侯林 劉捷 曾超美

膽汁淤積癥是指各種原因造成膽汁合成、分泌和排泄障礙。新生兒膽汁淤積的發(fā)生率1/2500，早產(chǎn)兒膽汁淤積的發(fā)生率比足月兒明顯升高，在極低出生體重兒(出生體重<1500g)中，膽汁淤積的發(fā)生率可達(dá)18%～24%[1]，而其中絕大多數(shù)為腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥(parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC)。早產(chǎn)兒因胃腸道發(fā)育不完善或合并其他疾病，需要部分或完全的腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)支持，其并發(fā)癥PNAC最為常見。PNAC定義如下：①PN持續(xù)時間≥14 d；② 臨床出現(xiàn)皮膚黃疸持續(xù)不退或加重、黃疸顏色暗、大便顏色變淺等表現(xiàn)。實驗室檢查：總膽紅素≤5 mg/dL(85.5 mol/L)時直接膽紅素≥1.0 mg/dL(17.1 mol/L)；或總膽紅素>5 mg/dL(85.5 μmol/L)時直接膽紅素≥總膽紅素的20%，除外其他原因引起的黃疸及肝功能損傷，如病毒性肝炎、遺傳代謝病等，可伴或不伴肝功能異常[2]。

PNAC的危險因素主要分為個體因素和營養(yǎng)液相關(guān)的危險因素兩大方面，個體因素包括早產(chǎn)、低出生體重兒、小于胎齡兒、延遲喂養(yǎng)、藥物毒副作用和感染；營養(yǎng)液相關(guān)的危險因素有長時間的靜脈營養(yǎng)、持續(xù)PN輸注、脂肪乳劑種類及用量、氨基酸組成及用量、碳水化合物用量以及金屬元素的影響[3]。PNAC如未早期干預(yù)，可進(jìn)一步進(jìn)展為膽汁淤積性肝硬化、肝功能衰竭。因此，PNAC的早期預(yù)防和治療對于早產(chǎn)兒來說極為重要。本文就早產(chǎn)兒PNAC危險因素相應(yīng)的預(yù)防和治療進(jìn)行綜述。

一、預(yù)防

1、個體因素的預(yù)防

(1)避免早產(chǎn)盡可能延長胎齡：早產(chǎn)兒膽汁淤積發(fā)生率與其早產(chǎn)的程度密切相關(guān)。與足月兒相比，早產(chǎn)兒處理膽汁酸效率低下、肝臟攝取和合成膽汁酸鹽功能不足、肝腸循環(huán)減少，導(dǎo)致膽汁淤滯，早產(chǎn)兒總膽汁酸鹽量少更容易受到毒性。研究發(fā)現(xiàn)[4]出生體重越小其PNAC的發(fā)生率越高，PNAC發(fā)生的比值比(OR)在出生體重<500 g的早產(chǎn)兒為30.7，出生500～749 g的早產(chǎn)兒為13.1，出生體重750～999 g的早產(chǎn)兒為8.2，出生體重1 000～1 499 g的早產(chǎn)兒為2.8。因此避免早產(chǎn)盡可能延長胎齡可有效的降低PNAC的發(fā)生率。

(2)縮短禁食時間早期腸內(nèi)喂養(yǎng)：大量研究表明早產(chǎn)兒禁食時間越長其PNAC的發(fā)生率越高，其原因在于早產(chǎn)兒早期缺乏腸內(nèi)營養(yǎng)導(dǎo)致胃腸激素分泌減少，膽汁流動減少。進(jìn)一步加重了早產(chǎn)兒肝臟功能的不成熟。限制腸內(nèi)營養(yǎng)將損害小腸的完整性，導(dǎo)致細(xì)菌異位和敗血癥。這對于尚未成熟的肝臟來說，又增加了其額外的毒性。早期腸內(nèi)喂養(yǎng)指在出生后早期(48～72 h內(nèi))進(jìn)行喂養(yǎng)。早期腸內(nèi)喂養(yǎng)可以使肝膽系統(tǒng)正常運轉(zhuǎn)、增加膽汁代謝、保持腸道的完整性、促進(jìn)良性的免疫應(yīng)答、減少細(xì)菌易位，是預(yù)防早產(chǎn)兒膽汁淤積的重要途徑。一項多中心的隨機(jī)對照試驗[5]納入胎齡<35周的新生兒404人，隨機(jī)分為早期喂養(yǎng)組(生后2 d開奶)202人，和晚期喂養(yǎng)組(生后6 d開奶)202人，結(jié)果顯示早期喂養(yǎng)組膽汁淤積的發(fā)生率更低，達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間更短，靜脈營養(yǎng)應(yīng)用時間更少。國內(nèi)類似的研究[6]也證實早期喂養(yǎng)可降低極早產(chǎn)兒PNAC的發(fā)病率。因此縮短禁食時間盡早開始腸內(nèi)喂養(yǎng)，給予非營養(yǎng)性吸吮、腸內(nèi)營養(yǎng)耐受后逐漸加量至全腸道喂養(yǎng)是預(yù)防早產(chǎn)兒發(fā)生膽汁淤積最有效的方法。

