張亮 陳子賢 王毅超 顧宇彤

隨著腫瘤外科技術(shù)的發(fā)展以及新腫瘤藥物和化療方案的應(yīng)用，腫瘤患者的生存率有了很大提高。生存期的延長(zhǎng)也使得腫瘤骨轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)大大增加。幾乎所有的惡性腫瘤都可以發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，約 70%～80% 的乳腺癌或前列腺癌患者在死亡前會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[1]。但并非所有惡性腫瘤患者的新發(fā)骨病灶都是原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移灶。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，惡性腫瘤患者新發(fā)現(xiàn)的可疑骨病灶中有 2%～8% 為新發(fā)惡性骨腫瘤，0%～24% 為良性病變[2-4]。這些患者如果誤診為原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移而給予錯(cuò)誤的放化療或手術(shù)，會(huì)給患者帶來(lái)不可估量的傷害[5]。

具有良性病變特征的骨病灶通過(guò)細(xì)致的影像學(xué)檢查可以被排除與原發(fā)腫瘤的相關(guān)性，但仍有一些良性病灶難以與骨轉(zhuǎn)移相鑒別。積極的活檢手術(shù)有助于明確診斷，避免誤診和不當(dāng)?shù)闹委?。?dāng)然，不必要的骨活檢操作也會(huì)造成感染、血腫甚至臟器損傷等并發(fā)癥，同時(shí)增加患者的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)[6]。因此有必要在術(shù)前權(quán)衡利弊，結(jié)合患者的具體臨床情況綜合考慮，從而決定是否進(jìn)行骨病灶活檢。Creek 等[7]建議骨活檢前應(yīng)考慮臨床癥狀、原發(fā)惡性腫瘤和新發(fā)骨病灶明確診斷的間隔時(shí)間、骨病灶的數(shù)量以及骨病灶的部位等臨床因素來(lái)評(píng)估骨病灶和原發(fā)腫瘤的相關(guān)性，從而做出正確的決策。

本研究旨在探討這些新發(fā)骨病灶經(jīng)活檢診斷為其它良性或惡性腫瘤的可能性，以及分析影響骨病灶和原發(fā)腫瘤相關(guān)性的臨床因素，從而為惡性腫瘤患者新發(fā)骨病灶活檢手術(shù)的決策提供臨床依據(jù)。

材料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 2012 年 1 月至 2016 年 12 月住院行骨病灶活檢手術(shù)者；( 2 ) 患者既往僅患有一種原發(fā)惡性腫瘤 ( 如各臟器癌、黑色素瘤和軟組織肉瘤等 ) 者；( 3 ) 有明確的原發(fā)腫瘤病理檢查結(jié)果者；( 4 ) 有明確的骨病灶病理檢查結(jié)果者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 原發(fā)腫瘤為骨與血液系統(tǒng)惡性腫瘤者；( 2 ) 多發(fā)性原發(fā)惡性腫瘤者；( 3 ) 一期多部位骨活檢者；( 4 ) 骨病灶既往已被發(fā)現(xiàn)者。

二、手術(shù)方法

術(shù)前結(jié)合18F-FDG PET / CT、ECT、MRI 和 CT等影像學(xué)資料，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和腫瘤病情選擇合適的活檢方式和部位。術(shù)中每例僅選取一處可疑骨病灶進(jìn)行活檢。穿刺活檢時(shí)，根據(jù)患者的具體情況，選擇不同的麻醉方式，借助 C 型臂機(jī)術(shù)中透視，將 11G 帶芯穿刺活檢針經(jīng)皮穿刺入骨病灶，從不同的方向取出 3～5 條病灶組織標(biāo)本送病理檢查。切開(kāi)活檢時(shí)，在全麻或腰麻麻醉下根據(jù)骨病灶部位和擬定的后續(xù)手術(shù)計(jì)劃做小切口，顯露相應(yīng)骨皮質(zhì)后電磨鉆鉆孔開(kāi)窗，使用刮匙和髓核鉗取出適量的髓內(nèi)病灶組織送病理檢查。按活檢術(shù)后病理結(jié)果，所有病例分為原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移組和非原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移組。

