李曉鵬，趙鵬，錢進(jìn)

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是神經(jīng)疾患中繼阿爾茨海默病后第二常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，PD臨床表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，流行病學(xué)提示PD在65歲以上的人群中總體患病率約為1 700/10萬。然而截至目前PD仍主要靠臨床表現(xiàn)及神經(jīng)系統(tǒng)查體來診斷，因此尋找相關(guān)的生物標(biāo)志物來預(yù)測、診斷、評估PD的嚴(yán)重性及預(yù)后顯得格外迫切。近年來的研究顯示高尿酸（uric acid，UA）水平對PD具有保護(hù)作用，并且發(fā)現(xiàn)UA與PD的發(fā)病及病程進(jìn)展存在相關(guān)性[1,2]。本文對UA與PD的相關(guān)性及作用機(jī)制研究進(jìn)展作出綜述。

1 UA的生理代謝及作用

UA是人類嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物，UA是一種弱酸，電離常數(shù)為5.75～10.3。在生理pH值為7.40的細(xì)胞外液中，99%的UA以尿酸鹽的形式存在，在尿液中，其pH值可降至5.7。在正常情況下，約2/3的UA通過腎臟排出，1/3的UA經(jīng)過腸道菌群分解并通過糞便排泄，UA的生成和排出保持平衡。大多數(shù)哺乳動(dòng)物通過尿酸鹽氧化酶可有效降低UA水平，該酶可將UA氧化成尿囊素，尿囊素在水中高度溶解并通過尿液不斷地排泄。然而人類并不表達(dá)這種尿酸鹽氧化酶，當(dāng)UA生成過量或排出過少以至于血清尿酸鹽濃度高于6.8 mg/dL時(shí)會(huì)導(dǎo)致高尿酸血癥[3]。細(xì)胞外液中尿酸鹽的長期超飽和狀態(tài)可導(dǎo)致單尿酸鹽晶體沉積在關(guān)節(jié)、腎臟和軟組織等部位，引起關(guān)節(jié)炎、腎結(jié)石、痛風(fēng)等疾病[4]。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與高血壓、冠心病、心力衰竭及代謝綜合征等疾病具有顯著相關(guān)性[3,5,6]，并且越來越多的證據(jù)表明UA與包括PD、阿爾茨海默病在內(nèi)的一些神經(jīng)變性疾病的發(fā)生及病程進(jìn)展有相關(guān)性[7-9]。UA的抗氧化性質(zhì)是干擾這些神經(jīng)退行性疾病的主要機(jī)制之一。另外，有研究證實(shí)血UA水平與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生具有相關(guān)性，并且這種相關(guān)性因癡呆類型（如PD癡呆、阿爾茨海默病、血管性癡呆）的不同而發(fā)生變化。Khan等[10]的一項(xiàng)薈萃分析顯示UA與輕度認(rèn)知功能障礙、PD癡呆、阿爾茨海默病、血管性癡呆等疾病均有相關(guān)性，不過這項(xiàng)薈萃分析存在大量異質(zhì)性及各種偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。

2 血清UA水平、痛風(fēng)與PD相關(guān)性的研究進(jìn)展

2.1 血清UA水平與PD相關(guān)性的研究

近年來國內(nèi)外大量研究表明血清UA水平與PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及病程進(jìn)展存在顯著負(fù)相關(guān)。高水平UA不僅可降低PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而且可降低其病情進(jìn)展的速率[11]，低水平UA可能表明個(gè)體患PD的風(fēng)險(xiǎn)增加及PD運(yùn)動(dòng)障礙的加重[12]。Shen等[13]的一項(xiàng)Meta分析顯示，血清UA水平與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有顯著相關(guān)性，高水平的血清UA對神經(jīng)系統(tǒng)具有重要的保護(hù)作用，高血清UA水平個(gè)體較低UA水平個(gè)體的PD發(fā)生率降低33%，這種優(yōu)勢在男性個(gè)體中具有更加顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該項(xiàng)研究進(jìn)一步提示高血清UA水平能減少PD患者多巴胺能藥物的使用劑量，并可能延緩PD患者的臨床病程進(jìn)展。Sun等[14]的一項(xiàng)針對中國PD患者的研究顯示血清UA水平與其疾病進(jìn)展具有相關(guān)性，較低的血清UA水平可能具有較高的PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并提出UA可能是一種預(yù)測PD進(jìn)展的生物標(biāo)志物。研究者分別測量411例中國PD患者和396例年齡相匹配的健康個(gè)體血清UA水平，通過測量血清肌酐水平以減少腎臟排泄功能差異引起的偏倚，采用Hoehn-Yahr分級(jí)及發(fā)病時(shí)間來評價(jià)疾病進(jìn)展，行t檢驗(yàn)分析PD組與對照組之間的差異，行Spearman秩相關(guān)分析評估血清UA和肌酐水平與疾病進(jìn)展的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD組與對照組個(gè)體相比血清UA水平較低，PD組中男性、女性個(gè)體的UA水平均與Hoehn-Yahr分級(jí)（Rs=－0.429，P＜0.01）和疾病持續(xù)時(shí)間（Rs=－0.284，P＜0.01）存在顯著負(fù)相關(guān)。另外，西班牙的一項(xiàng)對照研究檢測161例PD患者和178例健康志愿者的血清UA水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)UA對PD患者具有保護(hù)作用，并可能影響其臨床進(jìn)展[15]。