(3)預(yù)防藥物性膽汁淤積:新生兒重癥監(jiān)護(hù)室常用的某些藥物與膽汁淤積相關(guān)。目前報道有大扶康、頭孢曲松以及類固醇激素。Bhat[7]等人發(fā)現(xiàn)，在極低出生體重兒中，適當(dāng)降低大扶康的使用頻率可降低膽汁淤積的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，且真菌感染的發(fā)生率未明顯增加。頭孢曲松被證實是新生兒高膽紅素血癥發(fā)生的危險因素且導(dǎo)致新生兒膽汁泥沙樣沉積。研究發(fā)現(xiàn)頭孢曲松可與膽紅素競爭性的與白蛋白結(jié)合，且其與白蛋白的親和力更高，使得血液中游離膽紅素增加，從而導(dǎo)致膽汁淤積[8]。頭孢曲松與白蛋白結(jié)合是可逆的，因此，盡量減少頭孢曲松的濃度及使用時間，可一定程度預(yù)防和減輕膽汁淤積的發(fā)生。Steinbach等人[9]納入122例新生兒，結(jié)果提示新生兒生后28 d內(nèi)使用類固醇激素是發(fā)生膽汁淤積的危險因素，關(guān)于類固醇使用與膽汁淤積發(fā)生的相關(guān)性，目前報道較少，且樣本量小，仍需大樣本多中心的研究證實。

(4)預(yù)防感染：先天性或圍產(chǎn)期感染是早產(chǎn)兒膽汁淤積發(fā)生的危險因素。早產(chǎn)兒本身抵抗力差且住院時間長，是最容易發(fā)生感染的人群之一。Lane等人[10]發(fā)現(xiàn)某些病原，特別是革蘭陰性肺炎鏈球菌和念珠菌與膽汁淤積的發(fā)生密切相關(guān)，此外CMV病毒、TORCH病毒、乙肝病毒、微小病毒B19、腺病毒、?？刹《疽部蓪?dǎo)致膽汁淤積和病毒性肝炎。感染后細(xì)菌及病毒過度增長導(dǎo)致腸道屏障功能受損、腸道菌群改變，更容易吸收小分子物質(zhì)，從而激發(fā)炎癥瀑布反應(yīng)造成肝損傷，影響膽汁排泄，加重膽汁淤積[11]。Robinson等人[12]分析膽汁淤積的危險因素，結(jié)果顯示膽汁淤積組與非膽汁淤積組敗血癥的發(fā)生率分別為80%和34%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此減少和控制感染的發(fā)生，可以有效降低早產(chǎn)兒膽汁淤積的發(fā)生率。

2、PN相關(guān)的危險因素的預(yù)防

(1)間斷PN輸注：間斷PN輸注通常定義為全天靜脈營養(yǎng)在一天中間斷輸注而非24 h持續(xù)輸注。該方法更有益于蛋白質(zhì)合成，能減少持續(xù)PN輸注出現(xiàn)的肝損害和膽汁淤積[13]，間斷PN輸注更符合人體的生理節(jié)律，促進(jìn)膽汁流動。Jensen AR[14]等人回顧性研究膈疝患者，表明間斷PN輸注組比持續(xù)PN輸注組膽紅素水平低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。美國2013年報道新生兒外科術(shù)后采用間斷PN輸注可減緩膽紅素上升，降低結(jié)合膽紅素水平及黃疸持續(xù)時間[15]。早產(chǎn)兒營養(yǎng)儲備不足，間斷PN輸注有發(fā)生低血糖和其他代謝紊亂的風(fēng)險。間斷PN輸注尚未被廣泛接受，尤其是早產(chǎn)兒，仍需大量研究為今后臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

(2)使用魚油脂肪乳劑：近年來關(guān)于脂肪乳在PNAC發(fā)病機(jī)制中的作用成為研究熱點，大豆油是美國最常用的靜脈脂肪乳劑。研究顯示使用魚油脂肪乳劑代替大豆油可降低PNAC的發(fā)生，魚油脂肪乳中的ω-3脂肪酸有抗氧化作用，其代謝產(chǎn)生的DHA和EPA對肝臟有保護(hù)作用[16]。魚油在早產(chǎn)兒中是否適用，Angsten等[17]研究表明胎齡23周至27周的早產(chǎn)兒使用魚油脂肪乳劑是安全的，且出生體重500 g～1249 g的新生兒可從生后第1天開始靜脈使用魚油脂肪乳劑。目前推薦的第3代混合脂肪乳劑(SMOF)，包括30%大豆油、30%中鏈甘油三酯、25%橄欖油及15%魚油較為安全且提供更均衡的脂肪酸配比，但其對早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期影響尚有待進(jìn)一步研究。