三、研究?jī)?nèi)容

對(duì)每組病例的年齡、性別、臨床癥狀、18F-FDG PET / CT 或 ECT 檢查結(jié)果、病理結(jié)果、累及骨的數(shù)量 ( 分為單骨病灶即孤立性骨病灶，和多骨病灶即2 個(gè)或以上的骨病灶 )、骨活檢的部位 ( 中軸骨或附肢骨 ) 以及原發(fā)腫瘤和新發(fā)骨病灶明確診斷的間隔時(shí)間等進(jìn)行了歸納總結(jié)，分析了這些可能影響新發(fā)骨病灶和原發(fā)腫瘤相關(guān)性的臨床因素。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

根據(jù)樣本資料采用 SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本組共納入 90 例，男 49 例，女 41 例，平均年齡 ( 56.9±12.8 ) 歲。兩組性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移組原發(fā)腫瘤和骨病灶診斷的平均間隔時(shí)間約為 ( 46.9±111.2 ) 個(gè)月，非原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移組約為 ( 82.9±54.2 ) 個(gè)月，兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＝0.239 ) ( 表 1 )。

活檢病理結(jié)果提示：( 1 ) 16.7% ( 15 / 90 ) 的患者為良性病變，其中包括單純性骨囊腫 ( n＝1 )，動(dòng)脈瘤樣骨囊腫 ( n＝1 )，纖維結(jié)構(gòu)不良 ( n＝1 )，骨結(jié)核 ( n＝1 ) 和孤立性纖維性腫瘤 ( n＝1 )，炎癥性病變( n＝1 )，纖維增生 ( n＝1 )，骨髓脂肪化 ( n＝1 )，骨壞死 ( n＝1 ) 以及正常骨或骨髓組織 ( n＝6 )；( 2 )2.2% ( 2 / 90 ) 的患者為新發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤，軟骨肉瘤和與原發(fā)腫瘤無(wú)關(guān)的癌轉(zhuǎn)移各有 1 例；( 3 ) 81.1%( 73 / 90 ) 的患者術(shù)后病理證實(shí)為原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移，最常見(jiàn)的原發(fā)腫瘤依次為肝癌 ( n＝15 )、腎癌 ( n＝11 )、乳腺癌 ( n＝10 ) 和肺癌 ( n＝8 )。

如表 1 所示，經(jīng)18F-FDG PET / CT 或 ECT 檢查確認(rèn)的單骨病灶共 19 例，原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移組和非原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移組分別為 13 例和 6 例；多骨病灶41 例，兩組分別為 35 例和 6 例，兩者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＝0.169 )。骨病灶活檢部位包括脊柱、骨盆、股骨近端、肱骨近端和肩胛骨等。其中中軸骨共 38 例，原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移和非原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移分別為 33 例和 5 例；附肢骨共 52 例，兩組分別為 40 例和 12 例，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＝0.235 )?；颊咧髟V的臨床癥狀主要包括疼痛，病理性骨折后功能障礙和脊髓神經(jīng)壓迫所致感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙等。有臨床癥狀的患者活檢結(jié)果為原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移的比例為 85% ( 68 / 80 )，明顯高于沒(méi)有臨床癥狀者 ( 50%，5 / 10 ) ( P＝0.017 )。

有 19 例行18F-FDG PET-CT 檢查，原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移組和非原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移組的平均 SUVmax值分別為 10.6±12.0 ( n＝14 ) 和 7.7±5.1 ( n＝5 )，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＝0.611 )。

討 論

隨著 ECT 和 PET / CT 在臨床中的廣泛應(yīng)用，惡性腫瘤患者隨訪中經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)一些可疑的骨病灶。這些病灶中，有些是因?yàn)榛颊叱霈F(xiàn)相關(guān)臨床癥狀 ( 如疼痛、病理性骨折或神經(jīng)功能障礙等 ) 而被發(fā)現(xiàn)，有些則只是在定期隨訪影像學(xué)檢查中被偶然發(fā)現(xiàn)。由于這些患者有明確的惡性腫瘤病史，因而所發(fā)現(xiàn)的骨病灶在臨床上往往被認(rèn)為是原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移。然而，并非所有新發(fā)現(xiàn)的骨病灶都與原發(fā)腫瘤相關(guān)[3-9]。

