【作 者】范之勁，謝能上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心，上海市，200020

0 引言

由于增材制造工藝的迅猛發(fā)展，該工藝精準(zhǔn)、低成本、自動化程度高、定制化生產(chǎn)等特點逐步體現(xiàn)[1]。有別于減材制造技術(shù)的大規(guī)模制式生產(chǎn)特點，3D打印定制化生產(chǎn)完美匹配了目前醫(yī)療界精準(zhǔn)治療的要求[2]。國內(nèi)外業(yè)界對使用3D打印定制式醫(yī)療器械取代舊有規(guī)格化產(chǎn)品的呼聲越來越高，已逐步成為醫(yī)學(xué)界的共識。

面對這種情況，國內(nèi)外監(jiān)管當(dāng)局和學(xué)界均進(jìn)行了探索和思考。本文對美國、歐盟關(guān)于3D打印定制式醫(yī)療器械法律法規(guī)研究現(xiàn)狀進(jìn)行了總結(jié)分析，并提出了相應(yīng)的思考。

1 3D打印類醫(yī)療器械法規(guī)研究現(xiàn)狀

目前美國、歐盟已對部分使用3D打印工藝的醫(yī)療設(shè)備頒發(fā)了510(k)的上市許可，如牛津生物材料、OSteoFab均獲得了FDA產(chǎn)品上市許可或CE證書[3]。在美國FDA看來，3D打印技術(shù)作為一種制造工藝只要其工藝參數(shù)和制造過程得到驗證和確認(rèn)，則其即被允許用于大規(guī)模制造規(guī)格化的醫(yī)療器械[4]。美國FDA要求企業(yè)進(jìn)行臨床試驗和動物試驗，以證明材料和打印過程的穩(wěn)定性、可重復(fù)性。同時要求提供設(shè)計驗證資料[5-6]。

由于臨床病例數(shù)的不足，無法按照常規(guī)化的臨床試驗要求，提供滿足統(tǒng)計學(xué)要求的臨床病例數(shù)。企業(yè)和美國FDA通過強化設(shè)計過程輸出，以證明產(chǎn)品在物理方面的安全有效性[7]。企業(yè)需要提供數(shù)據(jù)模型的有限元分析報告。有限元分析是目前在工程領(lǐng)域被廣泛使用的一種數(shù)據(jù)模擬分析方法，以驗證產(chǎn)品的物理特性（如應(yīng)力分布、抗拉強度等），已在航空航天、汽車制造領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[8]。

通過對人體進(jìn)行CT和/或核磁共振掃描，得到人體的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)模型。在這些數(shù)據(jù)模型基礎(chǔ)上，從事產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設(shè)計。得到產(chǎn)品結(jié)構(gòu)后，進(jìn)行有限元劃分，接著做靜態(tài)應(yīng)力學(xué)、動態(tài)應(yīng)力學(xué)模擬分析。將得到的有限元分析結(jié)果報告，連同相應(yīng)的設(shè)計開發(fā)文檔（如產(chǎn)品設(shè)計圖紙、結(jié)構(gòu)特征描述、產(chǎn)品預(yù)期用途描述、用戶手冊、臨床試驗數(shù)據(jù)、動物試驗報告、產(chǎn)品生物相容性報告等）一并提交美國FDA，以證明設(shè)計參數(shù)得到了驗證及確認(rèn)[9]。目前，上市產(chǎn)品的臨床使用反響良好[10]。

2 對3D打印定制式醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管的討論分析

2014年美國FDA成立了增材制造工作小組，并進(jìn)行了相關(guān)討論，隨后把討論的內(nèi)容掛在了美國FDA官網(wǎng)上。從中可以看到美國FDA對于3D打印定制式醫(yī)療器械產(chǎn)品的思考方向。2017年12月美國FDA發(fā)布了增材制造醫(yī)療器械指導(dǎo)原則。歐盟監(jiān)管人員也對3D打印定制式醫(yī)療器械監(jiān)管發(fā)表了文章[11]，提出了相關(guān)的考慮[12]。

