張慶翔 胡慧英 何雙八 孫國燕 于振坤

聲帶小結(jié)的治療目前缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國外多采用嗓音訓(xùn)練以緩解發(fā)聲時的功能亢進來改善發(fā)聲功能；在國內(nèi)，專門的嗓音治療師培訓(xùn)及開展的臨床工作尚不夠完善，對于聲帶小結(jié)患者通常先采用藥物治療及聲休，不能好轉(zhuǎn)者進行手術(shù)治療[1，2]。然而，由于聲帶小結(jié)原因復(fù)雜，加之患者自身的依從性和理解接受能力有限，常直接影響嗓音治療的療效；喉內(nèi)肌張力增高引起發(fā)聲的高功能狀態(tài)是導(dǎo)致聲帶機械性損傷發(fā)生聲帶小結(jié)的重要環(huán)節(jié)[3，4]，而單純手術(shù)切除的目的主要是恢復(fù)聲帶的正常形態(tài)，并不能緩解喉內(nèi)肌肌張力，對術(shù)后患者發(fā)聲功能的恢復(fù)療效仍然不夠滿意，故探討安全有效治療聲帶小結(jié)的方法尤為重要。A型肉毒毒素喉內(nèi)肌注射可以緩解靶肌肉的肌張力過高[5]，為控制聲帶小結(jié)患者的喉內(nèi)肌肌張力增高提供可能；為此，本研究回顧性分析手術(shù)切除聯(lián)合A型肉毒毒素甲杓肌注射治療聲帶小結(jié)患者的臨床資料，對比分析該方法與單純手術(shù)治療的療效，探討其有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1研究對象及分組 回顧性分析2012年8月至2016年3月經(jīng)南京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科確診并收治的76例成人聲帶小結(jié)患者的臨床資料，其中2012年8月～2014年8月期間的病例為單純手術(shù)組，共40例，年齡31～48歲，平均35.17±6.24歲；其中男4例，女36例；病程6～27個月，平均15.26±4.23個月。2014年9月～2016年3月期間的病例為手術(shù)切除聯(lián)合A型肉毒毒素甲杓肌注射治療組(聯(lián)合注射組)，共36例，年齡26～51歲，平均36.4±5.47歲；其中男4例，女32例；病程4～33個月，平均18.32±5.47個月。所有患者術(shù)前均經(jīng)規(guī)范的保守治療(布地奈德混懸液霧化吸入、聲休及發(fā)聲訓(xùn)練等)效果欠佳，術(shù)后均經(jīng)病理檢查確診。本研究方案經(jīng)南京同仁醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，術(shù)前均征得患者的知情同意。

1.2手術(shù)及A型肉毒毒素注射方法

1.2.1全麻顯微鏡下聲帶小結(jié)切除術(shù) 兩組對象均于氣管插管全身麻醉下選擇合適的支撐喉鏡暴露聲門，顯微鏡下采用內(nèi)側(cè)微瓣法自聲帶上表面以上翹30°喉顯微剪或喉鐮狀刀縱行切開聲帶小結(jié)上緣的黏膜，喉顯微鉗去除黏膜下增生的組織，盡量保留小結(jié)邊緣正常的黏膜，用喉顯微剪仔細(xì)修整黏膜切緣，創(chuàng)面以1∶1 000 腎上腺素小棉片充分止血，切口兩側(cè)黏膜不能對合者以Coated VICRYL縫線(7-0，6.5 mm 3/8c，30 cm)進行聲帶黏膜顯微縫合。

1.2.2A型肉毒毒素甲杓肌注射 聯(lián)合注射組完成聲帶小結(jié)切除術(shù)后取A型肉毒毒素50 U以5 ml生理鹽水均勻稀釋，1 ml注射器吸取藥液后換喉顯微注射針頭，自聲帶中點游離緣外側(cè)0.3～0.5 cm，進針約0.3～0.5 cm，每側(cè)注射A型肉毒毒素0.25～0.5 U[6]，操作中注意注射劑量、注射位置及深度的雙側(cè)對稱性。

