胡煜雯 胡濟(jì)民 江蘇省醫(yī)療器械檢驗(yàn)所 （江蘇 南京 210019）

在美國(guó)，醫(yī)療器械上市后，醫(yī)療器械制造商以及其他涉及器械分配的公司必須遵循一定的要求和規(guī)定。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）會(huì)對(duì)于上市后的醫(yī)療器械進(jìn)行監(jiān)測(cè)，主要有五種監(jiān)測(cè)途徑：醫(yī)療器械不良事件報(bào)告（Medical Device Reporting，MDR）、醫(yī)療器械安全檢測(cè)網(wǎng)絡(luò)（MedSun）、批準(zhǔn)后研究（Post-Approval Studies，PAS）、“522上市后監(jiān)測(cè)研究”（522 Postmarket Surveillance Studies）和FDA自主研究（FDA Discretionary Studies）[1]。

其中“522上市后監(jiān)測(cè)研究”是由《聯(lián)邦食品，藥物和化妝品法案》（FD&C Act）第522章節(jié)授權(quán)FDA對(duì)部分Ⅱ、Ⅲ類(lèi)醫(yī)療器械實(shí)施強(qiáng)制性上市后監(jiān)測(cè)，是一種具有預(yù)防性的上市后監(jiān)測(cè)行為。器械和輻射健康中心（CDRH）是FDA的下屬單位，負(fù)責(zé)管理美國(guó)境內(nèi)所有的醫(yī)療器械和輻射健康相關(guān)的產(chǎn)品。“522上市后監(jiān)測(cè)研究”項(xiàng)目現(xiàn)由CDRH的監(jiān)測(cè)和生物統(tǒng)計(jì)辦公室（OSB）負(fù)責(zé)[2]。

1.需要“522上市后監(jiān)測(cè)研究”的情況

FD&C Act規(guī)定只要滿足下列條件之一的醫(yī)療器械（Ⅱ、Ⅲ類(lèi)），均要進(jìn)行522上市后監(jiān)測(cè)：①該器械的失敗可能造成嚴(yán)重的不良健康后果；②該器械預(yù)計(jì)在兒童群體中有重要的用途；③該器械打算植入體內(nèi)一年以上；④該器械旨在成為用戶機(jī)構(gòu)（指醫(yī)院、療養(yǎng)院、門(mén)診手術(shù)室/門(mén)診診斷治療場(chǎng)所）外使用的維持生命或生命支持設(shè)備。若無(wú)特殊情況，該器械制造商未完成522上市后監(jiān)測(cè)，F(xiàn)DA將根據(jù)FD&C Act對(duì)其進(jìn)行警告、沒(méi)收該器械、罰款或起訴[3]。

2.“522上市后監(jiān)測(cè)研究”流程

2.1 問(wèn)題的識(shí)別和確認(rèn)（“522上市后監(jiān)測(cè)研究”前期工作）

FDA會(huì)根據(jù)一系列的參考因素在一個(gè)醫(yī)療器械產(chǎn)品生命周期的任何階段識(shí)別出該器械需要進(jìn)行上市后監(jiān)測(cè)的潛在問(wèn)題。這些參考因素包括不良事件報(bào)告、糾正性措施、召回信息、上市后數(shù)據(jù)分析、上市前數(shù)據(jù)審查、其他政府機(jī)構(gòu)報(bào)告或科研文獻(xiàn)綜述。在OSB決定該問(wèn)題是否符合法定要求之后，CDRH會(huì)組織一個(gè)各中心聯(lián)合小組（pre-522小組），嚴(yán)格按照FD&C Act并結(jié)合合理的數(shù)據(jù)和外部情報(bào)，對(duì)該問(wèn)題進(jìn)行深入的審查，來(lái)確認(rèn)該問(wèn)題是否需要進(jìn)行“522上市后監(jiān)測(cè)研究”。

2.2 522監(jiān)測(cè)信的下達(dá)

當(dāng)問(wèn)題確認(rèn)后，由OSB的主任發(fā)布522監(jiān)測(cè)信（522 order）并下達(dá)給該器械制造商。522監(jiān)測(cè)信必須指明該器械上市申請(qǐng)類(lèi)型、存在的公眾健康問(wèn)題、該522監(jiān)測(cè)信的合理性，并且給出上市后監(jiān)測(cè)建議來(lái)幫助制造商制定上市后監(jiān)測(cè)計(jì)劃。