2.1 材料控制方面

美國FDA和歐盟均要求明確：①原材料在加工過程中的性狀穩(wěn)定性；②在生產(chǎn)制造過程中材料是否發(fā)生改性變化，以及不同的聚合物體系在制造過程的穩(wěn)定性和變化情況[13]；③添加劑的成分及在打印過程中材料成分的變化，各種加工助劑（交聯(lián)劑、光引發(fā)劑等）使用對產(chǎn)品最終物理、生物性能的影響[14]；④材料可重復(fù)利用的次數(shù)對材料生物相容性、氧含量變化的影響[15]。

美國FDA在官方指南中明確要求提供原材料的材料分析證書，對于不同種類的原材料提出了控制指標(biāo)。如金屬粉末類要求提供粉末粒徑和流動性；液體要求提供粘度和彈性；對于聚合物則要求提供純度、含水量、分子式、化學(xué)結(jié)構(gòu)、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、純度；陶瓷類要求提供化學(xué)成分和純度；復(fù)合材料要求按照每種組分的規(guī)格提供混合比例。

應(yīng)著重材料的成分變化，明確原材料和產(chǎn)品的生物相容性。根據(jù)不同打印工藝，確認(rèn)不同打印添加劑的生物學(xué)評價資料。只有保證了原材料、加工助劑、成品的生物相容性，才能實現(xiàn)整個3D打印過程的過程可控性和產(chǎn)品安全性。

2.2 設(shè)計過程

美國FDA對軟件要求應(yīng)具有防錯功能，防止設(shè)計者超出設(shè)計規(guī)范，工程師與臨床醫(yī)生應(yīng)經(jīng)過溝通進(jìn)行特征選擇，同時考慮醫(yī)生的使用方便和工具的使用便利[16]。歐盟明確規(guī)定3D打印過程中使用不同軟件時應(yīng)進(jìn)行設(shè)計驗證確認(rèn)，以避免數(shù)據(jù)誤差逐級放大[17]。美國FDA在其官方指南中明確了患者匹配性器械設(shè)計的概念（Patient-matched Devices, PMD）。該定義認(rèn)為PMD設(shè)計應(yīng)按照患者的一個或多個解剖特征進(jìn)行符合性的設(shè)計制作。

在PMD設(shè)計中設(shè)計方包括臨床醫(yī)生、器械公司設(shè)計人員和第三方設(shè)計公司。美國FDA認(rèn)為在PMD設(shè)計中應(yīng)強調(diào)成像影響的重要性。PMD設(shè)計應(yīng)明確所有設(shè)計參數(shù)的范圍值（即最大和最小值），考慮軟組織的變化情況和疾病進(jìn)展對PMD設(shè)計有效性的影響，同時在設(shè)計模型的交互中明確對個人身份信息的保管。美國FDA在其官方指南中明確了影像掃描、數(shù)字模型設(shè)計、切片、路徑規(guī)劃的整個軟件工作流程。

目前國內(nèi)外使用三維重建、產(chǎn)品設(shè)計軟件均不相同，使用的三維重建算法也不同，這帶來后期數(shù)據(jù)模型經(jīng)過三維重建、設(shè)計后產(chǎn)生的尺寸誤差存在超出規(guī)定范圍的風(fēng)險。

在進(jìn)行3D打印設(shè)計前，企業(yè)與臨床醫(yī)生的溝通應(yīng)基于一個多種規(guī)格尺寸的臨床樣本模擬分析數(shù)據(jù)庫。企業(yè)可在不同區(qū)間范圍內(nèi)取值進(jìn)行數(shù)據(jù)模擬分析，明確受力情況及相應(yīng)的應(yīng)力分布，得到產(chǎn)品安全性保證?？筛鶕?jù)臨床樣本數(shù)據(jù)庫提供的特征值進(jìn)行設(shè)計規(guī)范的生成，對所使用的不同軟件進(jìn)行確認(rèn)，根據(jù)成品模型進(jìn)行物理尺寸的分析，以保證設(shè)計誤差在可接受的范圍內(nèi)，同時和醫(yī)生溝通工具通道建立的內(nèi)容，保證醫(yī)生的操作便利性。

