董玲+孫裕+裴紋萱+戴俊東+王子禹+潘孟+陳江鵬+王耘

[摘要] 藥品質(zhì)量源于設計，對藥品生產(chǎn)整個生命周期的良好設計可使藥品達到預期的質(zhì)量要求。針對目前中藥產(chǎn)業(yè)存在的問題，該文從國家戰(zhàn)略層面出發(fā)，以國際制造業(yè)質(zhì)量控制理念為指導，結合中藥產(chǎn)業(yè)自身特點和發(fā)展現(xiàn)狀，提出基于全程質(zhì)量控制理念的中藥標準化體系建設，其內(nèi)涵是建立中藥以三性指標為核心的綜合質(zhì)量指標體系、中藥材和飲片的質(zhì)量標準和規(guī)范體系、中藥質(zhì)量追溯體系、中藥全程質(zhì)量控制數(shù)據(jù)監(jiān)控系統(tǒng)和中藥全程質(zhì)量管理體系這相互關聯(lián)的5個體系，通過“頂層設計-分步實施-系統(tǒng)整合”的工作流程實現(xiàn)中藥產(chǎn)業(yè)的全過程系統(tǒng)科學研究。通過對各環(huán)節(jié)質(zhì)量標準間系統(tǒng)關聯(lián)性的分析，建立各環(huán)節(jié)及全程標準操作規(guī)程，構建高標準的中藥產(chǎn)業(yè)鏈全面質(zhì)量管理體系，為中藥全程質(zhì)量控制體系的構建提供示范，為中藥產(chǎn)業(yè)的標準化提供系統(tǒng)性的參考和依據(jù)。

[關鍵詞] 全程質(zhì)量控制； 三性指標體系； 質(zhì)量樹模型； 中藥標準化

[Abstract] The concept of "Quality by design" indicates that good design for the whole life cycle of pharmaceutical production enables the drug to meet the expected quality requirements. Aiming at the existing problems of the traditional Chinese medicine （TCM） industry， the TCM standardization system was put forward in this paper from the national strategic level， under the guidance by the idea of quality control in international manufacturing industry and with considerations of TCM industry′s own characteristics and development status. The connotation of this strategy was to establish five interrelated systems： multi-indicators system based on tri-indicators system， quality standard and specification system of TCM herbal materials and decoction pieces， quality traceability system， data monitoring system based on whole-process quality control， and whole-process quality management system of TCM， and achieve the whole process systematic and scientific study in TCM industry through "top-level design-implement in steps-system integration" workflow. This article analyzed the correlation between the quality standards of all links， established standard operating procedures of each link and whole process， and constructed a high standard overall quality management system for TCM industry chains， in order to provide a demonstration for the establishment of TCM whole-process quality control system and provide systematic reference and basis for standardization strategy in TCM industry.

[Key words] whole-process quality control； tri-indicators system； quality tree； standardization strategy in traditional Chinese medicine

習近平總書記說“中醫(yī)藥是打開中華文明寶庫的鑰匙”，而中藥是中醫(yī)預防和治療疾病的物質(zhì)基礎，中藥產(chǎn)業(yè)是保障中醫(yī)藥事業(yè)可持續(xù)發(fā)展的基礎與條件，也是我國獨有的特色和優(yōu)勢產(chǎn)業(yè)之一。隨著中藥產(chǎn)業(yè)的飛速發(fā)展，中藥產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，沒有形成質(zhì)量標準體系，嚴重影響中醫(yī)藥的療效和公信力。目前中藥產(chǎn)業(yè)的質(zhì)量問題主要包括中藥質(zhì)量標準僅用少數(shù)成分的含量代表中藥的質(zhì)量；中藥質(zhì)量標準碎片化問題嚴重；中藥質(zhì)量標準與中藥生產(chǎn)規(guī)程之間缺乏必要的關聯(lián)性；中藥生產(chǎn)規(guī)程的技術要求缺乏有效的監(jiān)控手段；中藥全過程的追溯體系缺乏質(zhì)量內(nèi)涵的數(shù)據(jù)支撐；質(zhì)量可傳遞規(guī)律在中藥的產(chǎn)業(yè)流程中沒有成為主要生產(chǎn)依據(jù)；中藥質(zhì)量與環(huán)境因素的研究不深入，單純強調(diào)產(chǎn)出而忽視對藥材基地的維護和可持續(xù)發(fā)展能力評價等。追根溯源，缺乏覆蓋中藥全產(chǎn)業(yè)鏈的系統(tǒng)性中藥標準化體系是制約產(chǎn)業(yè)進一步發(fā)展的根本原因。

在國家標準化體系建設的大背景下，中醫(yī)藥行業(yè)的標準化也被作為中藥行業(yè)提升的關鍵步驟而受到廣泛關注。中藥材與飲片生產(chǎn)規(guī)范及標準化建設是實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化和國際化的關鍵環(huán)節(jié)，它涉及中藥種植、采收；飲片炮制、加工；商品等級劃分、流通銷售等多個流程環(huán)節(jié)，且每個環(huán)節(jié)都與中藥質(zhì)量密切相關。因此，必須以全程質(zhì)量控制的理念建設覆蓋中藥全產(chǎn)業(yè)鏈的標準化體系，科學研究標志中藥安全和有效性的質(zhì)量指標體系，立足產(chǎn)業(yè)關鍵環(huán)節(jié)建設質(zhì)量標準體系，通過全程追溯和系統(tǒng)模型發(fā)現(xiàn)全程數(shù)據(jù)質(zhì)量規(guī)律，優(yōu)化中藥生產(chǎn)過程中各個環(huán)節(jié)的技術規(guī)范，形成對全過程的中藥質(zhì)量監(jiān)控和管理體系，建立優(yōu)質(zhì)標準、規(guī)范和管理體系，引導行業(yè)的良性健康發(fā)展。endprint