每份522監(jiān)測(cè)信都有對(duì)應(yīng)的六位數(shù)上市后監(jiān)測(cè)（PS）編碼（PS######）。制造商在提交522上市后監(jiān)測(cè)計(jì)劃時(shí)必須注明對(duì)應(yīng)的PS編碼。一份522監(jiān)測(cè)信可能會(huì)有多個(gè)上市后監(jiān)測(cè)要求，每一個(gè)要求均需要一份單獨(dú)的522上市后監(jiān)測(cè)計(jì)劃。

2.3 522上市后監(jiān)測(cè)計(jì)劃的提交及確認(rèn)

制造商必須在收到522監(jiān)測(cè)信的30d內(nèi)提交522上市后監(jiān)測(cè)計(jì)劃。FDA將在計(jì)劃提交后60d內(nèi)審查并作出回復(fù)。

制造商提交的522上市后監(jiān)測(cè)計(jì)劃一般需包含該計(jì)劃制定的背景、目的、方案設(shè)計(jì)、假設(shè)情況、對(duì)應(yīng)的患者人群、抽樣數(shù)量、后續(xù)跟進(jìn)措施、數(shù)據(jù)收集及分析方法、過(guò)渡性報(bào)告和最終報(bào)告的時(shí)間節(jié)點(diǎn)等。

FDA會(huì)根據(jù)不同的醫(yī)療器械相關(guān)的公眾健康問(wèn)題來(lái)制定不同類(lèi)型的上市后監(jiān)測(cè)。主要有12種類(lèi)型：隨機(jī)臨床試驗(yàn)、預(yù)防性群組研究、回顧性研究、橫向研究、加強(qiáng)性監(jiān)測(cè)、主動(dòng)性監(jiān)測(cè)、基于注冊(cè)的全面聯(lián)合性監(jiān)測(cè)、元分析、預(yù)防性及回顧性研究、病例對(duì)照研究、實(shí)驗(yàn)室研究和動(dòng)物研究。

2.4 522上市后監(jiān)測(cè)計(jì)劃的實(shí)施

制造商必須在522監(jiān)測(cè)信下達(dá)的15個(gè)月內(nèi)執(zhí)行522上市后監(jiān)測(cè)計(jì)劃。21 CFR（美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第21部分）規(guī)定制造商必須提交522上市后監(jiān)測(cè)計(jì)劃過(guò)渡性報(bào)告和最終報(bào)告。

2.4.1過(guò)渡性報(bào)告

若FDA未提出特殊要求，在522上市后監(jiān)測(cè)計(jì)劃開(kāi)始實(shí)施的前兩年內(nèi)的每6個(gè)月、2年后的每1年內(nèi)制造商均需要提交過(guò)渡性監(jiān)測(cè)報(bào)告，F(xiàn)DA將在收到報(bào)告的60d之內(nèi)審查并回復(fù)。OSB會(huì)審查過(guò)渡性監(jiān)測(cè)報(bào)告的完整性、試驗(yàn)預(yù)期狀態(tài)和實(shí)際狀態(tài)的對(duì)比、進(jìn)展延遲的原因和解決方案、報(bào)告中的信息是否涉及其他公共健康問(wèn)題。OSB還會(huì)聯(lián)合CDRH的其他部門(mén)對(duì)過(guò)渡性監(jiān)測(cè)報(bào)告報(bào)告數(shù)據(jù)的合理性進(jìn)行評(píng)估。若對(duì)數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑或認(rèn)為數(shù)據(jù)不完整，F(xiàn)DA將會(huì)通過(guò)告知書(shū)或?qū)彶闀?huì)議要求制造商補(bǔ)充數(shù)據(jù)。若認(rèn)為報(bào)告中的信息會(huì)引起新的器械安全有效性問(wèn)題，F(xiàn)DA將要求制造商采取例如更換標(biāo)簽、發(fā)布安全通知等合法的途徑來(lái)處理這些新問(wèn)題。

