高鐵嬰 楊文超 宋青

中暑是指人體在高溫環(huán)境下，由于水和電解質(zhì)丟失過多，散熱功能衰竭引起的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管功能障礙為主要表現(xiàn)的熱損傷疾病。熱射病（heat stroke，HS）是中暑中最嚴(yán)重的階段，具有發(fā)病急、病死率高等特點(diǎn)[1]。中暑患者普遍存在凝血功能障礙，且凝血功能障礙與預(yù)后具有相關(guān)性[2]。其中重度中暑患者凝血功能異常發(fā)生率較高，出現(xiàn)早并對(duì)患者的預(yù)后起決定性作用，繼發(fā)的其他臟器功能損害與也凝血機(jī)制的異常有關(guān)[3]。

1 中暑患者凝血功能變化

研究表明，中暑合并凝血功能障礙可能的原因是高熱同時(shí)激活凝血及纖溶系統(tǒng)[4]，表現(xiàn)為凝血時(shí)間延長，凝血因子水平下降及血小板計(jì)數(shù)的改變，抗凝血系統(tǒng)受抑制，纖溶系統(tǒng)功能紊亂，并且這些改變與預(yù)后相關(guān)。

1.1 凝血系統(tǒng)的激活

在熱射病發(fā)病的同時(shí)凝血系統(tǒng)隨之激活，其中“外源性凝血途徑”的激活在中暑相關(guān)凝血功能障礙的發(fā)生過程中起著主導(dǎo)作用。中暑導(dǎo)致炎癥因子產(chǎn)生增加、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、白細(xì)胞被激活后大量組織因子（TF）釋放入血，通過激活VII因子從而啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)[5]。另外，熱射病時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮下膠原纖維暴露，從而激活因子XII，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑[6]。內(nèi)源性凝血途徑的激活使得凝血酶持續(xù)生成，血小板聚集，凝血因子消耗增加，凝血系統(tǒng)的活躍得以維持。

1.2 血小板的激活和消耗

我國的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，熱射病患者會(huì)出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少，功能不良，伴隨著凝血和纖溶的活化[7]，另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)熱水浴（42℃）可以引起受試者血小板減少[8]。葉君等觀察到在中暑后患者有75.7%患者出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)異常，并且隨著時(shí)間的推移和病情的進(jìn)展，血小板計(jì)數(shù)呈下降趨勢(shì)[9]。研究表明，單純的血小板值降低和中暑患者預(yù)后相關(guān)[4]。

1.3 生理性抗凝血系統(tǒng)受損

機(jī)體的抗凝血系統(tǒng)主要由蛋白C（Protein C，PC）系統(tǒng)、抗凝血酶（antithrombin，AT）、組織因子途徑抑制劑（tissue factor pathyway inhibitor，TFPI）組成。中暑可引起抗凝血系統(tǒng)活性受損，受損程度因個(gè)體差異以及發(fā)病機(jī)制不同而表現(xiàn)各異。

蛋白C系統(tǒng)是體內(nèi)重要的抗凝血系統(tǒng)，Liu CC等[10]發(fā)現(xiàn)熱射病動(dòng)物模型中PC水平下降，既往的研究也表明，熱射病患者因?yàn)檠装Y因子釋放增加，大量PC活化為APC，而APC的半衰期很短，導(dǎo)致PC消耗性降低[11]。

AT是一種絲氨酸蛋白酶抑制物，是凝血酶和FXa的主要抑制劑。研究表明，在熱射病發(fā)病的同時(shí)凝血系統(tǒng)被激活，AT的消耗增加，表現(xiàn)為循環(huán)中凝血酶-AT-III復(fù)合體水平增加，而AT-III濃度降低，低水平的AT可能與患者的預(yù)后不良有關(guān)[11]。

1.4 纖維蛋白溶解功能紊亂

纖溶系統(tǒng)是調(diào)節(jié)血栓形成的主要系統(tǒng)，其激活以纖溶酶產(chǎn)生為主要標(biāo)志。中暑對(duì)纖溶系統(tǒng)的影響存在爭議，有研究表明，熱射病可引起纖溶相對(duì)減少，但另外的研究發(fā)現(xiàn)，重度熱射病患者發(fā)病早期高凝和纖溶亢進(jìn)同時(shí)存在，表現(xiàn)為纖溶酶-a2-抗纖溶酶復(fù)合體和D-dimer水平升高、纖溶酶原水平降低[4-5]。組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）是纖溶系統(tǒng)重要的激活劑，它促進(jìn)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，從而降解纖維蛋白原。而纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是纖溶系統(tǒng)活性主要的生理調(diào)節(jié)物，主要滅活t-PA。早期的研究發(fā)現(xiàn)，將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞在37℃～43℃培養(yǎng)24小時(shí)，PAI-1的活性升高而t-PA的活性降低，而Tazawa H等的研究發(fā)現(xiàn)，高溫環(huán)境下，早期內(nèi)皮細(xì)胞PAI-1的合成增加，隨著時(shí)間的推移，PAI-1的合成呈下降趨勢(shì)[12]。動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)在熱射病早期t-PA出現(xiàn)高度增長，其后，PAI-1才增高。凝血功能異常時(shí)纖溶抑制可能是PAI-1和t-PA增加不平衡的結(jié)果[13]。