2.3 貨架壽命

美國FDA和歐盟均考慮到應(yīng)確定3D打印原材料和成品的貨架壽命。由于3D打印定制式醫(yī)療器械的特點為“面向特定患者”，故如何確定這類產(chǎn)品的貨架壽命，應(yīng)有別于大規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)品的貨架期要求。FDA在其官方指南中明確PMD有效期應(yīng)由患者成像日期或設(shè)計確認(rèn)日期開始設(shè)定。

應(yīng)對原材料的特性同時進(jìn)行實時化和加速老化試驗，在老化過程中明確原材料和成品的物理、化學(xué)、生物性能。3D打印定制式產(chǎn)品針對特定的患者，可將貨架壽命大幅縮短為設(shè)計確認(rèn)日至預(yù)定手術(shù)日期。如病人情況發(fā)生急速變化，則應(yīng)重新進(jìn)行產(chǎn)品設(shè)計確認(rèn)。

2.4 各向異性的考慮

明確由于3D打印層疊特性所造成各項異性的問題及其對產(chǎn)品的影響，在設(shè)計應(yīng)中避免各向異性所造成的產(chǎn)品性能下降。產(chǎn)品在Z軸方向的性能和XY軸的性能不一致，故在設(shè)計過程中需考慮利用這一特點保證產(chǎn)品性能。

由于3D打印沿Z軸運動層疊，Z軸方向的物理性能與X軸、Y軸不一致，所以在設(shè)計驗證階段就應(yīng)考慮到Z軸方向的細(xì)微變化，分析應(yīng)力集中情況，防止出現(xiàn)破裂等情況。

2.5 工藝參數(shù)驗證和確認(rèn)

美國FDA和歐盟均明確規(guī)定，應(yīng)對3D打印過程工藝參數(shù)和批間差范圍進(jìn)行驗證確認(rèn)。由于3D打印過程是在計算機輔助控制下進(jìn)行的生產(chǎn)制造過程，涉及激光制造、紫外固化、熱塑熔融等諸多不同3D打印工藝過程，按照不同的工藝過程明確相應(yīng)的工藝參數(shù)區(qū)間是一個重要確認(rèn)內(nèi)容。只有保證了3D打印過程工藝參數(shù)窗口的穩(wěn)定，才能確保批間差在可控區(qū)間范圍內(nèi)波動。

美國FDA在其官方指南中明確規(guī)定對于軟件變更、材料變更、工藝流程的變更均需進(jìn)行工藝的重新驗證和確認(rèn)。

不同的工藝過程、設(shè)備、環(huán)境均對制造工藝過程有不同程度的影響。由于工藝過程的正常波動，需對各種關(guān)鍵工藝參數(shù)成組進(jìn)行正交實驗。不同的設(shè)備和運行地點均需進(jìn)行工藝參數(shù)的驗證及確認(rèn)，保證工藝參數(shù)的范圍及批間差在允許的區(qū)間范圍內(nèi)波動。強調(diào)企業(yè)應(yīng)對本身產(chǎn)品的工藝窗口進(jìn)行確認(rèn)，并累積數(shù)據(jù)。

2.6 后處理

美國FDA和歐盟均明確應(yīng)對熱處理、拋光等后處理過程加以驗證和確認(rèn)。由于3D打印過程的層疊特性，打印完畢后產(chǎn)品表面存在水波紋?？紤]到產(chǎn)品的美觀要求，需進(jìn)行產(chǎn)品表面拋光，而拋光過程會使表面產(chǎn)生硬化。3D打印產(chǎn)品如進(jìn)行熱處理，可進(jìn)一步提高構(gòu)件的結(jié)構(gòu)強度，改善材料性能，故對于一些結(jié)構(gòu)承重件，會進(jìn)行熱處理。

對于使用的熱等靜壓等熱處理技術(shù)，應(yīng)確認(rèn)熱等靜壓模具的設(shè)計結(jié)構(gòu)、施加的壓力、溫度、升溫速率、保溫時間、降溫速率，對后期金相結(jié)構(gòu)、硬度、表面粗糙度等的影響。