1 中藥標準化研究背景

1.1 中藥標準化是國家戰(zhàn)略需求、行業(yè)發(fā)展和產(chǎn)業(yè)提升對中藥產(chǎn)業(yè)的必然要求

2015年國務院發(fā)布了《關于印發(fā)深化標準化工作改革方案的通知》，提出通過新型標準體系的建設來提升產(chǎn)業(yè)競爭發(fā)展能力和國際化水平的總體要求，讓標準成為對質(zhì)量的“硬約束”。同年，國務院又發(fā)布了《國家標準化體系建設發(fā)展規(guī)劃（2016—2020年）》，出于對保障改善民生、促進經(jīng)濟社會持續(xù)健康發(fā)展及與國際市場接軌的考慮，在此文件中對重點發(fā)展領域的標準化建設進行全面部署，提出建立具有中國特色的標準化體系，充分發(fā)揮“標準化+”效應，為我國經(jīng)濟社會良好發(fā)展提供技術支撐。其中，在“基本醫(yī)療衛(wèi)生”項下提出“制修訂衛(wèi)生、中醫(yī)藥相關標準，……制定重要相關產(chǎn)品標準，包括中藥材種子種苗標準、中藥材和中藥飲片分級標準、道地藥材認證標準，提高基本醫(yī)療衛(wèi)生服務的公平性、可及性和質(zhì)量水平”。該文件對中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)標準化研究提出了總體指導思想和基本要求，體現(xiàn)出中醫(yī)藥標準化是國家標準化體系建設的重要組成部分，也是國家戰(zhàn)略提升的必然要求。

中藥標準化建設的核心是解決質(zhì)量問題，在國家標準化建設的指引下，相關部門針對中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃出臺一系列政策，支持國家標準化工作，為建立從源頭保障中藥質(zhì)量的標準化體系提供指導。如《國務院關于扶持和促進中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的若干意見》、《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》、《中醫(yī)藥標準化中長期發(fā)展規(guī)劃綱要（2011—2020年）》、《中藥材保護和發(fā)展規(guī)劃（2015—2020年）》和《中醫(yī)藥健康服務發(fā)展規(guī)劃（2015—2020年）》，這些重要文件均提出中藥標準化任務，明確指出應提高和完善中藥材和飲片標準、完成中藥材生產(chǎn)和經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范、建立中藥材質(zhì)量檢驗檢測體系，打造一批從原料藥材到藥品的中藥標準化示范產(chǎn)業(yè)鏈，建立覆蓋主要中藥材品種的全過程追溯體系。

1.2 支撐國家標準化建設、覆蓋全產(chǎn)業(yè)鏈的中藥標準化體系尚未形成

國家戰(zhàn)略和行業(yè)政策對中藥標準化建設均提出了整體規(guī)劃和具體要求，甚至時間表，但由于中藥標準化工作起步較晚，在標準化建設中涉及到的大量標準和規(guī)范在行業(yè)協(xié)會、高校、科研院所和企業(yè)的努力下相繼出臺，卻沒有形成系統(tǒng)關聯(lián)的質(zhì)量傳遞鏈條體系，與國家產(chǎn)業(yè)標準化建設的根本理念仍有差距。目前中藥行業(yè)的國家標準主要以《中國藥典》為核心，聯(lián)合部（局）頒標準、地方標準等對中藥質(zhì)量進行把控，并針對中藥產(chǎn)業(yè)鏈的各環(huán)節(jié)采取了GAP，GMP，GSP，GLP等規(guī)范化管理，這些標準和規(guī)范對傳統(tǒng)中藥產(chǎn)業(yè)向現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)的轉型和升級發(fā)揮了重要作用[1]。但由于標準和規(guī)范之間缺乏有機的聯(lián)系和系統(tǒng)關聯(lián)的研究，同一產(chǎn)業(yè)系統(tǒng)的不同環(huán)節(jié)之間缺乏必然的質(zhì)量規(guī)律為支撐，導致標準和規(guī)范缺乏與質(zhì)量相關的生命力，缺乏全產(chǎn)業(yè)流程的系統(tǒng)指導，導致不同環(huán)節(jié)的標準和規(guī)范之間不均衡，不能有效銜接。種植環(huán)節(jié)以農(nóng)業(yè)規(guī)律為主，中藥生產(chǎn)仍存在藥材種植規(guī)范化程度不高、飲片加工等級標準缺失嚴重的問題；飲片加工環(huán)節(jié)工業(yè)化程度較高，但脫胎于西藥GMP的規(guī)則，未能很好地發(fā)揮中藥傳統(tǒng)炮制加工的特色優(yōu)勢，中藥品質(zhì)也會遺憾地打了折扣。整體產(chǎn)業(yè)鏈并未形成以質(zhì)量為核心的全程質(zhì)控體系，從藥材種植到飲片上市未形成全過程的質(zhì)量標準鏈條體系，難以實現(xiàn)系統(tǒng)的質(zhì)量和價格的良性引導體系。

因此，在國家政策的指引下，中藥質(zhì)量管理的理念也在不斷更新，以管理與技術規(guī)范關聯(lián)、技術規(guī)范與質(zhì)量標準關聯(lián)、質(zhì)量標準與藥用價值為核心的系統(tǒng)關聯(lián)管理模式逐漸成為解決中藥質(zhì)量復雜性問題的實現(xiàn)途徑，且正在形成共識，并成為中藥標準化研究和質(zhì)量管理的重要內(nèi)容。2017年10月國家食品藥品監(jiān)督管理總局公開《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（修訂稿）》，根據(jù)中藥質(zhì)量一致性和可追溯原則，提出開展中藥材生產(chǎn)質(zhì)量風險評估、規(guī)范管理等要求，鼓勵采用物聯(lián)網(wǎng)、云計算等現(xiàn)代信息技術建設全過程可追溯體系，并在此基礎上對中藥材生產(chǎn)基地的選址要求和管理做出詳細規(guī)定，促進中藥材資源的可持續(xù)利用與發(fā)展，逐步實現(xiàn)大數(shù)據(jù)、人工智能技術與中藥傳統(tǒng)行業(yè)和中藥實體經(jīng)濟的密切結合。此修訂稿的公布體現(xiàn)出基于全程質(zhì)量控制的中藥標準的制定必將成為中藥領域的主流發(fā)展趨勢，也是中藥標準化發(fā)展的重要保障。