然而，一項(xiàng)以老年社區(qū)為基礎(chǔ)的成人隊(duì)列研究表明，女性的UA水平顯著低于男性，在女性中未觀察到尿酸鹽和PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。對于男性個(gè)體而言，低水平的血清UA與PD高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性，而高水平的血清UA與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步下降無關(guān)。這表明血UA水平與老年男性PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間具有更加復(fù)雜的關(guān)系[16]。以前的研究報(bào)告表明UA和PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著負(fù)相關(guān)，男性比女性具有更高水平的血尿酸鹽，然而UA水平的性別差異并不能解釋PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的性別差異（男性的患病率高于女性），這種表面上的悖論反映PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素的多樣性，可能是除尿酸鹽之外的其他潛在因素（例如雌激素）決定女性PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的降低[17]。

2.2 血清UA與PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的研究

在關(guān)于血清UA與PD相關(guān)性的研究中，大多數(shù)研究者把PD的運(yùn)動(dòng)癥狀作為評定病情進(jìn)展的指標(biāo)。目前國內(nèi)外關(guān)于血UA水平與PD非運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)性的研究還較少，PD伴發(fā)非運(yùn)動(dòng)癥狀的產(chǎn)生機(jī)制尚不完全明確，仍需進(jìn)一步探究。其中，關(guān)于血UA與PD認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究成為近年來國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)之一，然而，不同的臨床研究結(jié)果差異較大。造成偏倚的可能原因有研究的樣本量過小、PD輕度認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚未完全統(tǒng)一、相關(guān)量表自身的局限性、患者的文化程度差異、易受主觀性影響等情況。在一項(xiàng)對80例意大利PD患者的橫斷面研究中顯示：較低的血UA水平與較高的非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷總分有關(guān)，特別是與注意力/記憶力、心血管疾病和睡眠結(jié)構(gòu)域相關(guān)。Moccia等[18]對初診PD患者進(jìn)行血清UA測量，并行非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷、簡易精神狀態(tài)評價(jià)量表（mini-mental state examination，MMSE）、Hoehn-Yahr分級(jí)、統(tǒng)一帕金森病評估量表（unified PD rating scale，UPDRS）等量表檢測，除外使用影響血UA水平藥物的患者，行邏輯回歸分析顯示，較高的血UA水平與注意/記憶（P=0.004）、心血管疾病（P=0.009）和睡眠（P=0.028）的較低參數(shù)相關(guān)。血UA水平顯示與總非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷得分呈顯著負(fù)相關(guān)（P=0.001，R2=0.319）。然而，González-Aramburu等[19]在對西班牙北部的343例PD患者的一項(xiàng)研究顯示，在調(diào)整年齡、疾病持續(xù)時(shí)間、心血管病等危險(xiǎn)因素后得出發(fā)展為PD癡呆患者與PD認(rèn)知功能正?；颊叩难猆A水平無明顯差異的結(jié)論。

2.3 痛風(fēng)與PD相關(guān)性的研究

血UA水平異常升高，尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、軟骨及其他組織中可導(dǎo)致痛風(fēng)。如果高水平的血UA有降低PD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，理論上痛風(fēng)也應(yīng)與PD風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。但國內(nèi)外研究卻有不同的結(jié)果。有研究報(bào)道痛風(fēng)與PD風(fēng)險(xiǎn)之間存在反向關(guān)聯(lián)。Pakpoor等[20]分析1999～2012年間英國住院患者大型數(shù)據(jù)庫中痛風(fēng)患者與PD的關(guān)系：在痛風(fēng)隊(duì)列中觀察到隨后PD總體風(fēng)險(xiǎn)的適度升高（RR=1.11，95%置信區(qū)間1.05～1.17），主要原因是痛風(fēng)患者住院后早期觀察到PD的概率增加，5年后PD的患病風(fēng)險(xiǎn)不再增加，并且隨著時(shí)間的推移PD患病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（RR=0.83，95%置信區(qū)間0.79～0.87）。然而另一項(xiàng)關(guān)于丹麥PD患者的大型病例對照研究的數(shù)據(jù)顯示痛風(fēng)并不會(huì)降低PD的患病風(fēng)險(xiǎn)[21]。