1.3術(shù)后處理及隨訪 兩組術(shù)后均以0.9%氯化鈉注射液10 ml加布地奈德混懸液2 mg霧化吸入3天，聲休2周；聯(lián)合注射組觀察術(shù)后進食嗆咳情況；術(shù)后4周兩組患者常規(guī)進行嗓音訓(xùn)練，根據(jù)患者的情況制定個體化的嗓音訓(xùn)練方案，語音治療師對患者采取一對一的治療方式，主要進行肌肉放松訓(xùn)練、柔和起聲訓(xùn)練和呼吸訓(xùn)練，每周1次，連續(xù)5周。隨訪6～36個月。

1.4療效評估 患者術(shù)前、術(shù)后6個月行電子喉鏡及頻閃喉鏡檢查并評估嗓音功能。①頻閃喉鏡及電子喉鏡檢查：采用德國Xion頻閃喉鏡觀察聲帶振動幅度及黏膜波，觀察聲門的閉合情況；術(shù)后檢查注意聲帶充血、水腫、創(chuàng)面愈合以及聲帶邊緣整齊情況，并觀察聲門上結(jié)構(gòu)，包括：會厭、室?guī)顟B(tài)及相對位置，觀察喉入口形態(tài)；②嗓音功能評估：包括主觀評估與客觀評估，主觀評估應(yīng)用日本言語矯正與語音學(xué)會嗓音主觀感知GRBAS評估系統(tǒng)中聲音嘶啞總分級 G(Grade)進行評估，分為 0～3級：0級發(fā)音正常，1級聲音嘶啞輕度異常，2級聲音嘶啞中度異常，3級聲音嘶啞重度異常；同時用嗓音障礙指數(shù)(voice handicap index，VHI)量表從功能、生理、情感三個維度進行患者嗓音障礙程度自我評估，每個維度10個問題，每個問題0～4分，分?jǐn)?shù)越高嗓音障礙程度越重；客觀評估采用DIVAS嗓音分析軟件，主要記錄基頻微擾(jitter)、振幅微擾(simmer)、最長發(fā)聲時間(maximum phonation time，MPT)及嗓音障礙嚴(yán)重程度指數(shù)(dysphonia severity index，DSI)，DSI值經(jīng)儀器自動計算獲得，其計算公式為：DSI=0.13MPT+0.005 3 Fhigh-0.26Ilow-1.18jitter(%)+12.4，DSI值正值越大，表示嘶啞程度越輕，越是負(fù)值，表示嘶啞程度越重。

療效判定標(biāo)準(zhǔn):痊愈：聲音嘶啞消失，G≤1，聲帶邊緣光滑整齊，色澤正常，聲門閉合良好；好轉(zhuǎn)：聲音嘶啞好轉(zhuǎn)，G≤1，聲帶小結(jié)消失，聲帶邊緣光整或輕度厚鈍，色澤正常，聲門閉合稍差但較術(shù)前好轉(zhuǎn)；無效：聲音嘶啞無好轉(zhuǎn)，G>1，術(shù)后聲帶邊緣明顯充血肥厚，失去光澤，聲門閉合不良，或聲帶小結(jié)6個月內(nèi)復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

2.1兩組患者手術(shù)前后喉鏡檢查結(jié)果及有效率 兩組對象術(shù)前均有不同程度的聲門關(guān)閉不全，發(fā)聲時均見聲門上結(jié)構(gòu)擁擠壓縮；術(shù)后單純手術(shù)組痊愈5例，好轉(zhuǎn)28例，無效7例，有效率82.5%(33/40)；聯(lián)合注射組痊愈30例，好轉(zhuǎn)6例，有效率100%(36/36)；單純手術(shù)組術(shù)后聲門閉合良好22例，閉合不全18例；聯(lián)合注射組聲門閉合良好30例，好轉(zhuǎn)但仍閉合不全6例；兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表1，圖1)。

表1 兩組術(shù)后6個月聲門閉合良好及不良例數(shù)比較(例)

