李朝陽(yáng)，韓濤，李金海，曹權(quán)

心力衰竭是心臟結(jié)構(gòu)及功能異常所致的一組臨床綜合征，其死亡率隨年齡增長(zhǎng)持續(xù)增加，大于70歲患者死亡率較年輕患者增加十倍[1]。慢性心力衰竭（CHF）是心力衰竭中最常見(jiàn)的臨床分型[2，3]。一項(xiàng)包括國(guó)內(nèi)10個(gè)省份的流行病學(xué)調(diào)查顯示，CHF患病率約為0.9%[4]，全國(guó)因CHF死亡的患者約占心血管死亡的41%[5，6]。CHF的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑等[5，7]。芪藶強(qiáng)心膠囊是一種治療心力衰竭的新型藥物，Li等[8]發(fā)表于《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），再次證實(shí)芪藶強(qiáng)心膠囊在CHF患者中的良好療效。盡管很多臨床及基礎(chǔ)研究證實(shí)芪藶強(qiáng)心膠囊治療CHF的良好療效及安全性，但樣本量均較小，且結(jié)果不一致[9-12]。本研究檢索、整理了近年來(lái)發(fā)表的芪藶強(qiáng)心膠囊治療心力衰竭的RCT，對(duì)其療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)資料納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入文獻(xiàn)的研究類型：臨床RCT。研究對(duì)象：文獻(xiàn)納入的病例符合CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即按紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)。干預(yù)及對(duì)照措施：芪藶強(qiáng)心組在標(biāo)準(zhǔn)化西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服芪藶強(qiáng)心膠囊2～4粒（0.6～1.2 g）3次/d；對(duì)照組接受標(biāo)準(zhǔn)化西醫(yī)治療或在治療基礎(chǔ)上加安慰劑，療程至少半年。結(jié)局指標(biāo)：B型利鈉肽（BNP）、6分鐘步行距離（6MWD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、改善心力衰竭生活質(zhì)量量表（MLHFQ）評(píng)分及不良事件（包括胃腸道不適、咳嗽、頭疼、低鈉血癥、低血壓、疲乏等）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）實(shí)驗(yàn)?zāi)康臑樵u(píng)估芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)CHF的療效及安全性；（2）納入的病例符合CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，心功能分級(jí)按NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；（3）芪藶強(qiáng)心組：在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服芪藶強(qiáng)心膠囊；對(duì)照組：常規(guī)西醫(yī)治療或常規(guī)治療基礎(chǔ)上加安慰劑，療程至少半年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例為頑固性心力衰竭，或心力衰竭由瓣膜病變、遺傳性心臟病、心包疾病、心肌病、心律失常、心肌炎、急性心肌梗死等導(dǎo)致；（2）合并嚴(yán)重肝腎功能不全；（3）文獻(xiàn)研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，樣本情況交代不清。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、EMBASE、Web of Science、萬(wàn)方、維普、CBM、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為2007-01至2017-03。中文檢索詞芪藶強(qiáng)心膠囊、心力衰竭、心功能不全；英文檢索詞heart failure or heart dysfunction or cardiac dysfunction and qiliqiangxin capsule。

