全紫瑤 謝圣高 崔天盆

(武漢市第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢 430022)

病原相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)是指某些病原體及其產(chǎn)物所共有的高度保守、可被模式識(shí)別受體識(shí)別結(jié)合的特定分子結(jié)構(gòu)，如革蘭氏陰性菌的脂多糖(LPS)、革蘭陽性菌的磷壁酸、細(xì)菌鞭毛蛋白以及細(xì)菌DNA等，它們能與免疫細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體(Pattem recognition receptor，PRR)結(jié)合，如糖基化終產(chǎn)物受體(Receptor for advanced glycation end products,RAGE)，Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)等激活相應(yīng)的信號通路，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[1]。

1994年，Matzinger等[2]提出一種“危險(xiǎn)信號”假說，即免疫系統(tǒng)可能不會(huì)進(jìn)化到具備識(shí)別自我和非我的能力，而只能夠感受到“危險(xiǎn)”。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，或受到無菌性創(chuàng)傷和炎癥刺激時(shí)，白細(xì)胞和上皮細(xì)胞釋放內(nèi)源性生物介質(zhì)也稱為危險(xiǎn)相關(guān)分子模式DAMPs(Danger-associated molecular patterns，DAMPs)，使機(jī)體“感受到危險(xiǎn)”，并通過趨化和激活抗原遞呈細(xì)胞(APC)等免疫細(xì)胞增強(qiáng)固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。2005年Oppenheim等[3]將滿足以下三個(gè)生物學(xué)特征的這些內(nèi)源性分子定義為警報(bào)素：①由細(xì)胞受到損傷或非程序性死亡，迅速釋放出來，以抵抗感染和組織損傷；②對APC具有趨化和激活作用；促進(jìn)受損組織的修復(fù)和再生[3]。

近年來，有研究者提出，當(dāng)沒有細(xì)胞損傷和死亡，活細(xì)胞在受到壓力和生理應(yīng)激時(shí)，也能釋放在細(xì)胞內(nèi)外發(fā)揮不同特定功能的蛋白質(zhì)也稱為Alarmins,這種類型的警報(bào)素被定義為壓力素(Stressorins)。這些壓力大致可分為三類：①化學(xué)和基因毒性壓力：大量的環(huán)境污染物如煙霧和烴類會(huì)改變肺部微環(huán)境，IL-33分泌增多，導(dǎo)致過度的炎癥反應(yīng)。②代謝壓力：糖尿病、肥胖癥、厭食等其他代謝性疾病與體內(nèi)代謝異常，形成促炎環(huán)境。③氧化應(yīng)激壓力：癌癥患者體內(nèi)產(chǎn)生自由基和可溶性介質(zhì)如：花生四烯酸的代謝產(chǎn)物、細(xì)胞因子、趨化因子，進(jìn)一步誘導(dǎo)活性氧自由基的生成。壓力素促進(jìn)細(xì)胞外壓力傳導(dǎo)到微環(huán)境，有助于組織修復(fù)。當(dāng)受到長時(shí)間和高強(qiáng)度的生理應(yīng)激時(shí)，壓力素持續(xù)釋放，不斷傳遞危險(xiǎn)信號，引發(fā)慢性炎癥可導(dǎo)致病理損傷[4]。