1.3 借鑒國際全程質(zhì)量控制理念，對中藥標準化建設具有指導意義

國際質(zhì)量管理是從20世紀初開始的，并且隨著時代的發(fā)展而依次經(jīng)歷質(zhì)量檢驗階段、統(tǒng)計質(zhì)量控制階段和全面質(zhì)量管理階段（total quality management，TQM）[2]。全程質(zhì)量控制，其精髓來源于產(chǎn)業(yè)的全面質(zhì)量管理，充分利用了TQM系統(tǒng)性、綜合性和一致性的理念[3]，已在國內(nèi)外制造行業(yè)形成共識?！肮I(yè)4.0”、“智能制造”、“互聯(lián)網(wǎng)+制造業(yè)”等概念的提出，進一步突出了全程質(zhì)量控制模型的重要地位，使“質(zhì)量源于設計”的理念得以具體實現(xiàn)和不斷提升[4-9]。

1.3.1 全程質(zhì)量控制已經(jīng)成為國際制藥行業(yè)中的重要理念和技術支撐 人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）于2003年確定了一個質(zhì)量愿景，即建立一個貫穿于產(chǎn)品整個生命周期的統(tǒng)一的制藥質(zhì)量系統(tǒng)，同時強調(diào)質(zhì)量風險管理和科學一體化[10]。隨后，ICH出臺了一系列指南文件來實現(xiàn)這個愿景，指導藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理，也體現(xiàn)了對實現(xiàn)制藥行業(yè)的全程質(zhì)量控制的迫切愿望。其中，QbD原則是在Q8“藥品開發(fā)”中引入的，Q9“質(zhì)量風險管理”、Q10“制藥質(zhì)量體系”及Q12“藥品生命周期管理的技術和法規(guī)考慮”層層遞進，互為補充，以切實全面地保障藥品質(zhì)量[11-16]。連續(xù)制造（CM）作為一種先進的生產(chǎn)模式，在其他行業(yè)的應用已較為成熟，也是采用過程分析技術來保證最終產(chǎn)品質(zhì)量[17]。ICH Q12的發(fā)布為CM在制藥產(chǎn)業(yè)的實施提供良好條件[14]。以上國際法規(guī)和條例中的理念主要是立足于把制藥產(chǎn)業(yè)全流程看作一個整體，以藥品質(zhì)量為核心進行全流程的質(zhì)量設計、監(jiān)測和管理，這些理念、工具和方法構建了制藥行業(yè)的全程質(zhì)量控制的理論和技術支撐，同樣也可為中藥行業(yè)的全程質(zhì)量控制提供理論依據(jù)。endprint

1.3.2 全程質(zhì)量控制的理念和實踐在中藥行業(yè)中呼之欲出 當今，中藥作為傳統(tǒng)藥物的一種類型被世界各相關組織逐漸接受和認可。中藥絕大部分來源于植物，且國際現(xiàn)存標準和規(guī)范中關于植物藥研發(fā)的較多，對于植物藥的全程質(zhì)量控制也逐漸得到重視，可為中藥標準化、國家化發(fā)展提供借鑒[18]。美國FDA在2016年12月發(fā)布了《工業(yè)界植物藥研發(fā)指南》最新定稿版，推薦了一批植物藥研究的新方法和新思路，如從藥材到成品質(zhì)量控制的“證據(jù)鏈完整性法”、生物測定法、質(zhì)量平衡法等技術要求，強調(diào)了全程質(zhì)量控制，要求臨床受試樣品及其原料與上市產(chǎn)品及其原料在質(zhì)量和療效上的一致性，保障最終產(chǎn)品的療效和安全[19]。近年來，我國積極推動在標準化組織ISO中制定中醫(yī)藥國際標準，ISO于2016年出版并發(fā)布由我國主導完成的第一項中醫(yī)藥國際標準《中藥編碼系統(tǒng)——第一部分：中藥編碼規(guī)則》，意味著全球中醫(yī)藥和各國傳統(tǒng)醫(yī)藥將進入發(fā)展新階段，為實現(xiàn)中藥生產(chǎn)全程質(zhì)量可追溯提供技術支撐[20]。由此可見，國內(nèi)外的各種政策均在推動中藥行業(yè)全程質(zhì)量控制的理念形成和實施?；谌尜|(zhì)量管理的理念，合理應用中藥全程質(zhì)量控制，是中藥行業(yè)提升自身質(zhì)量要求不可或缺的措施，是加快建設中藥標準化體系、優(yōu)化中藥生產(chǎn)各環(huán)節(jié)技術規(guī)范的正確指南，更是建立系統(tǒng)的中藥全程質(zhì)量控制規(guī)范與標準、質(zhì)量風險評價與預測體系的保障，也是中藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的基礎。

為推動中藥標準化研究進程，中華人民共和國財務部、中華人民共和國國家發(fā)展和改革委員會、國家中醫(yī)藥管理局于2015年聯(lián)合啟動了國家中藥標準化研究項目。本課題組承接了其中的中藥材和飲片部分的6種西部藥材的標準化建設任務，課題組秉持全程質(zhì)量控制理念，將其與中藥材種植、炮制加工、產(chǎn)品質(zhì)量分級具體實施環(huán)節(jié)的現(xiàn)狀、需求有機結合，與特定中藥的生產(chǎn)流程及其急需解決的具體問題相結合，建立優(yōu)質(zhì)的中藥全產(chǎn)業(yè)鏈系統(tǒng)性標準化體系。