表1 新發(fā)骨病灶和原發(fā)腫瘤相關(guān)性的影響因素分析Tab.1 Analysis of the factors affecting the correlation between new bone lesions and primary tumors

細(xì)致的影像學(xué)檢查可以排除部分骨病灶與原發(fā)腫瘤的相關(guān)性，但仍有一些骨病灶難以與轉(zhuǎn)移性骨腫瘤相鑒別。積極的活檢手術(shù)有助于新發(fā)骨病灶的明確診斷，進(jìn)而指導(dǎo)精準(zhǔn)的治療[10]。但所有的新發(fā)骨病灶是否都需要進(jìn)行活檢手術(shù)，這在臨床上還是存在著一定的爭(zhēng)議。Clayer 等[5]主張對(duì)所有已知惡性腫瘤患者的新發(fā)骨病灶進(jìn)行活檢。研究表明已知惡性腫瘤患者 20% ( 10 / 50 ) 的新發(fā)骨病灶不是原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移，并指出骨活檢的遺漏可導(dǎo)致誤診和不當(dāng)?shù)闹委?。Aoki 等[8]的報(bào)告中高達(dá) 40%( 15 / 35 ) 的骨病灶與原發(fā)惡性腫瘤無(wú)關(guān)。但穿刺或活檢手術(shù)也帶來(lái)血腫、組織臟器損傷和腫瘤細(xì)胞播散種植等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[6,11]。如果患者同時(shí)還有多發(fā)骨外臟器組織的轉(zhuǎn)移病灶，那骨轉(zhuǎn)移的診斷也幾乎是能肯定的。這種情況下骨病灶的活檢是很少有必要的。Cronin 等[2]的研究中僅有 1 例非原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移，因此作者并不贊同對(duì)于所有新發(fā)現(xiàn)的骨病灶都進(jìn)行活檢，并強(qiáng)調(diào)術(shù)前仔細(xì)的影像學(xué)檢查可以避免不必要的活檢手術(shù)。Rapheal 等[3]更大樣本的報(bào)道回顧了 482 例已知惡性腫瘤患者新發(fā)骨病灶活檢情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有 21% ( 103 / 482 ) 的病例病理結(jié)果為良性，3% ( 15 / 482 ) 為新發(fā)現(xiàn)的惡性骨腫瘤。研究結(jié)果提示惡性腫瘤患者新發(fā)骨病灶中有 16.7% 為良性，2.2% 為新發(fā)現(xiàn)的惡性骨腫瘤，這與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果是相似的。

臨床癥狀是評(píng)估活檢手術(shù)必要性的一個(gè)重要因素。轉(zhuǎn)移性骨腫瘤可以導(dǎo)致骨相關(guān)事件 ( SREs，skeletal-related events ) 的發(fā)生，包括骨骼疼痛、病理性骨折、脊髓和神經(jīng)的壓迫以及鈣磷代謝的紊亂[1]。Oster 等[12]對(duì) 1819 例回顧性研究表明，乳腺癌、前列腺癌和肺癌患者中新診斷為骨轉(zhuǎn)移的其骨相關(guān)事件的發(fā)生率可達(dá) 22%。這些骨相關(guān)事件往往會(huì)促使患者來(lái)醫(yī)院就診從而發(fā)現(xiàn)原發(fā)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移。研究表明，臨床癥狀的有無(wú)是影響新發(fā)骨病灶和原發(fā)惡性腫瘤相關(guān)性的重要因素。有臨床癥狀的骨病灶最終診斷為原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移的可能性高達(dá)85%，而沒(méi)有癥狀的則為 50% ( P＝0.017 )。從病理結(jié)果分析，非原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的骨病灶絕大多數(shù)為良性病變，癥狀故常常較為隱匿。因此對(duì)于沒(méi)有臨床癥狀的骨病灶應(yīng)通過(guò)完善的影像學(xué)檢查和積極的活檢手術(shù)，排除良性病變的可能。