目前發(fā)現(xiàn)的警報(bào)素家族成員主要包括以下幾類：①抗菌肽(Antimicrobial peptides and proteins，AMPs)家族，哺乳動(dòng)物的抗菌肽主要分為兩大類：防御素(Defensins)和Cathelicidins(具有保守的Cathelin區(qū)域的抗菌肽)；②高遷移率族蛋白(High mobility group,HMG)，一種含量僅次于組蛋白的染色質(zhì)結(jié)合蛋白,研究較多的是高遷移率族蛋白B(High mobility group B,HMGB)、高遷移率族蛋白N(High mobility group N,HMGN)及高遷移率族蛋白A(High mobility group A,HMGA)；③白細(xì)胞介素-1(IL-1)家族中研究較多的是IL-1α及IL-33；④熱休克蛋白(Heat shock proteins，HSPs)家族，廣泛存在于原核生物與真核生物中，在熱休克、氧化應(yīng)激等多種細(xì)胞損傷時(shí)合成；⑤ S100蛋白(S100 proteins)鈣結(jié)合家族，研究較多的是S100A8和S100A9；⑥三磷酸腺苷(ATP)嘌呤家族；⑦冷誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白(Cold-inducible RNA binding protein,CIRP)是DAMP的新成員，屬于冷休克蛋白(CSPs)[5-7]。在沒有損傷和感染時(shí)，警報(bào)素發(fā)揮著重要的生理功能。在壓力和生理應(yīng)激、組織損傷、炎癥反應(yīng)時(shí)迅速釋放，激活和增強(qiáng)機(jī)體免疫防御系統(tǒng)。除此之外，有研究發(fā)現(xiàn)警報(bào)素也是炎癥強(qiáng)有力的調(diào)停者，參與心臟、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)等的修復(fù)和重構(gòu)、炎癥消退，對于維持組織穩(wěn)態(tài)有重要作用，也是臨床疾病診斷和治療預(yù)后的分子標(biāo)志物[8]。

1 警報(bào)素在急性創(chuàng)傷中的作用

研究表明,創(chuàng)傷后死亡率呈雙峰分布，在嚴(yán)重?fù)p傷或出血性休克時(shí)出現(xiàn)第一重打擊，刺激宿主固有免疫系統(tǒng)對炎癥及時(shí)反應(yīng)，且炎癥反應(yīng)的程度與損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)。接下來，如果患者存活，系統(tǒng)性炎癥就會(huì)被進(jìn)一步增強(qiáng)，如缺血/再灌注、外科治療和機(jī)會(huì)性感染時(shí)，將會(huì)導(dǎo)致第二重打擊，出現(xiàn)第二次死亡高峰。第二重打擊導(dǎo)致的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，即誘導(dǎo)細(xì)胞過度和持續(xù)的釋放促炎和抗炎性介質(zhì)，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10 等，致使多種器官功能障礙，增加了敗血癥風(fēng)險(xiǎn)[8，9]。

當(dāng)機(jī)體受到非常嚴(yán)重的創(chuàng)傷時(shí)，HMGB1作為機(jī)體晚期的促炎介質(zhì)，在30～60 min內(nèi)釋放，24～48 h達(dá)到頂峰[8]，致使各器官系統(tǒng)功能障礙(MODS)，發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，最后可能引發(fā)敗血癥。有研究顯示，對無菌性炎癥侵染的患者進(jìn)行抗HMGB1治療，有助于緩解出血性休克、局部缺血/再灌注、急性肺損傷、心肌缺血、大腦缺血性卒中的患者病情。此外，當(dāng)體內(nèi)LPS含量稍有升高，S100A8/S100A9復(fù)合物在體內(nèi)的水平會(huì)隨之增加，使用S100A8/S100A9阻斷劑可以提高患者存活率[8，9]。近來，人們越來越關(guān)注線粒體來源的DAMPs在大量創(chuàng)傷性疾病中的關(guān)鍵作用，它在嚴(yán)重受傷的患者體內(nèi)，呈顯著性升高，通過激活中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)其遷移和脫顆粒，進(jìn)而引起相關(guān)器官受損[10]。

2 警報(bào)素與慢性炎癥反應(yīng)

警報(bào)素招募不成熟DC，吞噬抗原，歸巢到次級淋巴結(jié)，將抗原表位提呈給初始T細(xì)胞，導(dǎo)致適應(yīng)性免疫應(yīng)答，維持炎性狀態(tài)。持續(xù)釋放的警報(bào)素可能誘導(dǎo)MHCⅠ類和MHCⅡ類分子表達(dá)，提呈以前未遇到的抗原，同時(shí)促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞分化，防止活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致局部高炎癥反應(yīng)[8]。

