李麗娟 別明波 張宗欣 王 湯大帥

骨質(zhì)疏松癥 ( osteoporosis，OP ) 是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性疾病[1]。其中雌激素減少是骨質(zhì)疏松癥的重要病因之一[2]。因此，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 ( postmenopausal osteoporosis，PMO ) 已經(jīng)成為絕經(jīng)后女性最為常見的疾病之一。在我國(guó)，60～69 歲女性 ( 絕經(jīng)后 ) 骨質(zhì)疏松癥的患病率更是高達(dá) 50%～70%，嚴(yán)重影響了這些患者的生活質(zhì)量[3]。

骨代謝標(biāo)記物是骨組織本身的代謝產(chǎn)物，又稱為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物。它分為骨形成標(biāo)記物和骨吸收標(biāo)記物，分別代表了成骨細(xì)胞的活動(dòng)以及破骨細(xì)胞的活動(dòng)[4]。臨床上通過測(cè)定骨代謝標(biāo)記物來反映全身骨骼的動(dòng)態(tài)狀況，并能通過測(cè)定骨代謝標(biāo)記物來評(píng)估骨質(zhì)疏松癥治療的有效性及預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)[6]。

漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練是近年來治療骨質(zhì)疏松癥的新方法。既往研究表明，漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練能夠有效地提高 PMO 患者腰椎骨密度[5]。因此本研究通過觀察漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練對(duì) PMO 患者骨代謝標(biāo)記物及疼痛癥狀的影響，進(jìn)一步探討漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練治療 PMO 的可能機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 女性，年齡 50～65 歲，自然絕經(jīng)，絕經(jīng)時(shí)間≥2 年者；( 2 ) 符合 PMO 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，骨密度檢查結(jié)果 Tscore≤-2.5 者；( 3 ) 入組前半年未接受過與骨代謝相關(guān)的藥物治療者，這包括了各種抗骨吸收藥物 ( 雙膦酸鹽類、降鈣素類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑以及雌激素類藥物 ) 和促骨形成藥物 ( 甲狀旁腺激素 )；( 4 ) 經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，患者知情自愿，并簽署相關(guān)知情同意書者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 患有合并有嚴(yán)重心肺系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等內(nèi)科疾病者；( 2 ) 存在骨折未愈合者；( 3 ) 患有老年性、繼發(fā)性以及特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者；( 4 ) 患有活動(dòng)性骨關(guān)節(jié)病及其它原因引起胸背或腰部疼痛的疾病者；( 5 ) 存在明顯的運(yùn)動(dòng)障礙、關(guān)節(jié)損傷、智力障礙、精神障礙；( 6 ) 患者未按照規(guī)定用藥或接受治療；( 7 ) 各種原因未完成治療；( 8 ) 主動(dòng)撤回知情同意書。

二、分組及治療

選自 2015 年 6 月至 2016 年 6 月在我院康復(fù)醫(yī)學(xué)科或骨科門診或住院部就診的骨質(zhì)疏松癥患者。共納入 30 例。采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法，隨機(jī)分為漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練組與對(duì)照組，每組 15 例。兩組患者的年齡、絕經(jīng)年限、體重指數(shù) ( BMI )、骨密度 ( BMD )等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＞0.05 ) ( 表 1 )。研究過程中無患者脫落現(xiàn)象。

對(duì)照組患者給予常規(guī)抗骨質(zhì)疏松藥物治療。方法如下：碳酸鈣 D3 ( 惠氏制藥 )，600 mg，口服，1 次 / 日；骨化三醇膠丸 ( 羅氏制藥 )，0.25 ug，口服，1 次 / 日；阿倫硫酸鈉 ( 默沙東制藥 )，70 mg，口服，1 次 / 周，藥物使用時(shí)間為 3 個(gè)月。而漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練組患者在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上，再給予抗阻訓(xùn)練。訓(xùn)練方法如下[5]：治療師先采用 tergumed 脊柱腰背康復(fù)測(cè)試系統(tǒng) ( Proxomed 公司，德國(guó) ) 測(cè)定患者軀干肌最大等長(zhǎng)收縮肌力，將測(cè)得的數(shù)值除以9.8 作為最大等張收縮肌力。然后治療師指導(dǎo)患者進(jìn)行軀干肌等張訓(xùn)練，這包括了腰部前屈、后伸、側(cè)屈 ( 左右 )、旋轉(zhuǎn) ( 左右 ) 等運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。起始阻力為最大等長(zhǎng)收縮肌力的 50%。每個(gè)方向訓(xùn)練 15 次，當(dāng)患者能順利完成時(shí)，下次訓(xùn)練將阻力提高 5%。每周訓(xùn)練 1 次，同樣持續(xù) 3 個(gè)月。