2 基于全程質(zhì)量控制的中藥標準化體系建設的構建

中藥全程質(zhì)量控制要求把中藥的質(zhì)量觀貫穿于中藥的整個產(chǎn)品生命周期，從中藥種子種苗開始，歷經(jīng)中藥材栽培、野生采集、產(chǎn)地加工、飲片炮制、藥品銷售以及未來到中成藥生產(chǎn)加工等環(huán)節(jié)，以中藥質(zhì)量可傳遞為核心理念，通過實現(xiàn)全過程可追溯、數(shù)據(jù)監(jiān)測和模型分析，構建與質(zhì)量相銜接的標準規(guī)范體系和質(zhì)量控制管理系統(tǒng)。目前中藥行業(yè)的發(fā)展趨勢，筆者認為已經(jīng)基本具備了適合構建基于全程質(zhì)量控制理念的中藥標準化基礎：中藥化學成分相關檢測手段的日趨成熟及中藥質(zhì)量研究和生物技術的密切結合，對全面評價中藥的物質(zhì)基礎及生物效應等多成分綜合指標體系方面提供了技術基礎；國家中藥標準化項目，對中藥材和飲片的標準體系建設及全過程各環(huán)節(jié)標準的規(guī)范與提升發(fā)揮了引領基礎；互聯(lián)網(wǎng)的飛速發(fā)展及農(nóng)業(yè)和中藥產(chǎn)業(yè)硬件設備的迅猛提升，對中藥生產(chǎn)和流通等環(huán)節(jié)的設備體系和產(chǎn)業(yè)儲備的全過程可追溯奠定了物質(zhì)基礎；數(shù)學模型日益完善、專業(yè)融合人才的成長及大數(shù)據(jù)潮流開啟的重大時代轉型，對中藥全程質(zhì)量控制的數(shù)據(jù)模型建立和全過程數(shù)據(jù)監(jiān)測創(chuàng)造了科研基礎；GAP，GMP，GSP 及其在各環(huán)節(jié)的適用性和管理理念的不斷更新，對全程質(zhì)量控制的統(tǒng)籌與管理體系的建立打下了管理基礎。

基于以上的行業(yè)發(fā)展和科學技術進步的基礎，筆者提出了“基于全程質(zhì)量控制的中藥標準化體系建設”，秉持中藥全程質(zhì)量控制的理念，在藥材種子種苗、栽培、采收、產(chǎn)地加工、飲片炮制等環(huán)節(jié)，通過建立中藥多成分的綜合質(zhì)量指標體系、中藥材和飲片的質(zhì)量標準和規(guī)范體系、中藥質(zhì)量追溯體系、中藥全程質(zhì)量控制數(shù)據(jù)監(jiān)控系統(tǒng)和中藥全程質(zhì)量管理體系這相互關聯(lián)的5個體系，按照“頂層設計-分步實施-系統(tǒng)整合”的模式將五個體系融會貫通，全面實施中藥的全程質(zhì)量控制。

2.1 建立基于形性指標、化學指標、生物指標的綜合質(zhì)量指標體系

中藥質(zhì)量指標體系是中藥質(zhì)量標準制定的一部分，也是貫穿于中藥全程質(zhì)量控制各環(huán)節(jié)、能夠標志中藥質(zhì)量傳遞規(guī)律的核心內(nèi)涵，通過以綜合指標、或在指標體系中遴選的關鍵指標，建立各環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制關系模型，以解讀質(zhì)量與關鍵環(huán)節(jié)工藝參數(shù)的內(nèi)在關系，確保工藝參數(shù)設置的合理性。因此，良好的質(zhì)量控制系統(tǒng)需要有科學、完整的指標體系支撐。課題組認為目前以單一化學成分來表征中藥有效性和安全性的方法有失偏頗，應建立形性檢測、化學檢測和生物檢測綜合的中藥質(zhì)量控制和評價新模式。形性指標用于表征性狀特征、微觀特征、氣味特征等外在性狀特征；化學指標通過指紋圖譜、一測多評、關鍵指標成分分析等技術手段來表征中藥物質(zhì)基礎內(nèi)涵；生物指標通過以傳統(tǒng)功效相關的藥效實驗和細胞實驗用于表征中藥的生物活性，同時通過三者的關聯(lián)性實驗研究和系統(tǒng)模型分析，尋找物質(zhì)基礎、生物效應和外在性狀之間的關系，從而尋找能夠表征中藥有效性的關鍵指標或綜合指標，建立能夠在產(chǎn)業(yè)實際中便于開展的檢測方法和標準。本文以形性指標、化學指標、生物指標組成綜合質(zhì)量指標體系，即“三性指標體系”。從藥材種植到采收階段、從藥材產(chǎn)地加工到飲片炮制完成階段、從規(guī)格等級劃分-質(zhì)量評價到產(chǎn)品溯源階段，都將通過三性指標體系進行全程質(zhì)控指標體系的構建和質(zhì)量傳遞規(guī)律研究[21]。

傳統(tǒng)形性指標是指中藥材和飲片的形狀、大小、顏色、表面特征、質(zhì)地、斷面特征、氣、味、組織構造特點、粉末顯微特征、顯微常數(shù)測定、顯微化學定位等指標。本文所述“形性指標”是在傳統(tǒng)形性指標基礎上再進行數(shù)據(jù)化和量化。借助現(xiàn)代科技手段，如計算機圖形學、計算機三維重建、體視學和圖像分析系統(tǒng)等，在系統(tǒng)搜集和整理傳統(tǒng)鑒別經(jīng)驗基礎上，結合某些性狀特征的參數(shù)測定，規(guī)范其經(jīng)驗鑒別特征和術語，形象生動地把握生藥整體和局部的概貌、特征以及特征細胞的空間相互位置關系及其定量化參數(shù)，顯著提高中藥鑒定的客觀性和準確性，使從形態(tài)性狀評價中藥品質(zhì)成為可能。

化學指標是用來評價中藥藥效基礎及質(zhì)量的常用手段。傳統(tǒng)化學指標多出于藥典，多是中藥中含量較高的成分，但這些成分不一定是有效成分，缺乏與功能主治的科學關聯(lián)。本文所述的“化學指標”是在藥典要求的基礎上，聚焦檢測與功能主治對應的生物活性相關指標成分。從中藥材到經(jīng)過炮制的飲片，將質(zhì)控選擇成分與功能主治掛鉤是最理想的解決方案，但針對于功能主治中多個功效，哪些成分用于哪些功效相關的質(zhì)量控制需要在飲片層面確定，然后再向前追溯中藥炮制過程和藥材中這些成分的變化和原狀態(tài)，用這些成分的全程變化作為全程質(zhì)控的方案。endprint