在動(dòng)脈粥樣硬化(AS)病程中，平滑肌細(xì)胞(SMCs)、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、活性血小板在受刺激的情況下會(huì)分泌HMGB1。當(dāng)巨噬細(xì)胞被動(dòng)脈粥樣硬化斑塊浸潤時(shí)，HMGB1表達(dá)增多，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞趨化，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞血管黏附因子的表達(dá)，有助于斑塊中膽固醇晶體的形成，引發(fā)炎性反應(yīng)[11]。氧化敏感性的S100A8/A9作為氧化產(chǎn)物的清道夫，避免細(xì)胞內(nèi)其他成分受到氧化損傷，促進(jìn)傷口愈合。此外，有研究表明，在斑塊破裂后S100A12水平大幅上升，可作為評估冠狀動(dòng)脈疾病的生物學(xué)標(biāo)記物[12]。

中風(fēng)又稱腦卒中(Ischemic stroke)或腦血管意外，是一組以急性起病，局灶性或彌漫性腦功能缺失為共同特征的腦血管病，發(fā)病前有長期的慢性基礎(chǔ)病變，如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等[13]。中風(fēng)后，神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管間質(zhì)被破壞，非正常凋亡的死亡細(xì)胞的碎片釋放HMGB1、HSP、ATP、S100蛋白等內(nèi)源性DAMPs，激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(Central nervous system，CNS)。卒中后，低灌注區(qū)域的細(xì)胞死亡,數(shù)小時(shí)內(nèi)釋放HMGB1，擾亂血腦屏障[14]；S100A8/A9是由缺血的腦組織中浸潤性巨噬細(xì)胞釋放，同樣發(fā)揮促炎作用；死亡細(xì)胞釋放類視黃醇X受體(PXRs)激活免疫細(xì)胞上的TLR2和TLR4，引發(fā)IL-1β、IL-23等炎性細(xì)胞因子的釋放，對神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用，延遲炎癥反應(yīng)。缺血性腦卒中發(fā)生后，DAMPs在受損部位引發(fā)無菌性炎癥，大約持續(xù)一周，且隨著急性炎癥加重組織損傷導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)一步死亡，繼而釋放更多的DAMPs，這提示治療中風(fēng)可以從清除DAMPs入手。有最新研究詳細(xì)闡述了卒中后損傷抑制機(jī)制，中風(fēng)后3 d內(nèi)，在缺血小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，轉(zhuǎn)錄因子MAFB作為單核細(xì)胞和成骨細(xì)胞分化的重要介質(zhì)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞清道夫受體(Macrophage scavenger receptor，MSR1)的表達(dá)，介導(dǎo)浸潤的單核細(xì)胞吞噬DAMPs，清除炎癥反應(yīng)和防止神經(jīng)損傷。PXRs激動(dòng)劑可以促進(jìn)MAFB的表達(dá)，Am80的作用最為明顯，在卒中24 h后靜脈注射Am80，MRS1表達(dá)下調(diào)，DAMPs內(nèi)化明顯，有效減少了神經(jīng)損傷和梗死面積[15]。

老年癡呆癥(Alzheimer′s disease，AD)是最常見的神經(jīng)退行性病變，導(dǎo)致漸進(jìn)性的記憶喪失和認(rèn)知功能障礙。HMGB1、S100B、S100A8、HSP等直接參與到神經(jīng)性炎癥的免疫活動(dòng)中。PRRs存在于AD患者的大腦小膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞，當(dāng)DAMPs大量釋放時(shí)，激活信號傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致神經(jīng)性炎癥。往腦內(nèi)室注射HMGB1，加速神經(jīng)元細(xì)胞死亡和突觸破壞，AD患者的臨床癥狀進(jìn)一步惡化。此外，HSP在退行性疾病中扮演著重要角色，各類神經(jīng)元細(xì)胞如反應(yīng)活性星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞都能誘導(dǎo)HSP70分泌，起到神經(jīng)保護(hù)作用，還能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的正常功能[16]。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種慢性的以中性粒細(xì)胞浸潤為特征的慢性肺部疾病，導(dǎo)致慢性支氣管炎、小氣道纖維化和肺氣腫，有害氣體和顆粒是COPD的主要危險(xiǎn)因素。Pouwels[17]及我們的研究均表明，吸煙人群相比于不吸煙人群的肺液或肺血清中HMGB1、S100A8/A9以及IL-37的含量有所增加?；颊咴谑艿较銦煷碳r(shí)，促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放IL-33，減少了Th2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子(IL-5、IL-13)的分泌，增加了其在巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞中的表達(dá)，促使TNF-α、IL-12和IFN-γ的釋放，從而加重COPD患者炎癥[18]。我們還發(fā)現(xiàn)吸煙導(dǎo)致凋亡清除分子乳脂球表皮生長因子8表達(dá)降低，導(dǎo)致死亡細(xì)胞清除減少，DAMPs進(jìn)一步增加[18]。