1.3 資料及數(shù)據(jù)提取

由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立評(píng)價(jià)和提取資料，如遇分歧，通過(guò)討論解決。主要終點(diǎn)為：BNP水平；次要終點(diǎn)為：6MWD、LVEF、LVEDD、MLHFQ評(píng)分、不良事件發(fā)生率。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane Reviewer’s Handbook RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隱蔽分組（分配隱藏）、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整、選擇性發(fā)表[13，14]。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用Review Manager V.5.2 和Stata V.12.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，用試驗(yàn)結(jié)束時(shí)各指標(biāo)值代替試驗(yàn)前后差值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及95%可信區(qū)間（CI）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并計(jì)算主要觀察終點(diǎn)相對(duì)基礎(chǔ)值的變化百分比[15]。采用卡方檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性[16]，當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)（P≥0.05），采用固定效應(yīng)模型（Fixed Effect Model）的Meta分析；當(dāng)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random Effect Model）作Meta分析。采用Meta回歸探索異質(zhì)性原因，納入的變量包括：發(fā)表時(shí)間、樣本量、隨訪時(shí)間、研究質(zhì)量。本系統(tǒng)回顧按照PRISMA的指南進(jìn)行組織和撰寫(xiě)[17]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初步檢出文獻(xiàn)693篇，閱讀文題及摘要后排除229篇不相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步排除符合排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)159篇，另外排除157篇隨訪時(shí)間不足6個(gè)月文獻(xiàn)以及56篇因研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、數(shù)據(jù)缺乏、無(wú)英文摘要及標(biāo)題的文獻(xiàn)，最終納入22項(xiàng)研究[18-39]。22項(xiàng)RCT共納入1 988例患者，其中芪藶強(qiáng)心組1 002例，對(duì)照組986例，失訪0例。納入文獻(xiàn)的特征見(jiàn)表1。所用芪藶強(qiáng)心膠囊均來(lái)自石家莊以嶺藥業(yè)，文獻(xiàn)中16 篇為低質(zhì)量[18， 19， 21， 23， 25-31， 33， 34， 36， 38， 39]，6 篇為中等質(zhì)量[20， 22， 24， 32， 35， 37]。

表1 22項(xiàng)納入文獻(xiàn)的特征

2.2 Meta分析結(jié)果

兩組患者BNP水平比較（圖1）:共納入10項(xiàng)研究 [18， 19， 22， 27， 29， 31， 32， 34， 35， 38]，包括 1 020 例患者，所有研究均顯示，兩組患者治療后BNP水平較治療前下降，但芪藶強(qiáng)心組較對(duì)照組下降更明顯；各研究結(jié)果存在異質(zhì)性差異（P＜0.01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，芪藶強(qiáng)心組比對(duì)照組血漿BNP水平進(jìn)一步降低（均值差=-194.97，95%CI：-287.95 ～-101.99），降幅約 12.9%。單因素Meta回歸分析，在發(fā)表年限、納入病例數(shù)、文獻(xiàn)質(zhì)量及療程等方面，無(wú)影響芪藶強(qiáng)心膠囊療效的混雜因素（P均 ＞0.05）。

圖1 兩組患者B型利鈉肽水平比較森林圖

兩組患者LVEF、LVEDD及6MWD比較（圖2-4）：LVEF 共納入 17 項(xiàng)研究[18-20，22，23，26-31，33-37，39]，LVEDD共納 入 10 項(xiàng)研 究[19， 20， 22， 24， 26， 28， 34， 36， 37， 39]，6MWD共納入 8 項(xiàng)研究[22，25，29，31，33，35-37]。與對(duì)照組相比，芪藶強(qiáng)心組患者LVEF及LVEDD改善，6MWD增加（LVEF：均值差 =5.24， 95%CI：3.38～7.11，P＜0.01；LVEDD： 均值差 =-0.94， 95%CI：-1.46～-0.43，P＜0.01；6MWD：均值差 =53.81， 95%CI：46.9～60.73，P＜0.01）。單因素Meta回歸分析，在發(fā)表年限、納入病例數(shù)、文獻(xiàn)質(zhì)量及療程等方面，無(wú)影響芪藶強(qiáng)心膠囊療效的混雜因素（P均＞0.05）。

兩組患者M(jìn)LHFQ評(píng)分比較（圖5）：共納入兩項(xiàng)研究[38，39]，200例患者，各研究結(jié)果無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.07），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析后提示，與對(duì)照組相比，芪藶強(qiáng)心組MLHFQ評(píng)分顯著降低（均值差 =-8.11，95%CI：-10.23～-6.0， P＜0.01）。

