【作 者】王越，謝昕，姜紅強(qiáng)，王軍

浙江省醫(yī)療器械審評中心，杭州市，310009

0 引言

PVC是全球使用量第二多的通用型塑料，以PVC為原料的制品大量用于醫(yī)療領(lǐng)域，占據(jù)了醫(yī)用塑料制品市場的40%，有1/3的一次性醫(yī)用制品是用軟質(zhì)PVC制造的[1]。醫(yī)療器械中PVC材料的廣泛應(yīng)用與其低廉的價(jià)格以及柔軟易彎曲等優(yōu)異的物理性質(zhì)密切相關(guān)。PVC材料本身質(zhì)地較硬且加工難度較大，為了使PVC制品柔軟往往加入大量的增塑劑[2]。由于DEHP與PVC的良好相容性、優(yōu)異的增塑性能和易獲得性，DEHP成為了使用最多的增塑劑。DEHP在軟質(zhì)PVC塑料中的質(zhì)量百分比可高達(dá)40%～50%[2]。DEHP屬于小分子化合物，且與PVC之間并非化學(xué)鍵結(jié)合，因此DEHP容易從PVC材料中溶出，醫(yī)療器械與人體存在接觸性使得DEHP的暴露成為不得不考慮的問題[3-4]。越來越多的動物試驗(yàn)表明DEHP具有廣泛的毒性[5]。目前PVC醫(yī)療器械對DEHP的依賴及其廣泛的毒性迫使我們必須對PVC醫(yī)療器械中DEHP溶出的安全性進(jìn)行評價(jià)并探索適宜的應(yīng)對策略。

1 軟質(zhì)PVC中DEHP的增塑作用

PVC由氯乙烯單體聚合而成，是一種極性較強(qiáng)的聚合物。PVC分子間的強(qiáng)作用力使得制品堅(jiān)硬而缺乏彈性和韌性，需要加熱到一定的溫度才能表現(xiàn)出塑性，然而PVC的粘流態(tài)溫度和分解溫度非常接近，當(dāng)加熱到120oC時(shí)就會釋放出HCl，加速材料的降解[6-7]。為了拓展PVC的應(yīng)用范圍以及改善材料的加工性能，通常添加增塑劑來提高PVC的塑性。增塑劑分為外增塑劑和內(nèi)增塑劑兩種，內(nèi)增塑劑成本高工藝復(fù)雜而且增塑能力有限，因此實(shí)際生產(chǎn)中以外增塑劑為主。

外增塑劑的增塑作用目前主要有兩個(gè)理論可以解釋：①潤滑理論。潤滑理論認(rèn)為PVC鏈之間由于強(qiáng)的分子間作用力使得分子的滑動變得很困難，增塑劑與PVC相互作用時(shí)起潤滑劑的作用，使聚合物鏈相互移動變得容易，從而增加了PVC的塑性。②凝膠理論。凝膠理論認(rèn)為聚合物分子間隔松散地連接在一起，加入增塑劑可加劇聚合物鏈在聚合物非締合區(qū)域的無規(guī)律運(yùn)動，增加聚合物鏈間的距離，降低分子間作用力而達(dá)到增塑目的[8]。

鄰苯二甲酸酯類是目前用量最大的外增塑劑，通過摻入到PVC中起到潤滑作用并增加PVC分子間距離、降低相互作用力以增加PVC材料的塑性，占到了增塑劑全部用量的90%，其中DEHP由于綜合性價(jià)比的絕對優(yōu)勢成為了用量最大的增塑劑，占到了鄰苯二甲酸酯類增塑劑的50%以上[9]。

2 PVC醫(yī)療器械中DEHP溶出及帶來的問題

DEHP是分子量為390.3的小分子化合物，其分子式為C24H38O4。如前所述，由于DEHP具備諸多優(yōu)異的性能而成為了應(yīng)用最為廣泛的增塑劑，但同時(shí)人們也不得不面對DEHP作為外增塑劑固有的問題：DEHP與PVC之間并無化學(xué)鍵的連接，僅僅依靠微弱的分子間作用力維系著彼此的聯(lián)系，因此DEHP必然會從PVC中溶出。由此導(dǎo)致了兩個(gè)結(jié)果：①PVC制品的性能降低；②DEHP的溶出使得人體暴露在DEHP環(huán)境下，尤其是PVC材質(zhì)的醫(yī)療器械，在使用的過程中由于其特殊的用途使得DEHP的暴露成為了一個(gè)必須考慮的問題。PVC性能方面的問題可對有效期以及儲存條件進(jìn)行控制，從而保證產(chǎn)品的性能在可接受的范圍內(nèi)，而人體暴露在DEHP環(huán)境中的問題則較為復(fù)雜，自20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)PVC血袋中DEHP遷移至血液中開始，DEHP溶出所帶來的安全性問題已經(jīng)持續(xù)討論了將近半個(gè)世紀(jì)[10]。