2.7 滅菌和清洗工藝考慮

滅菌過程，由于產(chǎn)品的不規(guī)則性應(yīng)確定相應(yīng)的滅菌工藝參數(shù)。由于3D打印定制式產(chǎn)品為定制件，每次滅菌可能對應(yīng)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)形狀不一致。美國FDA在其官方指南中明確規(guī)定應(yīng)考慮最壞情況下的滅菌和清洗驗證情況。

在滅菌過程中應(yīng)使用挑戰(zhàn)品來驗證最復(fù)雜產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的滅菌性能。使用相同的3D打印工藝制作復(fù)雜的多微孔結(jié)構(gòu)，在打印過程中放入菌片。滅菌完成后對菌片進(jìn)行無菌檢測，如檢測結(jié)果合格，則可證明滅菌工藝參數(shù)的有效性。

同時如有條件，針對復(fù)雜多孔結(jié)構(gòu)植入物，可考慮在無菌工作環(huán)境中進(jìn)行打印，從生產(chǎn)過程本身來保證產(chǎn)品的低生物負(fù)載水平。

2.8 檢測

美國FDA和歐盟，均認(rèn)為由于定制式產(chǎn)品的先天特性“僅此一件”，所以需考慮使用無損檢測技術(shù)進(jìn)行產(chǎn)品出廠檢測，他們提供了包括超聲、計算機斷層掃描、染料滲透、共聚焦顯微鏡和高光譜成像等多種檢測方式進(jìn)行出廠檢測。

美國FDA在其官方指南中規(guī)定應(yīng)采用測試樣塊進(jìn)行最壞情況的驗證，包括樣塊設(shè)置在邊界區(qū)域，將樣塊設(shè)置為最復(fù)雜結(jié)構(gòu)進(jìn)行破壞性實驗。

明確通過過程控制來保證產(chǎn)品質(zhì)量，對隨爐樣品進(jìn)行理化、生物性能的檢測，可使用顯微CT、單光子CT掃描等檢測技術(shù)獲得產(chǎn)品內(nèi)部結(jié)構(gòu)，進(jìn)行定量判斷。

不建議使用測試樣塊進(jìn)行最壞情況分析。一是提高患者手術(shù)費用；二是樣塊所能模擬的最壞情況和整個產(chǎn)品的力學(xué)結(jié)構(gòu)情況存在差異，無法整體模擬判斷；三是樣塊的力學(xué)性能測試并不能代表產(chǎn)品本身的最壞情況。所以建議使用計算機模擬分析產(chǎn)品的力學(xué)情況，使用樣塊進(jìn)行化學(xué)成分的分析和基礎(chǔ)的層間結(jié)合力分析。

2.9 上市后再評價

3D打印醫(yī)療器械存在個性化特性，無法對產(chǎn)品復(fù)檢來考量產(chǎn)品的質(zhì)量，需要事中事后監(jiān)管企業(yè)按照設(shè)計和過程控制保證產(chǎn)品的質(zhì)量，要求企業(yè)、臨床醫(yī)生對上市后產(chǎn)品跟蹤、評價其安全有效性。

3 總結(jié)和展望

本文對國外3D打印定制式醫(yī)療器械法律法規(guī)研究現(xiàn)狀進(jìn)行了總結(jié)和分析。筆者借鑒美國FDA針對增材制造醫(yī)療器械提出的患者匹配性設(shè)計的監(jiān)管思路從材料、設(shè)計、生產(chǎn)、檢測等環(huán)節(jié)提出風(fēng)險監(jiān)控和解決辦法，明確了從設(shè)計和生產(chǎn)制造過程控制來保證產(chǎn)品的安全有效性，明確了材料的控制要求、設(shè)計制作的工藝驗證和確認(rèn)、滅菌工藝要求等內(nèi)容。明確事前審評方式、事中事后監(jiān)管以及上市后再評價的監(jiān)管新思路，為下一步我國3D打印定制式醫(yī)療器械技術(shù)審評和監(jiān)管的政策制定提供了參考和有益的嘗試。