表1 患者的基線情況Tab.1 Baseline information

三、評(píng)價(jià)指標(biāo)

1. 骨代謝標(biāo)記物測(cè)定：采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。治療開始前 1 天及 3 個(gè)月治療結(jié)束后第 1 天清晨，收集患者空腹靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清I 型原膠原分子 N-端前肽 ( amino-terminal procollagen of type I collagen，PINP ) 以及抗酒石酸酸性磷酸酶( tartrate-resistant acid phosphonatase，TRACP ) 水平，其中 PINP 屬于骨形成標(biāo)記物，TRACP 屬于骨吸收標(biāo)記物。檢測(cè)儀器為瑞士羅氏診斷公司 CobasE602 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀。

2. 疼痛程度評(píng)定：采用視覺疼痛評(píng)分 ( visual analogue score / scale，VAS ) 評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：0 分：無痛，3 分以下：有輕微的疼痛，能忍受，4～6 分：患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7～10 分：患者有漸強(qiáng)烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲，影響睡眠。

3. 腰椎及左股骨近端骨密度測(cè)定：治療前 1 天及治療結(jié)束后第 1 天，采用 DXA 雙光能 X 線吸收法( Hologic，Discovery Wi ) 測(cè)定腰椎 ( L1～4) 及左側(cè)股骨近端骨密度。比較治療前后腰椎及左股骨近端骨密度變化情況。計(jì)算方法為：治療后骨密度值－治療前骨密度值 / 治療前骨密度值×100%。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用 SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。VAS 評(píng)分采用中位數(shù) ( 四分位間距 ) 表示，采用秩和檢驗(yàn)。而組間連續(xù)變量采用±s 表示，差異( 骨代謝標(biāo)記物 ) 采用 LSD-t 檢驗(yàn)進(jìn)行差異分析。組間率比較 ( 骨密度 ) 采用 χ2檢驗(yàn)進(jìn)行差異分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者腰椎及左側(cè)股骨近端骨密度變化情況

漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練組治療前后腰椎及左側(cè)股骨頸近端骨密度變化率分別為 ( 10.13±0.62 ) % 和( 6.12±0.58 ) %，而對(duì)照組治療前后腰椎及左側(cè)股骨頸近端骨密度變化率為 ( 8.31±0.47 ) % 和 ( 3.02±0.26 ) %，兩組腰椎及左側(cè)股骨頸近端骨密度變化率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＜0.05 )。以上結(jié)果說明漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練能有助于提高 PMO 患者的骨密度。

二、兩組患者疼痛評(píng)分變化情況

治療前，兩組患者 VAS 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＞0.05 )。經(jīng)過 3 個(gè)月的治療，兩組患者的疼痛評(píng)分均有所降低 ( P＜0.05 )，但漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練組 VAS評(píng)分低于對(duì)照組 ( P＜0.05 )。以上結(jié)果說明漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練能有效地緩解 PMO 患者的疼痛癥狀 ( 表 2 )。

表2 兩組患者治療前后疼痛評(píng)分的變化情況Tab.2 Changes of VAS score before and after the treatment

三、兩組患者骨代謝標(biāo)記物變化情況

兩組患者血清中骨形成標(biāo)記物 PINP 以及骨吸收標(biāo)記物 TRACP 的濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但經(jīng)過 3 個(gè)月的治療后，PINP 和 TRACP 的濃度均有所降低。而組間比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者的血清 PINP，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＞0.05 )，但漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練組的血清 TRACP 水平要低于對(duì)照組 ( P＜0.05 )，這說明漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練能有效抑制 PMO 患者的骨吸收過程( 表 3 )。