原發(fā)腫瘤和新發(fā)骨病灶診斷的間隔時(shí)間較長(zhǎng)可能會(huì)增加骨病灶非原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的可疑性。但乳腺癌、腎癌和黑色素瘤等腫瘤可以在距初次診斷較長(zhǎng)時(shí)間后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[2]，而另一方面也有患者在較短的間隔時(shí)間內(nèi)確診為新的惡性骨腫瘤[9]。本研究表明非原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移組的平均間隔時(shí)間高于原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＝0.215 )。研究中乳腺癌患者確診骨轉(zhuǎn)移的間隔時(shí)間最長(zhǎng)超過(guò)10 年，而有 1 例肺癌患者確診軟骨肉瘤的時(shí)間距原發(fā)腫瘤明確診斷僅 1 個(gè)月余。

臨床中，18F-FDG PET / CT 已被廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性腫瘤的篩查和診斷[13]。通常取 SUVmax值的大小來(lái)鑒別惡性腫瘤與良性病變，并提示腫瘤的惡性程度。但部分良性病變?nèi)缃Y(jié)核和急性炎癥等有時(shí)會(huì)出現(xiàn)18F-FDG 高攝取，SUVmax值可以高達(dá) 10 以上，而某些惡性腫瘤如體積＜1 cm 的腫瘤，低級(jí)別的惡性腫瘤以及類癌等，18F-FDG 攝取能力偏弱，SUVmax值也會(huì)偏低，甚至低于 2.5[14]。而且，僅憑 SUVmax值的大小也無(wú)法區(qū)分原發(fā)和繼發(fā)的惡性骨腫瘤。本研究也表明兩組18F-FDG PET / CT 的 SUVmax值無(wú)顯著性差異。因此，SUVmax值難以預(yù)判骨病灶與原發(fā)惡性腫瘤的相關(guān)性。

骨骼在惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位中名列第三位，其中中軸骨如脊柱和肋骨等是最為常見(jiàn)的骨轉(zhuǎn)移部位，附肢骨如骨盆和股骨近端次之[1,15]。然而，從本研究的結(jié)果來(lái)看，活檢的受累骨是中軸骨還是附肢骨對(duì)骨病灶與原發(fā)腫瘤的相關(guān)性并沒(méi)有明顯的影響。一般而言，原發(fā)性骨腫瘤更常見(jiàn)于附肢骨如股骨近端和遠(yuǎn)端，脛骨近端以及肱骨近端等部位，而中軸骨則是轉(zhuǎn)移性骨腫瘤好發(fā)的部位，但結(jié)核、骨質(zhì)疏松性病理性骨折以及某些血液系統(tǒng)腫瘤如骨髓瘤和淋巴瘤也好發(fā)于中軸骨。在脊柱病灶的鑒別診斷中應(yīng)警惕這些特殊情況的發(fā)生。

孤立性的骨病灶常常被認(rèn)為非骨轉(zhuǎn)移的可能性較大[5,7,16]。Patton 等[9]匯總了 60 例非原發(fā)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的孤立性骨病灶，強(qiáng)調(diào)了單骨病灶活檢的必要性。但筆者研究結(jié)果表明骨病灶的多發(fā)還是單發(fā)也不是有意義的影響因素。筆者認(rèn)為這些孤立性的骨轉(zhuǎn)移病灶可能是原發(fā)腫瘤在骨轉(zhuǎn)移病情發(fā)展過(guò)程中某一個(gè)階段的影像學(xué)表現(xiàn)，患者在后期隨訪過(guò)程中有可能會(huì)進(jìn)一步表現(xiàn)為多發(fā)性骨破壞。此外，與原發(fā)癌癥無(wú)關(guān)的結(jié)核、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、骨髓瘤和淋巴瘤等也可以表現(xiàn)為多發(fā)骨破壞。這些都增加了鑒別診斷的復(fù)雜性。

綜上所述，對(duì)于已知惡性腫瘤患者的可疑骨病灶應(yīng)考量多方面的臨床因素，從而做出準(zhǔn)確的臨床判斷。本研究的結(jié)果表明近 20% 的新發(fā)骨病灶與原發(fā)腫瘤無(wú)關(guān)，其中有 2.2% 為新發(fā)現(xiàn)的惡性骨腫瘤。對(duì)于惡性腫瘤患者新發(fā)現(xiàn)的可疑骨病灶，特別是沒(méi)有臨床癥狀或影像學(xué)檢查無(wú)法明確的，應(yīng)進(jìn)行積極的活檢手術(shù)來(lái)明確診斷，以免誤診和不當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

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