生物指標在控制生物制劑質(zhì)量方面應用廣泛，在中藥質(zhì)量控制中也開始應用。本文所述“生物指標”主要包括種植生物指標和質(zhì)控生物指標。確定種植生物指標時，可通過收集資料、基地調(diào)查和試驗測定等方法，構建多指標關系模型，研究不同生長時期藥用植物生物量及有效成分積累、酶活性、主要生理生化指標的變化特點，確定最佳指標并進行綜合評價，用于中藥材產(chǎn)量質(zhì)量評價及栽培技術措施影響評價。確定質(zhì)控生物指標時，可使用適宜的動物或細胞模型，針對不同中藥飲片的功效特點，建立不同的生物指標體系，篩選其具有生物活性的成分作為質(zhì)控指標成分。

三性指標是對中藥質(zhì)量3個方面的體現(xiàn)形式：形性指標是外觀性狀的體現(xiàn)；化學指標是物質(zhì)基礎的體現(xiàn)；生物指標是藥理活性、生物效應的體現(xiàn)。三者綜合才能完整體現(xiàn)中藥質(zhì)量的各方面。其中化學指標是核心，有了作為物質(zhì)基礎的化學指標才能間接評價中藥的外觀性狀和生物活性，而不能說明有效性的化學指標不能成為中藥質(zhì)量的標志物。三性指標的篩選都是以中藥質(zhì)量為導向，在此基礎上，選擇最能代表物質(zhì)基礎、生物效應等直指中藥質(zhì)量的指標，可以是形性、化學、生物指標中的任何一個或幾個，從而更加全面、高效、科學、準確地確定中藥多成分質(zhì)量指標體系，共同為中藥全程質(zhì)量控制的建立奠定良好基礎。

2.2 以三性指標體系為核心，建立中藥材及飲片的質(zhì)量標準和規(guī)范體系

中藥材及飲片質(zhì)量標準體系包括中藥材質(zhì)量標準、中藥飲片質(zhì)量標準及商品等級標準。中藥材及飲片質(zhì)量標準的建立是在三性指標體系建立的基礎上，針對藥材種植基地、種質(zhì)資源、栽培關鍵技術、原藥材質(zhì)量控制、企業(yè)加工、飲片質(zhì)量控制、倉儲養(yǎng)護等影響中藥質(zhì)量的關鍵環(huán)節(jié)，選取能夠代表質(zhì)量核心且在產(chǎn)業(yè)中較易檢測的指標，構成質(zhì)量評價的指標體系，結合指標評價結果和質(zhì)量模型分析，確立中藥材和飲片質(zhì)量標準。以“深入研究，淺出標準”為指導思想[22]，在分析三性指標相關關系時，如果能夠找到與藥效相關的單一指標，例如形性指標（星點）或化學指標（有效成分），則用該單一指標制定質(zhì)量標準；如果不能找到單一有效的成分，則采用綜合評價的方法，建立多指標綜合評價體系，用于質(zhì)量標準的制定。

中藥材和飲片商品規(guī)格等級劃分是衡量中藥質(zhì)量優(yōu)劣的依據(jù)，直接影響著臨床用藥的安全有效，也是中藥質(zhì)量標準體系的重要組成部分。以傳統(tǒng)的藥材和飲片分級方法為依托，用現(xiàn)代科學方法進行藥材和飲片規(guī)格與質(zhì)量標準之間的關聯(lián)研究，開展藥材生產(chǎn)、飲片生產(chǎn)與加工過程中質(zhì)量評價指標的對比研究工作，得到性狀特征、規(guī)格評價、藥典常規(guī)檢測、指標性成分測定、有害物質(zhì)檢測、指紋圖譜評價、生物效價檢測等指標，通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)Χ嘀笜诉M行綜合分析，根據(jù)藥材特點科學地進行中藥材及飲片的等級劃分，逐步制定和完善商品飲片規(guī)格及其質(zhì)量評價標準，為臨床合理用藥及行業(yè)管理提供科學依據(jù)。

在表征中藥質(zhì)量的同時，首先要覆蓋為滿足中藥質(zhì)量指標而制定的中藥種植規(guī)范，從而在其種植階段的質(zhì)量核心基礎上，基于GAP指導原則及全程質(zhì)量控制的理念與標準，制定科學、合理的中藥材種植標準體系及操作規(guī)范。要遵循原藥材品種的道地性，并結合其生物學特性，認真選擇適宜的種植基地。之后，基地的自然環(huán)境質(zhì)量、土壤成分、大氣、水質(zhì)以及藥農(nóng)種植技術水平的檢測，及藥材的培植、田間的管理、澆水施肥、防治病蟲害等每個方面，都應對與質(zhì)量相關的信息進行規(guī)律性研究與規(guī)范化的完善，以保證優(yōu)質(zhì)中藥材的持續(xù)供應。其次也要覆蓋為保證中藥質(zhì)量指標而制定的中藥生產(chǎn)操作規(guī)程，從而建立生產(chǎn)的過程標準，進一步加強生產(chǎn)操作規(guī)程要求與質(zhì)量指標之間的關聯(lián)性，讓生產(chǎn)操作規(guī)程中的技術要求對于滿足質(zhì)量指標體系既是充分的，也是必要的。圍繞每一個生產(chǎn)環(huán)節(jié)，把和質(zhì)量相關的操作環(huán)節(jié)用數(shù)據(jù)化方式表達，進行數(shù)據(jù)模擬分析，對各環(huán)節(jié)生產(chǎn)規(guī)律進行研究，保證生產(chǎn)操作相關數(shù)值處于朝向生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)中藥材和飲片的數(shù)據(jù)范圍內(nèi)，再根據(jù)這個數(shù)值，制定各項生產(chǎn)工藝的操作規(guī)程的SOP，建成規(guī)范的中藥材及飲片生產(chǎn)技術標準的評價體系，以適應中藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)的要求。