3 警報(bào)素與自身免疫性疾病

在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎或缺氧條件下，滑膜巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞主動(dòng)分泌HMGB1，使得它在血清和滑膜液中的水平上升，所以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者較正常機(jī)體有更高的HMGB1水平。研究發(fā)現(xiàn)，用抗HMGB1的單克隆抗體、血栓調(diào)節(jié)蛋白、重組HMGB1拮抗劑降低HMGB1的含量，能有效地減弱炎癥，緩解RA[19]。血清和關(guān)節(jié)滑膜液中的IL-33在RA活動(dòng)期大幅升高，當(dāng)外用重組IL-33治療，反而促使肥大細(xì)胞分泌大量促炎細(xì)胞因子，加重關(guān)節(jié)炎癥[12]。此外，RA患者的巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞分泌S100A8/A9增多，且其在體內(nèi)的濃度與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[18]。關(guān)節(jié)滑液蛋白中S100A8/A9和S100A12的水平可特異性鑒別RA與其他類型的炎性關(guān)節(jié)炎[20]。另外，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)，損傷皮膚或血清中HMGB1水平與疾病活躍程度呈正相關(guān)，有助于臨床分期[12]。

4 警報(bào)素與腫瘤

HMGN1在抗腫瘤免疫中有多重生物學(xué)活性。首先，在細(xì)胞核內(nèi)，HMGN1作為染色質(zhì)的結(jié)合蛋白，調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和核心組蛋白的翻譯后修飾，影響DNA修復(fù)和腫瘤發(fā)展。其次，當(dāng)遇到有害物質(zhì)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子變化以及炎癥刺激時(shí)，上皮細(xì)胞釋放HMGN1，細(xì)胞外的HMGN1可作為極化Th1的警報(bào)素，促進(jìn)了先天性和適應(yīng)性的抗腫瘤免疫應(yīng)答[21]。HMGN1的抗腫瘤活性是對機(jī)體的保護(hù)作用，有助于DNA的修復(fù)，維持基因的完整性。另外，腫瘤也會(huì)影響到HMGN1的分泌，隨著癌癥的惡化，它在機(jī)體內(nèi)的水平下降，細(xì)胞更容易發(fā)生突變[22]。S100A8/A9 也與許多腫瘤密切相關(guān)，通過激活 p38 MAPK,直接作用于腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)它的轉(zhuǎn)移。此外胞外低濃度的S100A8/9也可以通過與RAGE受體結(jié)合，促進(jìn)血管形成，有利于腫瘤生長。S100家族有效促進(jìn)炎癥，招募吞噬細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和生長，有望成為抗腫瘤免疫的目標(biāo)[23]。此外，腫瘤核心低氧壞死的細(xì)胞會(huì)釋放HMGB1，維持炎癥微環(huán)境，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的生長和增加其侵襲性。最近有研究表明，死亡的癌細(xì)胞釋放的警報(bào)素可以與抗癌治療相結(jié)合，改善抗腫瘤免疫反應(yīng)[11]。HMGB1對腫瘤是具有雙重作用的，它既能是癌癥發(fā)展的中心調(diào)控者，有助于腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管形成和免疫逃逸，又能與TLR4結(jié)合作用于成熟DC，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，激活抗腫瘤免疫，發(fā)揮抑制腫瘤的作用。臨床上通過減少HMGB1受體，抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移，有助于抗腫瘤免疫[24，25]。