3 UA在PD中的可能作用機(jī)制

當(dāng)機(jī)體遭受各種有害刺激時(shí)會(huì)產(chǎn)生一些具有高活性的引起自身組織、細(xì)胞損傷甚至誘發(fā)腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病及機(jī)體衰老的自由基，這些自由基主要包括活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）及活性氮自由基（reactive nitrogen species，RNS）二大類。在正常情況下，ROS及RNS由于抗氧化物質(zhì)的作用不會(huì)引起自身損傷，這些抗氧化物質(zhì)主要包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等酶類抗氧化物質(zhì)及UA、谷胱甘肽等非酶類抗氧化物質(zhì)二大類。當(dāng)體內(nèi)自由基濃度過高以至于超過UA、超氧化物歧化酶等抗氧化物質(zhì)的承載能力時(shí)會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死，從而使機(jī)體出現(xiàn)一系列臨床癥狀。

如前文所述，氧化應(yīng)激是PD的發(fā)病機(jī)制之一。多巴胺能的氧化代謝可產(chǎn)生過氧化氫和其他活性氧以及有利于氧化應(yīng)激的條件，包括鐵的增加和谷胱甘肽減少[22]。PD患者具有較少的抗氧化防御，使其易受到來自細(xì)胞代謝和氧化應(yīng)激期間形成的ROS和RNS的損傷[23]。氧化應(yīng)激幾乎與涉及PD的其他機(jī)制（如線粒體功能障礙、細(xì)胞凋亡、興奮性毒性等）相交織[17]。UA是一種重要的天然抗氧化劑，已經(jīng)在體外實(shí)驗(yàn)研究中證實(shí)UA對神經(jīng)元具有抗氧化作用，UA的減少可導(dǎo)致氧化應(yīng)激的環(huán)境增加[24]。UA在人體內(nèi)同樣具有抗氧化作用，有報(bào)道顯示機(jī)體血漿中抗氧化的主要物質(zhì)就是UA，血UA的抗氧化能力可占血漿抗氧化能力的50%以上，UA的這種抗氧化作用能使PD等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)降低[25]。UA可以作為人類針對氧化和亞硝化損傷的主要內(nèi)源性防御之一，其抗氧化性能主要包括：有效清除ROS及RNS；UA還能與超氧化物歧化酶、抗壞血酸和四氫生物喋呤等其他抗氧化物質(zhì)相互作用；UA具有螯合鐵和阻斷非依賴性氧化反應(yīng)的能力[17]。具體說來，UA在體內(nèi)可以作為自由基清除劑和鐵螯合劑來減少氧化應(yīng)激，生理濃度的UA也可防止過氧化氫引發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和穩(wěn)定抗壞血酸鹽。同樣地，UA已被證明能減少DNA中ROS或RNS的氧化損傷。另外，UA可通過防止超氧化物歧化酶的降解來幫助去除超氧化物，去除超氧化物有助于防止其與一氧化氮的反應(yīng)，從而阻斷過氧亞硝酸鹽的形成。UA在防止過氧亞硝酸鹽硝化蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基方面也非常有效，可有效防止細(xì)胞失活[22]。

4 展望

現(xiàn)有的流行病學(xué)和臨床證據(jù)顯示血清UA是一種與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及其病程進(jìn)展存在顯著負(fù)相關(guān)的生物標(biāo)志物。基于目前的研究結(jié)論，對于預(yù)防PD和延緩PD病程，針對血UA水平的治療成為一種可能，臨床上可建議PD患者行高嘌呤飲食提高血UA水平來減緩疾病的進(jìn)展，但需警惕高嘌呤飲食可導(dǎo)致痛風(fēng)、心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。將來的研究可探索既能用來延緩PD病程進(jìn)展又不至于導(dǎo)致痛風(fēng)等并發(fā)癥的具體血UA水平。另外，迄今為止UA與PD的相關(guān)性研究主要局限在血清UA方面，還可以積極探索尿液及腦脊液等體液中UA水平與PD的關(guān)聯(lián)，這不僅可以促進(jìn)我們對UA水平與PD相關(guān)性及其發(fā)病機(jī)制的理解，還可進(jìn)一步指導(dǎo)與UA水平相關(guān)的PD的防治。