2.3 建立涵蓋中藥生產(chǎn)全過程的質(zhì)量追溯體系

目前，對于中藥質(zhì)量追溯體系的建立，很多企業(yè)都已經(jīng)起步在做，追溯對于質(zhì)量的保障意義重大。目前的追溯體系有的還限于流通體系的追溯，有的停留于局部生產(chǎn)環(huán)節(jié)，或追蹤外在種植和生產(chǎn)過程相關的信息如種植采摘過程、炮制過程等，而能夠追蹤到其內(nèi)在質(zhì)量變化的質(zhì)量追溯體系較少[23]，將追溯體系與質(zhì)量直接建立關聯(lián)性的還沒有看到。為達到中藥生產(chǎn)全程質(zhì)量可追溯的目的，在上述藥材基地種植、采收及產(chǎn)地加工標準體系、藥材質(zhì)量等級體系、企業(yè)加工質(zhì)量等級體系和中藥飲片質(zhì)量等級體系建立的基礎上，通過建立不同質(zhì)量標準體系之間的信息傳遞與信息反饋機制，按照中藥種植、生產(chǎn)、加工、流通過程中所執(zhí)行的質(zhì)量標準進行編碼，形成中藥材及飲片的質(zhì)量編碼體系，可使中藥材和中藥飲片的生產(chǎn)過程及產(chǎn)品質(zhì)量具有可追溯性。其核心是追溯的數(shù)據(jù)內(nèi)容拓展和系統(tǒng)分析模型的建立，除了種植階段的農(nóng)業(yè)信息、環(huán)境數(shù)據(jù)等，其與質(zhì)量相關的操作流程都應記錄在內(nèi)，并同步輸入當時階段測定的質(zhì)量指標體系的質(zhì)量信息，及質(zhì)量數(shù)據(jù)模型的分析結果。主要功能包括基于移動終端的全程質(zhì)控數(shù)據(jù)采集、中藥全程質(zhì)控數(shù)據(jù)的存儲與管理、中藥全程質(zhì)控的數(shù)據(jù)轉換、各批產(chǎn)品的質(zhì)量判斷與追蹤、基地和飲片生產(chǎn)廠質(zhì)量風險預測與預警、基地與飲片廠質(zhì)量維護措施與建議服務等，共同為中藥全程質(zhì)量控制的建立提供信息積累及科學依據(jù)。

2.4 建立基于質(zhì)量樹模型的中藥全程質(zhì)量控制數(shù)據(jù)監(jiān)控與風險評估系統(tǒng)

為了有效融合所建立的指標體系、質(zhì)量標準、技術規(guī)范、等級劃分等標準文件，結合生產(chǎn)過程的實時數(shù)據(jù)對中藥全程質(zhì)量控制進行有效的數(shù)據(jù)監(jiān)控、質(zhì)量評價與風險評估，并對中藥全程質(zhì)量相關的各種因素進行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)控制關鍵點，對質(zhì)量風險問題進行診斷，幫助生產(chǎn)企業(yè)就質(zhì)量問題提出解決方案，筆者采用中藥質(zhì)量樹模型[24]，見圖1。中藥質(zhì)量樹是以中藥生產(chǎn)全過程的系統(tǒng)架構為基礎，以中藥質(zhì)量相關因素的內(nèi)在多尺度邏輯關系為線索，以中藥生產(chǎn)各個環(huán)節(jié)為模塊，以實時數(shù)據(jù)與標準文件的對比為依據(jù)，對中藥生產(chǎn)全過程所建立的系統(tǒng)模型。endprint

中藥質(zhì)量樹用于中藥全程質(zhì)量控制，其功能主要包括：①實現(xiàn)中藥生產(chǎn)全過程眾多因素的集成，全面呈現(xiàn)系統(tǒng)中各要素之間的內(nèi)在關系，給管理者提供一個簡潔而系統(tǒng)的決策工具；②實現(xiàn)生產(chǎn)現(xiàn)場實時數(shù)據(jù)與標準文件、技術規(guī)范的整合利用，讓標準文件直接參與到中藥生產(chǎn)過程中；③實現(xiàn)各環(huán)節(jié)技術規(guī)范和質(zhì)量標準的整合，解決質(zhì)量標準和技術規(guī)范的碎片化問題；④實現(xiàn)對企業(yè)生產(chǎn)過程的實時監(jiān)控，針對可能出現(xiàn)的質(zhì)量問題進行預測和預警，避免重大損失的發(fā)生；⑤實現(xiàn)基于中藥質(zhì)量為目標的生產(chǎn)系統(tǒng)分析，有效優(yōu)化生產(chǎn)系統(tǒng)，提高生產(chǎn)系統(tǒng)保障產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性；⑥實現(xiàn)對中藥材種植基地、中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)系統(tǒng)進行質(zhì)量風險評估，提供朝向降低質(zhì)量風險的關鍵控制點分析，提供整體解決方案，為企業(yè)和監(jiān)管部門提供技術性工具。

2.5 建立基于危害分析與關鍵控制點的中藥全程質(zhì)量管理體系

質(zhì)量源于設計，對于中藥的三性指標體系、中藥材和飲片的質(zhì)量標準和規(guī)范體系、中藥質(zhì)量追溯體系、中藥全程質(zhì)量控制數(shù)據(jù)監(jiān)控系統(tǒng)和中藥全程質(zhì)量管理體系5個體系的設計都是為了實現(xiàn)對中藥全過程質(zhì)量的控制和管理。全程質(zhì)量管理體系是全程質(zhì)量控制的核心與中樞；中藥三性指標體系是其前提和基礎，也是內(nèi)含的質(zhì)量主線；中藥材和飲片質(zhì)量標準體系是其體系基石，是實施管理的依據(jù)和框架；中藥質(zhì)量追溯體系是其全流程脈絡，是質(zhì)量核心在產(chǎn)業(yè)全過程的流動渠道；中藥全程質(zhì)量控制數(shù)據(jù)監(jiān)控系統(tǒng)是其平臺工具，是全質(zhì)量過程數(shù)據(jù)化、模型化，并建立質(zhì)量規(guī)律的樞紐通路。在這四個質(zhì)量體系基礎上，構建中藥全程質(zhì)量管理體系，通過對全流程的質(zhì)量規(guī)律的深刻把握，實現(xiàn)對中藥質(zhì)量過程的過程設計、標準建立、規(guī)范細化、數(shù)據(jù)追蹤、模型反饋和管理提升。