雖然直到現(xiàn)在也沒有直接的來自于人體的證據(jù)證實(shí)DEHP的毒性，但是大量的動物試驗(yàn)積累的數(shù)據(jù)表明DEHP具有廣泛的毒性，其中包括顯著的生殖發(fā)育毒性、肝臟毒性、免疫毒性等[5]。DEHP的體內(nèi)代謝研究表明DEHP進(jìn)入腸道后除以原形被吸收外還有部分在胰腺酶和腸道脂肪酶的作用下迅速水解為MEHP被吸收[11]。以非經(jīng)口途徑進(jìn)入人體的DEHP可在肝脂酶的作用下轉(zhuǎn)化為MEHP，但是此轉(zhuǎn)化較為緩慢以致大部分的DEHP均以原形排出體外[12]。大量的動物試驗(yàn)結(jié)果表明DEHP的體內(nèi)毒性主要依賴于其代謝產(chǎn)物MEHP[13]。因此，吸收同樣劑量的DEHP，經(jīng)口方式比非經(jīng)口方式的毒性更高[14]。

大量的動物研究表明DEHP具有廣泛的毒性，但是一方面PVC血袋中溶出的DEHP在血液儲存中可顯著穩(wěn)定紅細(xì)胞，大大延長其儲存時(shí)間，目前還很難找到替代產(chǎn)品，另一方面DEHP優(yōu)異的綜合性價(jià)比以及安全使用史都表明，短時(shí)間內(nèi)DEHP仍然會大量應(yīng)用于PVC材料。因此，如何對軟質(zhì)PVC醫(yī)療器械中DEHP的溶出做安全性評價(jià)顯得尤為重要。

3 軟質(zhì)PVC醫(yī)療器械中DEHP溶出的安全性評價(jià)

鑒于DEHP潛在而廣泛的毒性，國內(nèi)外對于PVC醫(yī)療器械中DEHP的溶出均予以高度關(guān)注并紛紛制訂了相應(yīng)的措施。

美國FDA于2001年完成了對PVC醫(yī)療器械釋放DEHP的安全性評價(jià)，指出DEHP腸內(nèi)接觸的可耐受攝入量為0.04 mg/（kg.d），腸外接觸途徑的可耐受攝入量為0.6 mg/（kg.d）[4]。目前美國FDA雖然沒有明確發(fā)表任何文件禁用含DEHP的PVC醫(yī)療器械，但是實(shí)際審核情況表明靜脈留滯針、中心靜脈導(dǎo)管、血液透析導(dǎo)管、喂食器、喂食袋等如果含有DEHP增塑劑，已經(jīng)無法通過審核[15]。

歐盟2008年2月6日歐盟新興及新鑒定健康風(fēng)險(xiǎn)科學(xué)委員會發(fā)表報(bào)道《含有DEHP增塑聚氯乙烯或其他增塑劑的醫(yī)療設(shè)備對于新生嬰兒的安全性及其他潛在風(fēng)險(xiǎn)》，報(bào)道指出雖然沒有充足的證據(jù)顯示暴露于DEHP與人體某些反應(yīng)的關(guān)系，但是應(yīng)該對早產(chǎn)男性新生兒的DEHP暴露量予以關(guān)注。歐盟在法規(guī)層面上雖然也沒有明確禁止使用含有DEHP的醫(yī)療器械，但是如果醫(yī)療器械中含有DEHP則必須在說明書中明確標(biāo)識。歐洲藥典對用于血袋的PVC原材料也進(jìn)行了規(guī)定，要求DEHP含量不得超過40%。近年來由于歐盟針對DEHP的一系列限令和禁令，可以預(yù)見在歐盟境內(nèi)DEHP作為增塑劑將逐漸被淘汰[9]。

日本厚生省2002年10月31日發(fā)布《藥品和醫(yī)療設(shè)備安全信息》（第182號），指出了DEHP的人體耐受劑量并對醫(yī)護(hù)人員提出了勸告，2003年厚生省發(fā)布《藥品和醫(yī)療設(shè)備安全信息》（第189號）列出可供選擇的替代產(chǎn)品，雖然沒有明確禁止使用DEHP，但給出了建議使用的替代品，表明DEHP在不久的將來將完全被替代[16]。

目前我國的PVC醫(yī)療器械大多數(shù)采用DEHP作為增塑劑，同時(shí)我國法規(guī)層面上也未禁止使用DEHP。但是一方面對PVC的原材料中DEHP的含量進(jìn)行了控制，在強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)GB 15593—1995《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》中明確規(guī)定了輸血（液）吹塑薄膜袋用軟聚氯乙烯塑料的醇溶出物不超過10 mg/100 mL；另一方面企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品特性參考國際上DEHP可接受耐受量的規(guī)定對終產(chǎn)品中DEHP的釋放量進(jìn)行測定用以評估產(chǎn)品DEHP釋放的安全性。同時(shí)國家食品藥品監(jiān)督管理總局已經(jīng)制訂了相關(guān)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0926—2014《聚氯乙烯醫(yī)療器械中鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）的定量分析》和YY/T 0927—2014《聚氯乙烯醫(yī)療器械中鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）溶出量測定指南》指導(dǎo)DEHP溶出量的測定。雖然DEHP作為增塑劑在PVC醫(yī)療器械中發(fā)揮了極其重要的作用，但為了解決DEHP溶出所帶來的安全性問題，未來必然會對其使用進(jìn)行更加嚴(yán)格的控制。