聯(lián)合注射組術(shù)后第3天出現(xiàn)輕度飲水嗆咳者9例(占25%)，7～10天后自行緩解；術(shù)后均有不同程度的發(fā)聲無力，嚴(yán)重者表現(xiàn)為耳語音7例(占19.44%)，術(shù)后4～6周逐漸恢復(fù)；術(shù)后6個月，6例存在聲門閉合不全及輕度聲嘶癥狀的患者，經(jīng)肌電圖引導(dǎo)下頸外徑路再次行A型肉毒毒素甲杓肌注射(每側(cè)0.25～0.5 U，每個月一次，共注射3～6次)后癥狀好轉(zhuǎn)，最長隨訪30個月癥狀無復(fù)發(fā)。

2.2兩組患者手術(shù)前后發(fā)聲功能評估結(jié)果 由表2可見，兩組的G分級、術(shù)后VHI評分均降低，術(shù)后MPT延長、jitter及shimmer均降低、DSI值較術(shù)前升高，手術(shù)前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)；術(shù)后聯(lián)合注射組VHI、MPT、jitter、shimmer及DSI值改善較單純手術(shù)組更明顯，兩組間比較除了G分級外，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。

圖1 聯(lián)合注射組一例患者手術(shù)前及術(shù)后6個月頻閃喉鏡圖像 a、b為術(shù)前吸氣及發(fā)聲像;c、d為術(shù)后吸氣及發(fā)聲像

表2 兩組手術(shù)前后嗓音評估指標(biāo)比較

注：*與同組術(shù)前比較，P<0.05；#與單純手術(shù)組術(shù)后比較，P<0.05

3 討論

聲帶小結(jié)是臨床上最常見的嗓音疾病之一，主要癥狀為聲嘶、音調(diào)改變、發(fā)聲費力等，多見于女性。喉內(nèi)肌張力增高是聲帶小結(jié)發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)，由于用聲不當(dāng)或者用聲過度使聲帶反復(fù)或長期處于高機械張力的作用下，造成聲帶的機械性損傷，血液和滲出液積聚在Rienke間隙，形成血腫和水腫，最終導(dǎo)致聲帶上皮增厚角化形成聲帶小結(jié)[3，4，7]。本組對象術(shù)前均存在不同程度的聲門上結(jié)構(gòu)代償性內(nèi)收及聲門關(guān)閉不全，除了聲帶小結(jié)的空間占位效應(yīng)引起以外，還可能與聽覺-發(fā)聲反饋調(diào)控有關(guān)[8]。聲帶小結(jié)一旦形成即可導(dǎo)致發(fā)聲障礙，在機體的自身反饋調(diào)控作用下增強喉內(nèi)肌的肌張力，以加強聲帶振動，從而出現(xiàn)不同程度的以甲杓肌為主的喉內(nèi)肌功能紊亂，即肌緊張性發(fā)聲障礙，加重發(fā)聲時聲帶之間的摩擦與碰撞，進而加重聲帶的機械性損傷，最終促進聲帶小結(jié)發(fā)生與發(fā)展[9]；所以聲帶小結(jié)與局灶性喉肌張力障礙或肌緊張性發(fā)聲障礙同時存在并互為因果，形成惡性循環(huán)，這也是聲帶小結(jié)單一治療方式療效不佳和術(shù)后易復(fù)發(fā)的重要原因。

A型肉毒毒素是由G+厭氧梭狀芽孢桿菌即肉毒桿菌在繁殖過程中產(chǎn)生的一種外毒素，為神經(jīng)毒素中的一種，本質(zhì)是一種鋅肽鏈內(nèi)切酶，其作用部位為神經(jīng)-肌肉接頭，作用底物為突觸前膜的突觸相關(guān)膜蛋白SNAP-25，毒素通過對這些膜聯(lián)系蛋白或跨膜蛋白的裂解，阻斷神經(jīng)介質(zhì)的傳遞，高度選擇性地抑制突觸前膜乙酰膽堿的釋放，從而引起靶肌肉松弛。局部注射A型肉毒毒素治療肌張力過高療效確切、不良反應(yīng)輕而可逆、操作簡便易行，已經(jīng)成為治療痙攣性發(fā)聲障礙(局灶性喉肌張力障礙)的首選[10]。喉內(nèi)肌肌張力過高在聲帶小結(jié)的發(fā)生發(fā)展過程中無論是原因還是結(jié)果，都是重要的參與因素，故A型肉毒毒素注射對聲帶小結(jié)的進展可起到阻斷和治療作用，而小劑量(每側(cè)0.1～0.5 U)的A型肉毒毒素甲杓肌注射既可以有效緩解甲杓肌肌張力，同時又可以避免發(fā)聲無力、飲水嗆咳等不良反應(yīng)的發(fā)生[6]。