5 警報(bào)素與器官移植

器官移植是治療終末期器官衰竭的一種手段，影響移植物的存活因素主要包括以下幾個(gè)方面:①移植術(shù)后免疫抑制劑的長期應(yīng)用會(huì)抑制患者正常的免疫系統(tǒng)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的感染以及多種腫瘤的發(fā)生；②免疫抑制劑會(huì)產(chǎn)生包括肝腎毒性在內(nèi)的多種毒性反應(yīng)；③慢性排斥反應(yīng)，是影響術(shù)后移植物存活的最主要因素[23]。

心臟移植失敗的主要原因是由于慢性移植排斥反應(yīng)所導(dǎo)致的血管阻塞、心肌缺血，最終使移植心臟失去功能或出現(xiàn)功能障礙。Miller等[26]通過小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-33 可通過誘導(dǎo) Th1 細(xì)胞向 Th2 細(xì)胞轉(zhuǎn)換抑制移植后血管阻塞過程。此外，在慢性心臟排斥模型中，也證明 IL-33 可以通過增加 Th2 型細(xì)胞的比例和髓源性抑制細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cell，MDSC) 來延長移植心臟的存活時(shí)間。心臟移植小鼠預(yù)先接受IL-33 的治療可能通過促進(jìn) Th1 細(xì)胞應(yīng)答向Th2 細(xì)胞應(yīng)答的轉(zhuǎn)換，并增加免疫耐受的Treg和MDSC 的細(xì)胞數(shù)量，減少炎癥反應(yīng)，提高移植成功率[27]。

6 警報(bào)素作為分子標(biāo)記物與治療靶標(biāo)

警報(bào)素可以作為分子標(biāo)記物，它的表達(dá)與釋放與組織損傷程度和炎癥進(jìn)程密切相關(guān)，可以用來評估疾病嚴(yán)重程度，提示臨床及時(shí)干預(yù)，降低發(fā)病率，還有助于監(jiān)測療效和預(yù)后[8]。

針對警報(bào)素及其信號傳導(dǎo)通路，通過免疫調(diào)節(jié)的方式進(jìn)行臨床治療還有幾個(gè)亟待解決的關(guān)鍵問題。①在面對參與臨床疾病的多種警報(bào)素時(shí)，我們不確定它們之中是否存在某個(gè)警報(bào)素起主導(dǎo)作用，該如何去選擇我們的治療靶標(biāo)？②選擇好治療靶標(biāo)之后，如何降低其在體內(nèi)的濃度？研究表明，使用中和抗體或者拮抗劑是較好的解決方法，由于不同的警報(bào)素在模式識(shí)別受體上的一致性，那么阻斷這些受體或它們的下游胞內(nèi)信號傳導(dǎo)可能更為有效，但由于許多病原微生物與警報(bào)素共享模式識(shí)別受體，如TLR4，針對于這些受體的治療可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。③抑制炎癥要有度，完全廢除宿主防御也是有害的，會(huì)增加患者機(jī)會(huì)性感染和腫瘤發(fā)生的概率，損傷組織修復(fù)和重建途徑。這個(gè)平衡問題涉及到劑量調(diào)節(jié)，需要加強(qiáng)對不同濃度警報(bào)素對應(yīng)的生理功能的研究[8]。

7 挑戰(zhàn)與展望

警報(bào)素與臨床多種類型的疾病密切相關(guān)，可以作為合適的分子標(biāo)記物，為疾病診斷提供可信賴的依據(jù)，對療效和預(yù)后進(jìn)行評估，也可應(yīng)用于腫瘤治療或與疫苗聯(lián)合應(yīng)用于感染預(yù)防。

參考文獻(xiàn)：

[1] Vénéreau E,Ceriotti C,Bianchi ME.DAMPs from cell death to new life[J].Front Immunol,2015,6:422.

[2] Matzinger P.Tolerance,danger,and the extended family[J].Ann Rev Immunol,1993,12(1):991-1045.

[3] Oppenheim JJ,Yang D.Alarmins:chemotactic activators of immune responses[J].Current Opinion Immunol,2005,17(4):359-365.

[4] Rider P,Voronov E,Dinarello CA,etal.Alarmins:feel the stress[J].J Immunol,2017,198(4):1395-1402.

[5] Zanetti M.Cathelicidins,multifunctional peptides of the innate immunity[J].J Leukocyte Biol,2004,75(1):39-48.