(3)減少脂肪乳的用量：脂肪乳的用量與膽汁淤積的發(fā)生相關(guān)，原因在于植物油中的植物甾醇可激活枯氏細(xì)胞炎癥反應(yīng)、抑制固醇轉(zhuǎn)運蛋白功能，降低膽汁流動，引發(fā)肝損傷。一項前瞻性隊列研究[18]比較使用不同劑量的大豆脂肪乳PNAC的發(fā)生率，一組新生兒接受小劑量(1 g/kg)的大豆脂肪乳，另一組接受標(biāo)準(zhǔn)劑量(2～3 g/kg)大豆脂肪乳，PNAC的發(fā)生率分別為22%和43%(P<0.002)，提示低劑量的脂肪乳可降低PNAC的發(fā)生率。2014年Levit等[19]納入胎齡≤29周早產(chǎn)兒，比較低劑量脂肪乳(1 g/Kg*d大豆油)與標(biāo)準(zhǔn)劑量脂肪乳(3 g/Kg*d大豆油)，發(fā)現(xiàn)兩組新生兒膽汁淤積的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(69%比63%，P=0.45)。脂肪乳是大腦發(fā)育及認(rèn)知形成的重要物質(zhì)，且其提供能量高，降低脂肪乳劑量對新生兒發(fā)育的遠(yuǎn)期預(yù)后和安全性有待研究。需要高質(zhì)量、前瞻性、隨機(jī)對照試驗比較不同劑量的脂肪乳劑對神經(jīng)發(fā)育的影響。

(4)氨基酸的影響：研究表明PN中氨基酸的累計用量與PNAC的發(fā)生正相關(guān)，而非氨基酸的起始濃度和每日增加的速度[20]。某些氨基酸具有肝毒性，如蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，而另外一些氨基酸如谷氨酰胺和?；撬釋Ω闻K有保護(hù)作用，因此靜脈營養(yǎng)液中蛋氨酸和芳香族氨基酸的含量低，而牛磺酸的的含量高[21]。推薦靜脈營養(yǎng)液中添加谷氨酰胺，有利于細(xì)胞代謝，減輕或推遲PNAC的發(fā)生[22]。?；撬崾切律鷥罕仨毎被幔梢越Y(jié)合膽汁酸，并增加膽汁流動，Spencer等人[21]研究發(fā)現(xiàn)給新生兒補充牛磺酸有降低結(jié)合膽紅素水平趨勢。

(5)減少碳水化合物用量：Nayrouz等人[23]多因素回歸分析胎齡>34周新生兒PNAC危險因素，研究顯示高碳水化合物是PNAC的獨立危險因素，其機(jī)制可能與高碳水化會導(dǎo)致體內(nèi)二氧化碳含量增加，影響肝膽代謝有關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確。加拿大一所 NICU也得出相同的結(jié)論[3]。因此適當(dāng)減少碳水化合物用量，可降低PNAC的發(fā)生。

(6)嚴(yán)格控制鋁元素含量：鋁為人體不需要的微量元素，而PN液中鋁污染的問題一直存在。Alemmari等人[24]在動物模型中發(fā)現(xiàn)PN中鋁元素的含量與PNAC的發(fā)生率正相關(guān)，慢性鋁負(fù)荷致肝組織鋁含量明顯增高，肝細(xì)胞出現(xiàn)空泡變性、顆粒變性和點狀壞死，使轉(zhuǎn)氨酶及膽汁酸濃度增高，導(dǎo)致膽汁淤積。美國臨床醫(yī)師協(xié)會規(guī)定成人PN液中鋁含量不得超過2 μg/Kg*d，但對于總體積較小的嬰兒PN液該要求無法達(dá)到，有研究[25]顯示嬰兒PN液中鋁含量在10～60 μg/kg*d較成人明顯升高，而嬰兒代謝鋁的能力較差，因此密切監(jiān)測嬰兒PN液中鋁含量并嚴(yán)格控制可降低PNAC的發(fā)生。

(7)縮短靜脈營養(yǎng)時間：早產(chǎn)兒因胃腸道發(fā)育不完善或合并其他疾病，在出生后很長一段時間內(nèi)需要部分或完全的靜脈營養(yǎng)支持。靜脈營養(yǎng)應(yīng)用時間越長其PNAC的發(fā)生率越高。Christensen等[4]研究顯示PN應(yīng)用14～28 d早產(chǎn)兒PNAC的發(fā)生率為14%(125/894)，PN應(yīng)用29～56 d PNAC的發(fā)生率為43%(164/382)，PN應(yīng)用57～100 d PNAC的發(fā)生率為72%(68/94)，PN應(yīng)用超過100天PNAC的發(fā)生率為86%(12/14)，因此盡可能的縮短靜脈營養(yǎng)的時間可明顯降低PANC的發(fā)生率。