4 軟質(zhì)PVC醫(yī)療器械中DEHP溶出問題的應(yīng)對策略

DEHP溶出的問題由來已久，且各方均給予了高度的關(guān)注并制訂了相應(yīng)的法規(guī)或者標(biāo)準(zhǔn)予以控制，但是并未從根本上解決這個(gè)問題。軟質(zhì)PVC醫(yī)療器械中DEHP溶出所帶來的問題，建議從以下兩個(gè)方面進(jìn)行應(yīng)對：

一是建立準(zhǔn)確而完整的人體DEHP毒理學(xué)數(shù)據(jù)，進(jìn)而制定出耐受劑量用以指導(dǎo)DEHP在PVC醫(yī)療器械中的使用。目前已有的關(guān)于DEHP的毒理學(xué)數(shù)據(jù)絕大部分來源于動物試驗(yàn)，各個(gè)監(jiān)管部門關(guān)于DEHP限量的要求也是以這些試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)建立起來的。因?yàn)椴]有關(guān)于DEHP的系統(tǒng)人體毒理學(xué)數(shù)據(jù)，所以目前設(shè)定的DEHP攝入限量值都是存疑的。只有建立起了DEHP在人體上準(zhǔn)確的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，才能制定科學(xué)可信的限量值從而解決DEHP溶出所帶來的問題。這是一個(gè)顯而易見的途徑，但是基于倫理學(xué)的考慮，不可能像動物試驗(yàn)一樣在人體上進(jìn)行前瞻性的研究。如果利用流行病學(xué)的手段進(jìn)行調(diào)查，由于環(huán)境多變且影響因素眾多，人體每天攝入的DEHP很難定量也不太可能給出精確的DEHP攝入上限。雖然這條途徑面臨諸多的困難，但仍然不失為一個(gè)直觀有效的解決問題的辦法。期待通過更多的研究以及調(diào)查數(shù)據(jù)筑牢DEHP攝入限量的地基，進(jìn)而制定出更加科學(xué)可信的DEHP攝入限量值，以解決DEHP溶出所帶來的安全性問題。

二是開發(fā)新型耐遷移的增塑劑來完全替代DEHP，從根本上解決DEHP溶出帶來的問題。用于替代DEHP的增塑劑至少應(yīng)能滿足三個(gè)條件：①與PVC材料相容，能夠代替DEHP起到增塑作用；②溶出率低，耐遷移；③安全無毒。目前使用的增塑劑除了鄰苯二甲酸酯類（以DEHP為典型代表）外，還有聚酯類增塑劑、檸檬酸酯類增塑劑、環(huán)氧類增塑劑、醚酯類增塑劑、偏苯三酸類增塑劑等，其中以偏苯三酸三辛酯（TOTM）為代表的偏苯三酸類增塑劑已開始在醫(yī)療器械中廣泛使用[17]。雖然已有證據(jù)表明這些新型增塑劑的性能，特別是耐遷移性較DEHP更加優(yōu)異，但是新型的增塑劑由于其應(yīng)用的歷史比較短而且其研究數(shù)據(jù)相對而言還比較少，導(dǎo)致其應(yīng)用于醫(yī)療器械的安全性也還未完全被確認(rèn)，另外這些新型的增塑劑往往價(jià)格都較高，增加了醫(yī)療器械的成本，加重了生產(chǎn)商以及使用者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[18]?？紤]到醫(yī)療器械的使用目的以及與人體接觸的性質(zhì)，建議對這些新型增塑劑進(jìn)行深入研究和篩選，在獲得足夠安全性數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上篩選出性能優(yōu)異價(jià)格低廉的新型增塑劑，在軟質(zhì)PVC醫(yī)療器械中推廣使用以解決DEHP作為增塑劑所帶來的安全性問題。同時(shí)進(jìn)一步改進(jìn)和優(yōu)化新型增塑劑的生產(chǎn)工藝以降低成本，為其推廣使用奠定基礎(chǔ)。

DEHP在軟質(zhì)PVC醫(yī)療器械中被廣泛應(yīng)用，但是近半個(gè)世紀(jì)以來其安全性一直存在爭議，監(jiān)管部門也先后出臺了相應(yīng)的法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)以限制DEHP的使用。今后還需要通過更多的研究以及流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)獲取DEHP的人體毒理學(xué)數(shù)據(jù)，制定出更加科學(xué)可信的DEHP攝入限量值。同時(shí)應(yīng)該加快新型增塑劑的開發(fā)應(yīng)用，替代DEHP，以徹底解決DEHP溶出帶來的問題。