[6] 蘇斌濤,崔天盆.細(xì)胞死亡清除的趨化和危險(xiǎn)信號分子[J].醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志,2011,8(6):538-541.

Su BT,Cui TP.Chemokines and dangerous signal molecules of cell death clearance [J].J Med Mol Biol,2011,8(6):538-541.

[7] Khan MM,Yang WL,Brenner M,etal.Cold-inducible RNA-binding protein(CIRP) causes sepsis-associated acute lung injury via induction of endoplasmic reticulum stress[J].Scientific Rep,2017,7:41363.

[8] Chan JK,Roth J,Oppenheim JJ,etal.Alarmins:awaiting a clinical response[J].J Clin Invest,2012,122(8):2711.

[9] Ma KC,Schenck EJ,Pabon MA,etal.The role of danger signals in the pathogenesis and perpetuation of critical Illness[J].Am J Respir Crit Care Med，2018,197(3)：300-309.

[10] Zhang Q,Raoof M,Chen Y,etal.Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury[J].Nature,2010,464(7285):104.

[11] Boteanu RM,Suica VI,Uyy E,etal.Alarmins in chronic noncommunicable diseases:Atherosclerosis,diabetes and cancer.[J].J Proteomics,2016,153:21-29

[12] Bertheloot D,Latz E.HMGB1,IL-1α,IL-33 and S100 proteins:dual-function alarmins[J].Cell Mol Immunol,2017,14(1):43-64.

[13] Cully M.Neurological disorders:DAMPening damage after stroke[J].Nat Rev Drug Dis,2017,16(6):385-385.

[14] Samary CS,Pelosi P,Silva PL,etal.Immunomodulation after ischemic stroke:potential mechanisms and implications for therapy[J].Critical Care,2016,20(1):391.

[15] Shichita T,Ito M,Morita R,etal.MAFB prevents excess inflammation after ischemic stroke by accelerating clearance of damage signals through MSR1[J].Nat Med,2017,23(6):723-732.

[16] Venegas C,Heneka MT.Danger-associated molecular patterns in Alzheimer′s disease[J].J Leukocyte Biol,2017,101(1):87-98.

[17] Pouwels SD,Hesse L,Faiz A,etal.Susceptibility for cigarette smoke-induced DAMP release and DAMP-induced inflammation in COPD.[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2016,311(5):L881.

[18] Wang Y,Luo G,Chen J,etal.Cigarette smoke attenuates phagocytic ability of macrophages through down-regulating Milk fat globule-EGF factor 8(MFG-E8) expressions[J].Sci Rep，2017，7:42642.

[19] O′Reilly S.Pound the alarm:danger signals in rheumatic diseases[J].Clin Sci,2015,128(5):297-305.

[20] Nefla M,Holzinger D,Berenbaum F,etal.The danger from within:alarmins in arthritis[J].Nat Rev Rheumatol,2016,12(11):669-683.

[21] Yang D,Tewary P,de la Rosa G,etal.The alarmin functions of high-mobility group proteins[J].Biochim Biophys Acta,2010,1799(1):157-163.

[22] Yang D,Bustin M,Oppenheim JJ.Harnessing the alarmin HMGN1 for anticancer therapy[J].Immunotherapy,2015,7(11):1129-1131.

[23] Land WG,Agostinis P,Gasser S,etal.Transplantation and damage-associated molecular patterns(DAMPs)[J].Am J Transplantation,2016,16(12):3338-3361.

[24] Hernandez C,Huebener P,Schwabe RF.Damage-associated molecular patterns in cancer:a double-edged sword[J].Oncogene,2016,35(46):5931-5941.

[25] He SJ,Cheng J,Feng X,etal.The dual role and therapeutic potential of high-mobility group box 1 in cancer[J].Oncotarget,2017，8(38)：64534-64550.

[26] Miller AM,Xu D,Asquith DL,etal.IL-33 reduces the development of atherosclerosis[J].J Exp Med,2008,205:339-346.

[27] Yang,Han Z,Oppenheim JJ.Alarmins and immunity[J].Immunol Rev，2017，280(1):41-56.