2.4.2最終報(bào)告

FDA建議制造商在“522上市后監(jiān)測(cè)研究”完成的3個(gè)月內(nèi)提交最終報(bào)告。最終報(bào)告的提交標(biāo)志著522監(jiān)測(cè)信的終止，或上市后監(jiān)測(cè)計(jì)劃的完成。報(bào)告需要寫(xiě)明是否達(dá)到522監(jiān)測(cè)信的要求。OSB會(huì)聯(lián)合CDRH其他部門(mén)共同審閱最終報(bào)告，F(xiàn)DA將于最終報(bào)告提交的90d內(nèi)做出答復(fù)。

2.4.3過(guò)渡性報(bào)告和最終報(bào)告的內(nèi)容

FDA建議報(bào)告中體現(xiàn)出制造商的基礎(chǔ)信息、報(bào)告信息和上市后監(jiān)測(cè)研究信息?；拘畔篜S號(hào)碼、制造商名稱(chēng)、聯(lián)系方式、該產(chǎn)品注冊(cè)的類(lèi)型、522監(jiān)測(cè)信下達(dá)時(shí)間、522上市后監(jiān)測(cè)計(jì)劃的時(shí)間節(jié)點(diǎn)、器械名稱(chēng)及型號(hào)；報(bào)告信息包含：報(bào)告的時(shí)間節(jié)點(diǎn)、該報(bào)告中的研究數(shù)據(jù)、報(bào)告類(lèi)型（過(guò)渡性報(bào)告/最終報(bào)告）；上市后監(jiān)測(cè)研究信息包含：該監(jiān)測(cè)研究的目的、目標(biāo)人群、對(duì)監(jiān)測(cè)研究進(jìn)程中的重要節(jié)點(diǎn)的總結(jié)、收集對(duì)研究對(duì)象每個(gè)追蹤時(shí)間節(jié)點(diǎn)的數(shù)據(jù)、對(duì)監(jiān)測(cè)研究中不與預(yù)期相符的情況的解釋、對(duì)結(jié)果的總結(jié)和解釋。

2.5 “522上市后監(jiān)測(cè)研究”的數(shù)據(jù)庫(kù)

CDRH建立了一個(gè)自動(dòng)化內(nèi)部跟蹤系統(tǒng)，可以有效地識(shí)別每個(gè)“522上市后監(jiān)測(cè)研究”的狀態(tài)。此外，CDRH設(shè)置一個(gè)公開(kāi)的數(shù)據(jù)庫(kù)，讓所有利益相關(guān)者都能了解每個(gè)“522上市后監(jiān)測(cè)研究”的進(jìn)展情況，公眾也可以查詢(xún)到任意一項(xiàng)522上市后監(jiān)測(cè)計(jì)劃研究的信息和內(nèi)容[4]。

3.思考與啟示

3.1注重預(yù)防性手段對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行監(jiān)測(cè)

針對(duì)醫(yī)療器械上市后的管理，F(xiàn)DA不僅僅局限于反應(yīng)性行動(dòng)，還把預(yù)防性的風(fēng)險(xiǎn)防控放在監(jiān)管工作中的重要位置。522上市后監(jiān)測(cè)實(shí)施前期，F(xiàn)DA會(huì)利用各種數(shù)據(jù)來(lái)對(duì)器械生命周期的每一個(gè)環(huán)節(jié)識(shí)別潛在的風(fēng)險(xiǎn)，提前防范器械可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。在522上市后監(jiān)測(cè)實(shí)施過(guò)程中，針對(duì)不同的問(wèn)題嚴(yán)格制定監(jiān)測(cè)研究計(jì)劃，保證了監(jiān)測(cè)研究的嚴(yán)謹(jǐn)性、科學(xué)性、合理性和有效性。通過(guò)“522上市后監(jiān)測(cè)研究”，有效地控制風(fēng)險(xiǎn)的擴(kuò)大。在整個(gè)監(jiān)測(cè)過(guò)程中，F(xiàn)DA亦會(huì)緊密關(guān)注可能出現(xiàn)的新風(fēng)險(xiǎn)，并聯(lián)系企業(yè)對(duì)新風(fēng)險(xiǎn)采取有效措施。