討 論

骨質(zhì)疏松癥是臨床最為常見的疾病之一，其定義是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性疾病[6]。其最主要的臨床表現(xiàn)是腰背酸痛或周身酸痛，嚴(yán)重時(shí)影響患者的日常生活。誘發(fā)骨質(zhì)疏松的原因很多，其中雌激素減少是重要原因之一。這是因?yàn)榇萍に啬苡行Т龠M(jìn)腸道鈣吸收，抑制破骨細(xì)胞的活性[7]。絕經(jīng)后由于雌激素缺乏，使得破骨細(xì)胞活性增加，骨吸收增加，骨轉(zhuǎn)換增速，導(dǎo)致骨量迅速流失[8-9]。因此絕經(jīng)后女性是骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)人群。研究表明，女性絕經(jīng)頭 3 年，骨量流失速度加快，下降率為每年 2.4%～10.5%[10-12]。

表3 兩組患者治療前后血清 PINP 和 TRACP 變化情況Tab.3 Changes of PINP and TRACP in serum before and after the treatment

目前 PMO 治療方法很多，最基本的治療方法是藥物治療。臨床上最常用的方案是鈣片＋維生素D＋抗骨吸收藥物[6]。因此，本研究中，對(duì)照組及漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練組的藥物治療均采用了碳酸鈣片＋骨化三醇＋阿倫膦酸鈉的治療方案。本研究結(jié)果表明，兩組患者經(jīng)藥物治療 3 個(gè)月，骨密度均有不同程度的提高，疼痛癥狀有所緩解。此外，目前大量的研究結(jié)果表明，藥物干預(yù) 3 個(gè)月至半年，可提升骨密度程度在 4% 左右，但本研究中，治療 3 個(gè)月后，腰椎骨密度可提高 8% 左右，這可能與樣本量偏小有關(guān)，存在一定程度的誤差。

近年來，在骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域，運(yùn)動(dòng)療法越來越受到人們的重視，運(yùn)動(dòng)能夠提高肌力，增強(qiáng)平衡能力，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。WHO 已經(jīng)提出運(yùn)動(dòng)療法是治療骨質(zhì)疏松癥的三大原則之一。漸進(jìn)性抗組訓(xùn)練屬于運(yùn)動(dòng)療法的一種，其原則是大負(fù)荷、少重復(fù)。漸進(jìn)性抗組訓(xùn)練能夠給骨骼施加較大的機(jī)械負(fù)荷，因此，能夠刺激新骨形成，并增加骨密度[5]。例如 Vuori 等[15]就已報(bào)道，漸進(jìn)性抗組訓(xùn)練能夠有效提高絕經(jīng)后女性的骨密度水平，這與本研究的結(jié)果一致。而黃山鷹等[16]也報(bào)道，漸進(jìn)性抗組訓(xùn)練也能提高青少年腰椎和股骨大轉(zhuǎn)子的骨密度。相比藥物治療，漸進(jìn)性抗組訓(xùn)練的優(yōu)勢(shì)在于易于開展，患者依從性較好，易于堅(jiān)持，同時(shí)副作用較小。但漸進(jìn)性抗組訓(xùn)練對(duì) PMO 患者骨代謝標(biāo)記物影響的研究，目前國(guó)內(nèi)外研究較少。

骨代謝標(biāo)記物的測(cè)定可以用于預(yù)測(cè)骨量丟失情況，預(yù)測(cè)患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并為患者治療策略提供重要依據(jù)。常用的骨形成標(biāo)記物有堿性磷酸酶( alkaline phosphatase，ALP )、骨鈣素 ( osteocalcin，OC ) 以及 I 型原膠原前肽 ( propeptide of type I procollagen )，而常用的骨吸收標(biāo)記物則有骨 I 型膠原降解產(chǎn)物、抗酒石酸酸性膦酸酶等。由于 ALP 的測(cè)定受季節(jié)影響，而 OC 除了反映成骨細(xì)胞活性，但在更大程度上反映的是骨轉(zhuǎn)換，因此，在本研究中筆者分別選用了 PINP 和 TRACP 作為骨形成標(biāo)記物和骨吸收標(biāo)記物。PINP 是 I 型原膠原的 N 端前肽，反映了成骨細(xì)胞的活性，對(duì)于 PMO，其敏感性較高[17]。而 TRACP 則主要由破骨細(xì)胞釋放。當(dāng)骨吸收活躍時(shí)，血中酶活性明顯升高。由于血漿中的TRACP 水平可反映破骨細(xì)胞活性和骨吸收的狀態(tài)，因此 PMO 患者的 TRACP 水平常常升高。在本研究中，經(jīng)過 3 個(gè)月的治療，對(duì)照組和漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練組的 PINP 和 TRACP 的濃度均有所降低，這說明，3 個(gè)月的藥物治療能抑制 PMO 患者的骨吸收和骨形成過程，這與既往的研究一致[18]。但與此同時(shí)，漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練組的血清 TRACP 水平要低于對(duì)照組，雖然既往的研究大多認(rèn)為漸進(jìn)性抗組訓(xùn)練主要作用在成骨過程，但本研究說明漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練還能有效地抑制骨吸收過程，從而提高 PMO 患者的骨密度，但詳細(xì)機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。此外，本研究結(jié)果也表明，經(jīng)過漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練，PMO 患者的腰椎及股骨近端骨密度變化率要高于對(duì)照組，患者的疼痛癥狀也要輕于對(duì)照組。