二、治療

1、熊去氧膽酸

熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)是目前NICU治療新生兒膽汁淤積的一線藥物。熊去氧膽酸其肝毒性較內(nèi)源性膽汁酸低且親水性更強(qiáng)，是無需代謝的膽汁酸，通過增加膽汁流動改善膽汁酸的腸肝循環(huán)，并且不產(chǎn)生毒性。推薦劑量為10～30 mg·kg-1·d-1，分 2 次口服。Simic等[26]回顧性分析56例新生兒，提示使用熊去氧膽酸的新生兒更晚發(fā)生膽汁淤積，且膽汁淤積的癥狀較輕，表明熊去氧膽酸治療膽汁淤積有效。但近期一項[27]關(guān)于熊去氧膽酸治療膽汁淤積的大型回顧性研究表明治療組與未治療組結(jié)局無明顯差異，即熊去氧膽酸無明顯療效，但該研究的局限性在于，治療組均為體重更小、胎齡更小的早產(chǎn)兒。目前關(guān)于熊去氧膽酸治療極早兒的膽汁淤積的研究較少，仍需進(jìn)一步研究。

2、S-腺苷蛋氨酸( SAMe)

SAMe是蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺苷蛋氨酸酶的作用下產(chǎn)生的一種天然化合物，它在體內(nèi)對轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)巰基起著關(guān)鍵作用，增加細(xì)胞膜磷脂的合成；同時通過增強(qiáng)Na+-K+-ATP酶的活性，改善膜通透性，促進(jìn)膽汁酸的轉(zhuǎn)運，增加膽鹽的攝取和排泄，補充谷胱甘肽以保護(hù)肝臟的解毒能力，改善膽汁淤積。推薦劑量100 mg·d-1，靜脈滴注。在小鼠動物模型中[28]發(fā)現(xiàn)SAMe應(yīng)用于膽汁淤積的小鼠，可以增加膽汁流動，降低血清總膽汁酸水平。Li等人[29]給予確診膽汁淤積患者應(yīng)用SAMe，給藥后3周患者血清TB、ALT、AST、γ-GT均較給藥前明顯降低，至第4周恢復(fù)正常，表明SAMe可以使膽汁淤積減退，肝功能改善。一項隨機(jī)對照實驗[30]納入85例應(yīng)用靜脈營養(yǎng)極低出生體重兒，隨機(jī)分為對照組和觀察組，觀察組入院即開始應(yīng)用SAMe(思美泰)100 mg·d-1，連用 7 d，兩組患兒分別在日齡1 d及14 d時檢測血清肝功能指標(biāo)，結(jié)果觀察組的血清TBA、DBil、ALP水平均較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明SAMe可降低極低出生體重兒靜脈營養(yǎng)相關(guān)膽汁淤積的發(fā)生率，減少住院天數(shù)，未觀察到藥物不良反應(yīng)。

3、膽囊收縮素

膽囊收縮素在餐后自然分泌，有促進(jìn)肝內(nèi)膽管流動及膽囊排空的作用。長期禁食及接受靜脈營養(yǎng)者，縮膽囊素分泌受到抑制，使膽道系統(tǒng)內(nèi)膽汁流速減慢，膽汁在膽管內(nèi)滯留而致淤積。慕海峰等[31]在白兔動物模型中發(fā)現(xiàn)，靜脈營養(yǎng)組比靜脈營養(yǎng)+膽囊收縮素組，膽紅素及膽固醇的水平高，提示膽囊收縮素對降低膽汁淤積的發(fā)生有一定意義。但與之結(jié)論不同，一項多中心隨機(jī)對照試驗[32]納入243名新生兒比較膽囊收縮素與生理鹽水對膽汁淤積的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組總膽紅素水平、達(dá)全腸內(nèi)營養(yǎng)的時間、敗血癥的發(fā)生率以及死亡率均無統(tǒng)計學(xué)差異。因此目前尚不推薦早產(chǎn)兒膽汁淤積應(yīng)用膽囊收縮素。

4、外科治療

對于內(nèi)科藥物治療無效的患兒，需外科治療或肝移植，以減輕癥狀、維持生命。

綜上所述，目前針對PNAC尚無特效治療，大多數(shù)PNAC患兒都可在停止靜脈營養(yǎng)后，經(jīng)口喂養(yǎng)而逐漸緩解，但也有部分患兒不能自行緩解且進(jìn)行性加重，因此早期預(yù)防、及時發(fā)現(xiàn)、治療及綜合管理是我們臨床工作者早期控制早產(chǎn)兒PNAC發(fā)展的關(guān)鍵。

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