我國(guó)正在逐步完善不良事件報(bào)告和器械召回的相關(guān)規(guī)章制度，但是對(duì)器械潛在風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防性監(jiān)測(cè)還有待進(jìn)一步的重視，全國(guó)性的可追溯的醫(yī)療器械信息系統(tǒng)有待健全，將反應(yīng)性監(jiān)測(cè)與預(yù)防性監(jiān)測(cè)相結(jié)合。

3.2 利用各方資源和數(shù)據(jù)對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行監(jiān)測(cè)

FDA目前對(duì)外公開(kāi)有25個(gè)醫(yī)療器械相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，在整個(gè)522上市后監(jiān)測(cè)過(guò)程中，F(xiàn)DA采用了多數(shù)據(jù)系統(tǒng)，如全球唯一器械識(shí)別（UDI）數(shù)據(jù)、上市前批準(zhǔn)信息、真實(shí)世界（Real-World）數(shù)據(jù)等，提高了監(jiān)測(cè)決策的效率。此外，F(xiàn)DA還擁有一批外部資源來(lái)幫助FDA分析、交流醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)信息，如其他政府部門(mén)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、研究機(jī)構(gòu)、大學(xué)等。CDRH與美國(guó)國(guó)家科學(xué)院合作，收集整合神經(jīng)和理療類(lèi)醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，推進(jìn)美國(guó)神經(jīng)技術(shù)安全有效性的發(fā)展[5]；與美國(guó)衛(wèi)生保健研究質(zhì)量局和美國(guó)消費(fèi)品安全委員會(huì)相關(guān)專(zhuān)家合作用來(lái)計(jì)算出院患者醫(yī)療器械不良事件的程度和經(jīng)濟(jì)后果，評(píng)估醫(yī)療器械對(duì)公眾健康的負(fù)擔(dān)和識(shí)別公眾健康的潛在風(fēng)險(xiǎn)[6]。

我國(guó)現(xiàn)階段收集的數(shù)據(jù)基于醫(yī)療器械的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，還未對(duì)真實(shí)世界的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集整合。真實(shí)世界的數(shù)據(jù)更能反映醫(yī)療器械上市后的現(xiàn)實(shí)情況。此外，可以增加和其他各政府部門(mén)、研究院所的溝通和合作，合理利用一切與醫(yī)療器械相關(guān)的資源。

4.結(jié)語(yǔ)

本文介紹了FDA的“522上市后監(jiān)測(cè)研究”，F(xiàn)DA針對(duì)上市后醫(yī)療器械監(jiān)測(cè)還有其他途徑。應(yīng)更多地借鑒FDA監(jiān)管的思路，了解其監(jiān)管方法，結(jié)合我國(guó)醫(yī)療器械行業(yè)實(shí)情和現(xiàn)狀，提高醫(yī)療器械現(xiàn)代化監(jiān)管水平，促進(jìn)信息的溝通和利用，對(duì)醫(yī)療器械上市后監(jiān)測(cè)要“防控”“處理”兩手抓，在確保公眾用械安全的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高國(guó)民健康水平。

[1] The U.S. Food and Drug Administration. Strengthening our national system for medical device postmarket Surveillance[EB/OL].2012-09.https://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOきces/OきceofMedicalProductsandTobacco/CDRH/CDRHReports/UCM301924.pdf.

[2] The U.S. Food and Drug Administration. 522 Postmarket Surveillance Studies[EB/OL].2016-05-13.https://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/PostmarketRequirements/PostmarketSurveillance/default.htm.

[3] The U.S. Food and Drug Administration. Announcing Final Guidance on Postmarket Surveillance Under Section 522 of the Food, Drug, and Cosmetic Act and FDA Webinar on the Final Guidance[EB/OL].2016-06-28.https://www.fda.gov/downloads/Training/CDRHLearn/UCM510570.pdf.

[4] The U.S. Food and Drug Administration. 522 Postmarket Surveillance Studies Database[EB/OL].2018-02-05.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMA/pss.cfm.

[5] The U.S. Food and Drug Administration. Medical Device Databases and Resources[EB/OL].2018-01-24.https://www.fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/neurologicaldevices/ucm528801.htm.

[6] 張素敏,姚瑤.美國(guó)醫(yī)療器械上市后安全性監(jiān)測(cè)框架及特點(diǎn)[J].中國(guó)藥物警戒,2009,6(4):244-246.