中暑時(shí)纖溶系統(tǒng)活性被抑制使得凝血過程產(chǎn)生的大量纖維蛋白難以被及時(shí)降解，出現(xiàn)廣泛的纖維蛋白沉積，加重了凝血-纖溶系統(tǒng)的失衡，進(jìn)而加重組織損傷。隨著溫度的增高，微血管內(nèi)纖維蛋白沉積伴隨著血小板聚集增加，直到血小板和纖維蛋白沉積的速度小于消耗的速度才停止。這一過程中，凝血物質(zhì)的大量消耗導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，并可能最終導(dǎo)致死亡。

2 中暑合并凝血功能異常的發(fā)病機(jī)制

重癥中暑合并凝血功能異常的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，較有說服力的學(xué)說有如下幾種：

（1）血液濃縮學(xué)說，高溫使得機(jī)體脫水增加，血液濃縮，血液粘滯度變高，這些因素都增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)；（2）炎性因子學(xué)說：高溫導(dǎo)致的熱應(yīng)激可以直接激活炎性反應(yīng)系統(tǒng)，誘導(dǎo)大量中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞的活化，釋放多重炎性介質(zhì)和氧自由基，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)生[14]。2003年熱浪席卷歐洲，期間的研究表明，凝血指標(biāo)的改變和內(nèi)毒素、炎癥細(xì)胞因子等有密切關(guān)系，可能的機(jī)制是內(nèi)毒素、炎癥細(xì)胞因子激活了白細(xì)胞并損傷了內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)了凝血功能紊亂，導(dǎo)致DIC的形成[15]；（3）內(nèi)皮細(xì)胞損傷學(xué)說：血管內(nèi)皮細(xì)胞在維持凝血-抗凝血系統(tǒng)平衡起著重要作用，研究顯示，熱射病患者體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的標(biāo)志物-血液遺傳性假性血友病因子抗原（v-WF）、可溶性E-選擇素等水平升高[16]。表明熱射病時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，凝血系統(tǒng)被激活，凝血因子和血小板被消耗，凝血-抗凝血系統(tǒng)的平衡被打破，進(jìn)而引發(fā)DIC，造成多器官功能障礙和損傷；（4）肝功能損害：人體內(nèi)大多數(shù)凝血因子及部分抗凝物質(zhì)如纖溶酶原、PC、抗凝血酶（AT-III）等都在肝臟合成，肝臟還是很多凝血及纖溶過程中產(chǎn)物的清除場所。熱射病時(shí)常合并肝功能損害，肝功能損害既可能是凝血功能障礙的結(jié)果（微血管血栓形成），也可能是凝血功能障礙的原因[17]；（5）熱休克蛋白（Heat shock proteins，HSPs）：傳統(tǒng)認(rèn)為，熱休克蛋白為細(xì)胞內(nèi)蛋白，在機(jī)體遭受高溫、缺氧、創(chuàng)傷等應(yīng)激因素作用時(shí)常迅速增加，促進(jìn)受損的蛋白修復(fù)，以減輕應(yīng)激所造成的損害，但隨著研究的進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)重度中暑時(shí)，細(xì)胞被誘導(dǎo)發(fā)生壞死和凋亡，大量HSP70釋放入血[18]，同細(xì)胞內(nèi)的熱休克蛋白不同，循環(huán)中的eHSP70是機(jī)體免疫系統(tǒng)的激活劑，刺激單核/巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子[19]，并進(jìn)而激活凝血系統(tǒng)，另外，高熱時(shí)細(xì)胞內(nèi)HSP70水平下降，從而使內(nèi)皮細(xì)胞缺乏保護(hù)而受損，加重凝血-抗凝血系統(tǒng)失衡[18]。

熱射病時(shí)凝血功能障礙的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，多種因素相互作用，導(dǎo)致機(jī)體止凝血功能失衡、血管內(nèi)廣泛微血栓形成，加重了組織缺血缺氧，最終患者出現(xiàn)多器官功能障礙甚至死亡。已有的研究表明對(duì)凝血功能紊亂的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)行干預(yù)，可能是熱射病的有效治療措施[20]。