消除聲帶小結(jié)的占位效應(yīng)，恢復(fù)聲帶正常的形態(tài)和閉合功能，糾正喉內(nèi)肌的功能紊亂，恢復(fù)聲帶肌的正常肌張力是聲帶小結(jié)治療的關(guān)鍵。本研究在支撐喉鏡充分暴露病變的前提下，運用內(nèi)側(cè)微瓣技術(shù)沿著聲帶游離緣剪除聲帶小結(jié)，并對黏膜緣進行精細(xì)化的處理，利于術(shù)后創(chuàng)面一期愈合；術(shù)中同時在聲帶對稱部位進行A型肉毒毒素甲杓肌注射，使甲杓肌出現(xiàn)被動的輕度化學(xué)性麻痹，術(shù)后在肌肉功能恢復(fù)過程中再結(jié)合規(guī)范的嗓音訓(xùn)練，糾正患者不良的發(fā)聲習(xí)慣，使喉內(nèi)肌肌張力障礙及發(fā)聲障礙得以恢復(fù)，從而恢復(fù)正常的神經(jīng)-肌肉、聽覺-發(fā)聲調(diào)控功能[7，8]。從文中結(jié)果看，聯(lián)合注射組的治愈率以及術(shù)后聲門閉合情況均優(yōu)于單純手術(shù)組，術(shù)后聯(lián)合注射組VHI、MPT、jitter、shimmer及DSI較單純手術(shù)組改善明顯，可見手術(shù)聯(lián)合A型肉毒毒素甲杓肌注射，在恢復(fù)聲帶形態(tài)的同時，調(diào)節(jié)甲杓肌的肌張力，改善聲帶的振動，可提高聲帶小結(jié)術(shù)后療效及其穩(wěn)定性。

值得注意的是，精細(xì)化操作是聲帶小結(jié)術(shù)中減少黏膜損傷、手術(shù)成功的保證；A型肉毒毒素甲杓肌注射需強調(diào)雙側(cè)對稱，包括注射劑量和部位，否則會造成人為的雙側(cè)喉內(nèi)肌的“功能紊亂”，不利于術(shù)后恢復(fù)，并可能造成咽干、異物感等其他癥狀。A型肉毒毒素緩解靶肌肉張力作用僅能持續(xù)3～6 月，隨著神經(jīng)末梢的芽生和運動終板形成新的功能連接，神經(jīng)傳導(dǎo)和肌肉活動得以逐步恢復(fù)，故必要時術(shù)后可在肌電圖引導(dǎo)下經(jīng)頸外徑路再次進行A型肉毒毒素甲杓肌注射。本組對象聯(lián)合注射組中有6例術(shù)后6個月仍存在不同程度的聲門關(guān)閉不全，并遺留輕度的聲音嘶啞癥狀，經(jīng)3～6次頸外徑路甲杓肌補充注射A型肉毒毒素，充分緩解聲帶高張力狀態(tài)，再結(jié)合嗓音訓(xùn)練，均取得了良好的治療效果。

本研究采用手術(shù)切除聯(lián)合A型肉毒毒素甲杓肌注射治療聲帶小結(jié)是基于其他研究經(jīng)驗[5，6]的初步嘗試，尚缺乏針對聲帶小結(jié)治療的精準(zhǔn)注射劑量，雖采用的是小劑量(0.25～0.5 U)注射，但聯(lián)合注射組患者中有9例術(shù)后3天內(nèi)有嗆咳癥狀，為注射后喉肌運動障礙影響吞咽功能所致，也是A型肉毒毒素喉內(nèi)肌注射最常見的并發(fā)癥之一，在以后研究中需要進一步重視喉肌電生理觀察，進一步尋求既能緩解喉部肌張力過高，又不會明顯影響喉功能的最佳劑量。

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