在全程質(zhì)量管理的具體實施中，尤其是風險點管理，課題組在質(zhì)量樹模型的基礎上，引入危害分析與關鍵控制點（hazard analysis and critical control points，HACCP）系統(tǒng)方法。HACCP以質(zhì)量風險管理為核心，是一種目前被世界各國食品安全主管當局、科研機構和食品生產(chǎn)企業(yè)所公認的，用來控制危害食品安全的一種經(jīng)濟、有效、科學的全過程預防控制管理體系[25]。而中藥全程質(zhì)控的HACCP管理是在質(zhì)量源于設計的指引下，建立在中藥生產(chǎn)過程中完備的規(guī)范與標準上，通過分析中藥選種育苗、種植、田間管理、采收、初加工、炮制等過程對質(zhì)量造成影響的因素，確定相應的預防措施及控制方法，對相應的標準、規(guī)范提出建議，并對全生產(chǎn)流程實現(xiàn)風險管控。

中藥全程質(zhì)量管理體系的建立基于3個層面得以實現(xiàn)。首先，三性指標體系的確立可以對所有的標準體系提出新的建議，尤其以功效為導向的關鍵指標和綜合指標將對各個環(huán)節(jié)的質(zhì)量標準進行新的調(diào)整；其次，質(zhì)量數(shù)據(jù)追溯和模型體系的建立對全過程操作規(guī)范進行及時反饋，對即時進行的生產(chǎn)實踐活動的質(zhì)量相關因素進行新的評價；最后，以質(zhì)量風險為核心的全程質(zhì)量控制，可建立基于GMP和GAP之上的防控和監(jiān)測體系，進一步完善和調(diào)整全程質(zhì)量管理體系。

3 “頂層設計-分步實施-系統(tǒng)整合”的具體探討

課題組基于全程質(zhì)量控制的理念，從質(zhì)量源于設計的層面出發(fā)，著眼于中藥生產(chǎn)的頂層進行設計。將中藥的三性指標體系、中藥材和飲片的質(zhì)量標準和規(guī)范體系、中藥質(zhì)量追溯體系、中藥全程質(zhì)量控制數(shù)據(jù)監(jiān)控系統(tǒng)和中藥全程質(zhì)量管理體系這相互關聯(lián)的5個質(zhì)量體系共同對中藥全流程的質(zhì)量規(guī)律研究的頂層設計提供思路。其中，基于三性指標的綜合質(zhì)量指標體系的確立，是中藥材和飲片的質(zhì)量標準和規(guī)范體系建立的前提，更是整個頂層設計的依據(jù)；全程質(zhì)量控制數(shù)據(jù)監(jiān)控系統(tǒng)中的各環(huán)節(jié)及全程標準的修訂與完善，是全程質(zhì)量管理體系的重要提升內(nèi)容；中藥材和飲片的質(zhì)量標準和規(guī)范體系、中藥全程質(zhì)量控制數(shù)據(jù)監(jiān)控系統(tǒng)和中藥全程質(zhì)量管理體系，又形成中藥全程質(zhì)量控制實施的技術標準與工具平臺，共同構建了中藥質(zhì)量追溯系統(tǒng)。這5個部分層層推進，又相互影響，部分交叉，全面指導具體步驟的實施與應用。在分步實施過程中，通過形性指標、化學指標、生物指標三性指標并行評價，建立中藥全程質(zhì)量控制的方法體系；針對藥材種植基地、種質(zhì)資源、栽培關鍵技術、原藥材質(zhì)量控制、企業(yè)飲片生產(chǎn)、飲片質(zhì)量控制及倉儲養(yǎng)護等關鍵環(huán)節(jié)進行研究，形成各環(huán)節(jié)的生產(chǎn)規(guī)范、質(zhì)量標準及等級規(guī)范，形成中藥全程質(zhì)量控制的標準體系；通過中藥質(zhì)量編碼，中藥全程質(zhì)量控制綜合模型和全程質(zhì)控數(shù)據(jù)監(jiān)控與管理平臺等形成中藥全程質(zhì)量控制實施的技術參考與平臺；通過全過程系統(tǒng)科學研究，分析環(huán)節(jié)之間質(zhì)量標準之間的關聯(lián)性，建立各環(huán)節(jié)及全程SOP，構建高標準的中藥產(chǎn)業(yè)鏈全面質(zhì)量管理體系，為中藥全程質(zhì)量控制體系的構建提供示范。最后在系統(tǒng)整合過程中，充分匯集各環(huán)節(jié)各標準體系的數(shù)據(jù)與信息，利用模型與工具分析各環(huán)節(jié)的特征與規(guī)律及彼此之間質(zhì)量標準間的關聯(lián)性，從而發(fā)現(xiàn)總的規(guī)律導向并建立各環(huán)節(jié)及全程SOP，全面實現(xiàn)高標準的中藥產(chǎn)業(yè)鏈全程質(zhì)量控制體系的中藥標準化。

由于現(xiàn)代技術手段的限制及生物模型標準與中醫(yī)癥型的對應不完整性，以傳統(tǒng)功效為導向的生物指標研究，目前還不一定能夠完整地確認三性指標之間的明確關系、以及他們與體內(nèi)發(fā)揮的療效之間的關系。所以代表著質(zhì)量的三性指標體系，會成為一段時間內(nèi)對中藥質(zhì)量描述的最精準指標體系，但也不可能絕對說明其質(zhì)量實質(zhì)。由于質(zhì)量核心的不精準，在標準體系的建立上勢必會有權宜的標準，就如現(xiàn)行的藥典，用指標成分而不是有效成分。人類對科學規(guī)律的研究總是一個螺旋上升、無限接近的過程。筆者提出的“頂層設計-分步實施-系統(tǒng)整合”的中藥全程質(zhì)量控制，在質(zhì)量的有效表征幅度內(nèi)，三性指標體系的不斷深入研究和全程數(shù)據(jù)模型體系建立等工作，都在最大限度地接近到中藥的全過程質(zhì)量規(guī)律。因此，“基于全程質(zhì)量控制理念的中藥標準化”，是適用于中藥產(chǎn)業(yè)的。它從中藥生產(chǎn)的全局出發(fā)，覆蓋全產(chǎn)業(yè)鏈的五大體系，以質(zhì)量為核心進行頂層設計，全程可追溯發(fā)現(xiàn)規(guī)律，分步有條理且有關聯(lián)進行實施，科學有依據(jù)進行全面整合，是中藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的基礎與保障。endprint