兩組患者不良事件比較（圖6）：納入的22項(xiàng)研究中，8 項(xiàng)研究[21-23，25，26，36-38]未發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊相關(guān)副作用，8 項(xiàng) RCT[19，20，29-33，35]未進(jìn)行相關(guān)報(bào)告。6 項(xiàng)研究[18，24，27，28，34，39]報(bào)告有不良事件發(fā)生，其中芪藶強(qiáng)心組19例（7.51%），對(duì)照組39例（15.3%），芪藶強(qiáng)心組不良事件發(fā)生率較對(duì)照組低（P=0.01）。各研究結(jié)果無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.26），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析后提示，與對(duì)照組相比，芪藶強(qiáng)心組不良事件發(fā)生率顯著降低（比值比=0.44，95%CI：0.25～0.79， P＜0.01）。

圖2 兩組患者左心室射血分?jǐn)?shù)比較森林圖

圖3 兩組患者左心室舒張末徑比較森林圖

圖4 兩組患者6分鐘步行距離比較森林圖

圖5 兩組患者改善心力衰竭生活質(zhì)量量表評(píng)分比較森林圖

圖6 兩組患者不良反應(yīng)比較森林圖

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，在心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)化西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，加用芪藶強(qiáng)心膠囊可以進(jìn)一步降低血漿BNP水平，改善LVEF及縮小LVEDD，同時(shí)增加患者6MWD，改善MLHFQ評(píng)分。據(jù)報(bào)道，MLHFQ評(píng)分較對(duì)照組相差4分即有臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示芪藶強(qiáng)心膠囊可進(jìn)一步降低MLHFQ評(píng)分8.11分。以上均表明，芪藶強(qiáng)心膠囊可以改善患者臨床癥狀及生活質(zhì)量。此外，Meta回歸分析表明，芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)于治療心力衰竭有良好療效，不受服藥時(shí)間、文獻(xiàn)發(fā)表年限及受試者數(shù)量影響。盡管治療心力衰竭的藥物及方法不斷進(jìn)步和發(fā)展，但CHF的預(yù)后仍不容樂(lè)觀[3，40]。從中醫(yī)角度看，CHF是因外邪反復(fù)侵襲、勞累過(guò)度、臟腑功能失司導(dǎo)致心氣不足、心陽(yáng)不振，無(wú)以推動(dòng)血液運(yùn)行而致血瘀、水飲內(nèi)停，而水飲、瘀血又礙氣傷陽(yáng)，形成惡性循環(huán)[8]。芪藶強(qiáng)心膠囊是吳以嶺院士以絡(luò)病理論為指導(dǎo)研制的治療心血管疾病的中藥新藥，選用黃芪、人參、附子等11味中草藥制成，其可以改善患者心力衰竭癥狀被多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)[40-42]。2004年芪藶強(qiáng)心膠囊被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市，并且2014年被國(guó)內(nèi)心力衰竭治療指南中提及[41，43]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，芪藶強(qiáng)心膠囊可以多種機(jī)制抑制心肌重塑，例如可以通過(guò)提高過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體-c的水平，下調(diào)腫瘤壞死因子α及白細(xì)胞介素-10的水平[41，44]。國(guó)內(nèi)康利平等[45]通過(guò)凝膠柱色譜、中低壓液相色譜和制備高效液相色譜等手段分離和鑒定了多種芪藶強(qiáng)心膠囊成分，例如：三萜皂甙、黃酮苷類化合物、酚酸等，其中毛蕊異黃酮可以通過(guò)調(diào)節(jié)鈉泵，增強(qiáng)心肌收縮力，其作用機(jī)制類似洋地黃[46]。芪藶強(qiáng)心膠囊是否可改善CHF患者長(zhǎng)期預(yù)后及其作用機(jī)制仍需要更多的臨床研究及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探明。

存在的問(wèn)題和局限性：本Meta分析存在一些待改進(jìn)的問(wèn)題。首先，本系統(tǒng)回顧納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，部分文獻(xiàn)隨機(jī)方法以及盲法實(shí)施情況交代不清；其次，本文納入的研究均樣本量較小的單中心研究，缺乏大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照研究。這需要更多高質(zhì)量及多中心的研究來(lái)改變這一現(xiàn)狀。

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