在本研究中，雖然筆者發(fā)現(xiàn)漸進(jìn)性抗組訓(xùn)練能夠有效地抑制骨吸收過程，進(jìn)而提高 PMO 患者的骨密度，但詳細(xì)的細(xì)胞和分子機(jī)制尚不清楚。已經(jīng)有學(xué)者提出胰島素樣生長(zhǎng)因子可能與此相關(guān)[19]。但具體的作用機(jī)制還需進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

[1] Warriner AH, Saag KG. Osteoporosis diagnosis and medical treatment[J]. Orthop Clin North Am, 2013, 44(2):125-135.

[2] Penoni DC, Fidalgo TK, Torres SR, et al. Bone density and clinical periodontal attachment in postmenopausal women:a systematic review and meta-analysis[J]. J Dent Res, 2017,96(3):261-269.

[3] 李緒貴, 張琦, 熊昌軍. 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的患病情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J]. 中國(guó)婦幼保健, 2015, 30(29):5047-5049.

[4] Garnero P. Osteoarthritis: biological markers for the future[J]?Joint Bone Spine, 2002, 69(6):525-530.

[5] 胡鳶, 唐金樹, 侯樹勛, 等. 漸進(jìn)抗阻訓(xùn)練結(jié)合阿侖膦酸鈉提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者腰椎骨密度的初步研究[J]. 中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐, 2008, 14(4):374-375.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì). 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南 (2017). 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志, 2017,10(5):413-444.

[7] Eastell R, O’Neill TW, Hofbauer LC, et al. Postmenopausal osteoporosis[J]. Nat Rev Dis Primers, 2016, 9(2):16069.

[8] Sanders S, Geraci SA. Osteoporosis in postmenopausal women:considerations in prevention and treatment: (women’s health series)[J]. South Med J, 2013, 106(12):698-706.

[9] Pinkerton JV, Thomas S, Dalkin AC. Osteoporosis treatment and prevention for postmenopausal women: current and future therapeutic options[J]. Clin Obstet Gynecol, 2013, 56(4):711-721.

[10] Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement[J].J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(7Suppl 1):s1-66.

[11] Pines A, Sturdee DW, Birkh?user MH, et al. IMS updated recommendations on postmenopausal hormone therapy[J].Climacteric, 2007, 10(3):181-194.

[12] 徐苓. 骨質(zhì)疏松癥[M]. 上海: 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社. 2011:174-185.

[14] Yamazaki S, Ichimura S, lwamoto J, et al. Effect of walking exercise on bone metabolism in postmenopansal women with osteopenia/osteoporosis[J]. J Bone Miner Metab, 2004,22(5):500-508.

[15] Vuori IM. Dose-response of physical activity and low back pain, osteoarthritis, and osteoporosis[J]. Med Sci Sports Exerc,2001, 33(6):551-586.

[16] 黃山鷹, 程亮. 抗阻力量訓(xùn)練對(duì)青年和老年女性骨密度的影響[J]. 中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志, 2017, 23(5):591-953.

[17] Morris HA, Eastell R, Jorgensen NR, et al. Clinical usefulness of bone turnover marker concentrations in osteoporosis[J].Clin Chim Acta, 2017, 4(467):34-41.

[18] Evi? S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89(2):626-631.

[19] Ashpole NM, Herron JC, Mitschelen MC, et al. IGF-1 regulates vertebral bone aging through sex-specific and time-dependent mechanisms[J]. J Bone Miner Res, 2016, 31(2):443-454.