞，同時缺氧下的MDSCs會快速向TAMs分化，其中HIF-1α介導了這兩種效應，該發(fā)現揭示了不同髓系抑制性細胞在腫瘤環(huán)境中的關聯性。此外，Higgins等[54]發(fā)現HIF-1α可以促進細胞表達細胞外基質修飾因子，促進上皮細胞向間質細胞轉化。Shrestha等[55]發(fā)現在原發(fā)性滲出性淋巴瘤中干擾HIF-1α的表達可以抑制腫瘤的生長。以上結果表明HIF在腫瘤發(fā)生發(fā)展和腫瘤微環(huán)境的維持中發(fā)揮了重要作用。

7 小結

缺氧影響著機體多種正常生理功能和病理進程。一些急性感染和慢性炎癥反應造成了局部組織缺氧環(huán)境，使得細胞的代謝水平發(fā)生改變，同時促進細胞通過各種調控機制適應缺氧應激壓力。在一些病原體感染造成的缺氧情況下，HIF-α通過調控固有免疫細胞有效清除病原體是一個重要的自我保護機制。同時，HIF-α的異常調節(jié)作用往往會引起機體免疫應答異常，導致一些自身免疫病的發(fā)生發(fā)展。因此，研究HIF-α調控固有免疫細胞功能的機制，有助于闡明各種疾病的致病機制，為尋找有效靶點提供依據，以期運用于臨床治療。

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