4 結語

全程質(zhì)量控制是建立科學、合理、可操作質(zhì)量標準的技術源頭，建立朝向中藥全程質(zhì)量控制的質(zhì)量標準是中藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的重要保障。本課題組提出的中藥全程質(zhì)量控制是基于“質(zhì)量源于設計”理念，將從中藥種子、種苗開始，經(jīng)歷中藥材栽培、野生采集、產(chǎn)地加工，至中藥飲片炮制的每一步驟進行質(zhì)控，并闡述各步驟之間的質(zhì)控關聯(lián)性，從而通過模型與監(jiān)測數(shù)據(jù)迅速識別、診斷導致質(zhì)量問題的關鍵環(huán)節(jié)、關鍵因素，迅速形成調(diào)整和解決質(zhì)量問題的整體方案，制訂有效的、節(jié)約成本的、發(fā)展風險較小的控制措施，從而規(guī)避由于局部操作、局部控制帶來的質(zhì)量不穩(wěn)定性。因此，基于全程質(zhì)量控制的中藥標準化研究是一種科學、合理、系統(tǒng)的研究方法，有望建立和形成完善的產(chǎn)學研合作機制，并促進企業(yè)技術人才的培養(yǎng)與產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新團隊智力保障體系的建設。

[參考文獻]

[1] 許超. 專利視角下的中藥國際化與標準化戰(zhàn)略[D]. 揚州：揚州大學，2014.

[2] 李正權. 從全面質(zhì)量管理到全面質(zhì)量創(chuàng)新——論21世紀質(zhì)量管理的主要特征[J]. 標準科學，1999（12）：25.

[3] Rajendran C， Anantharaman R N， Issac G. Significance of quality certification： the case of the software industry in India [J]. Qual Manage J，2004，11（1）：8.

[4] 程翼宇，瞿海斌，張伯禮. 中藥工業(yè)4.0：從數(shù)字制藥邁向智慧制藥[J]. 中國中藥雜志，2016，41（1）：1.

[5] Herwig C， Wlbeling C， Zimmer T， et al. A holistic approach to production control from industry 4.0 to pharma 4.0[J]. Pharm Eng，2017，37（3）：44.

[6] 韋莎. 智能制造系統(tǒng)架構研究[J]. 信息技術與標準化，2016（4）：50.

[7] 張領先，張標，范雙喜，等. 基于全產(chǎn)業(yè)鏈的北京“互聯(lián)網(wǎng)+蔬菜產(chǎn)業(yè)”行動計劃研究[J]. 北方農(nóng)業(yè)學報，2015，43（5）：109.

[8] Hogl O， Müller M， Stoyan H， et al. On supporting medical quality with intelligent data mining[C]. Hawaii： Hawaii international conference on system sciences， 2001.

[9] Cortez P， Matos T， Matos T， et al. Using data mining for wine quality assessment[C]. Porto：International conference on discovery science， 2009.

[10] ICH. ICH harmonized tripartite guideline： Q12 technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management[S]. 2014.

[11] Yu L X. Pharmaceutical quality by design： product and process development， understanding， and control[J]. Pharm Res， 2008， 25（4）：781.

[12] 朱精兵. 淺析藥品注冊人員在藥品生命周期中的作用[J]. 中國執(zhí)業(yè)藥師，2016，13（1）：41.

[13] 徐冰，史新元，吳志生，等. 論中藥質(zhì)量源于設計[J]. 中國中藥雜志，2017，42（6）：1015.

[14] Rantanen J， Khinast J. The future of pharmaceutical manufacturing sciences [J]. J Pharm Sci， 2015， 104（11）：3612.

[15] Haleem R M， Salem M Y， Fatahallah F A， et al. Quality in the pharmaceutical industry——a literature review [J]. Saudi Pharm J，2015，23（5）：463.

[16] 曹姬姬. 工業(yè)指南：Q10——藥品質(zhì)量系統(tǒng)[J]. 化工與醫(yī)藥工程，2008，29（1）：58.

[17] 袁春平，時曄，王健，等. 口服固體制劑連續(xù)制造的研究進展[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2016，47（11）：1457.

[18] 童元元，何巍，趙英凱. 世界衛(wèi)生組織傳統(tǒng)醫(yī)學政策回顧[J]. 中國中醫(yī)藥信息雜志，2010，17（1）：2.

[19] 王智民，劉保延，王海南，等. 對美國FDA最新版《工業(yè)界植物藥研發(fā)指南》的評述[J]. 中國藥學雜志，2017，52（11）：905.

[20] 任壯，丁洋，吳培凱，等. ISO發(fā)布中藥編碼規(guī)則國際標準[J]. 中醫(yī)藥管理雜志，2016，24（7）：142.

[21] 孫琴，肖小河，金城，等. 中藥質(zhì)量控制和評價模式應多元化[J]. 中藥材，2008，31（1）：1.

[22] 吳婉瑩，果德安. 中藥整體質(zhì)量控制標準體系構建的思路與方法[J]. 中國中藥雜志，2014，39（3）：351.

[23] 蔡勇，李西文，倪靜云，等. 基于二維碼的中藥質(zhì)量可追溯系統(tǒng)[J]. 中藥材，2016，39（2）：275.

[24] 余文康，王耘. 朝向中藥飲片全程質(zhì)量控制的中藥質(zhì)量樹概念與分析方法[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（9）：3972.

[25] 何猛. 我國食品安全風險評估及監(jiān)管體系研究[D]. 北京：中國礦業(yè)大學，2013.

[責任編輯 孔晶晶]endprint