陳瓊，凌文通，韓登科

在中國急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是導(dǎo)致死亡和癱瘓的主要原因，給社會和家庭造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。目前AIS治療指南指出在發(fā)病4.5 h內(nèi)進(jìn)行重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）是治療急性腦梗死的金標(biāo)準(zhǔn)，恢復(fù)梗死局部血流再灌注，挽救缺血半暗帶[2]。但溶栓治療并發(fā)癥的發(fā)生，如癥狀性蛛網(wǎng)膜下腔出血、神經(jīng)功能惡化和不良預(yù)后都缺乏可靠的預(yù)測指標(biāo)，在治療前預(yù)測因素評估治療的安全和選擇顯得尤為重要。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例（Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR）是臨床炎癥類型判斷的簡單標(biāo)志物，通過白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計數(shù)能夠輕松得到，最近NLR比率被認(rèn)為是一個簡單易得的預(yù)測AIS預(yù)后的標(biāo)志物[3]，目前還未見WBC和NLR在IVT治療AIS中應(yīng)用的研究報道，因此本研究對WBC和NLR在靜脈溶栓治療AIS的患者回顧性分析，探討其是否可作為IVT治療不良預(yù)后的預(yù)測標(biāo)志物。

收集2015年2月至2016年8月我院神經(jīng)內(nèi)科收治進(jìn)行IVT治療的AIS患者49例為IVT組，男27例，女22例；平均年齡（62.53±11.07）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲，CT診斷為缺血性腦梗死，發(fā)病時間在4.5 h內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：明顯的頭部外傷或3月內(nèi)再發(fā)卒中，蛛網(wǎng)膜下腔出血，顱內(nèi)出血史，最近有顱內(nèi)或脊柱內(nèi)手術(shù)，收縮壓＞185 mmHg或舒張壓＞110 mmHg，有活動性出血，血糖低于2.7 mmol/L，CT顯示多發(fā)梗死灶（低密度＞1/3腦半球），治療前后有明確感染灶和表現(xiàn)者，拒絕參與者。另選擇健康對照50例為對照組，男27例，女23例；平均年齡（46.66±11.16）歲。2組性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

IVT組在發(fā)病4.5 h內(nèi)接受阿普替酶（0.9 mg/kg，最大劑量90 mg）治療，10%的首次劑量在1 min內(nèi)給藥，剩下的在60 min內(nèi)靜脈滴注完成[2]。常規(guī)給予清除氧自由基、改善腦循環(huán)代謝、抗動脈硬化等治療。溶栓后24 h進(jìn)行頭顱CT掃描，除外腦出血者給予阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集治療。

采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評估卒中嚴(yán)重程度，治療前和出院時再次進(jìn)行NIHSS評分。所有患者在治療24 h后進(jìn)行CT或MRI檢查，癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）作為第二終點，死亡作為第一終點。入院時在進(jìn)行IVT治療前采集的血液樣本進(jìn)行實驗室檢測，包括甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、WBC、NLR、血小板（blood platelet，PLT）、血小板平均 體積（mean platelet volume，MPV）和同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）。

IVT組的HCY、WBC、NLR較對照組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。血清參數(shù)與AIS臨床預(yù)后指標(biāo)的相關(guān)性結(jié)果，HCY與住院天數(shù)、入院NIHSS評分、出院NIHSS評分、出血發(fā)生率和死亡率無相關(guān)性（P＞0.05）。WBC和NLR與出院NIHSS評分（P：0.003,0.007）、出血發(fā)生率（P：0.001,0.037）、死亡率（P：0.016，0.028）具有相關(guān)性，見表2。IVT組入院 NIHSS評分為（7.75±3.76）分，出院時的NIHSS評分為（3.36±1.04）分，有顯著性差異（P＜0.001）；發(fā)病到治療時間為（2.43±0.74）d，住院天數(shù)為（13.93±9.31）d。根據(jù)出血率的ROC曲線（圖1A）得到，WBC的曲線下面積為0.952（0.891，1.013），P=0.001；NLR的曲線下面積為0.784（0.039，0.580），P=0.039；預(yù)測出血的cut-off值，WBC：9.38（1，0.409）NLR：3.63（0.800，0.409）。根據(jù)死亡率得到的AUC曲線（圖1B），WBC的曲線下面積為1（1，1），P=0.000；NLR的曲線下面積為0.957（0.900，1.051），P=0.030；預(yù)測死亡的cut-off值：WBC 9.35（1，0.489），NLR 3.38（1，0.468）。

AIS涉及酸中毒、生物能量衰竭、細(xì)胞內(nèi)鈣含量增加、補(bǔ)體激活、血腦屏障破壞和WBC浸潤等多種復(fù)雜的病理生理過程。AIS發(fā)生時腦缺血缺氧導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞壞死及活性氧自由基產(chǎn)生，促使炎性細(xì)胞大量激活，炎癥介質(zhì)釋放入血，觸發(fā)一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)。這些過程共同導(dǎo)致WBC、中性粒細(xì)胞數(shù)升高。NLR作為一個新型的炎癥指標(biāo)，綜合了中性粒細(xì)胞非特異性炎癥反應(yīng)與淋巴細(xì)胞調(diào)控免疫信息的作用，能客觀地反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)[4]。腦梗死初期外周血中性粒細(xì)胞升高可能有助于推測腦梗死可能的發(fā)生時間及嚴(yán)重程度[5]。Imtiaz等[6]的研究指出亞洲人群中NLR作為全身炎癥的測量指標(biāo)評估慢性疾病。炎癥在動脈粥樣硬化進(jìn)展中具有重要作用[7]。WBC計數(shù)與慢性動脈粥樣硬化斑塊有關(guān)[8]，WBC參與斑塊不穩(wěn)定，誘導(dǎo)急性血栓事件的發(fā)生[9]。研究表明WBC作卒中及其亞型的危險因素[10]。本研究發(fā)現(xiàn)NLR和WBC可作為新的非侵入性標(biāo)志物預(yù)測AIS靜脈溶栓治療預(yù)后的非侵入性標(biāo)志物，研究結(jié)果表明WBC和NLR在AIS患者中高表達(dá)，預(yù)測出血的cut-off值WBC為9.38，NLR為3.63。預(yù)測死亡的cut-off值WBC為9.35，NLR為3.38。近年NLR證實在結(jié)直腸癌患者和冠心病中對預(yù)后具有預(yù)測作用[11]，在非ST段抬高的心?；颊咧蠳LR是近期和遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測因子[12]，AIS患者NLR高于TIA患者和對照組，其病理機(jī)制可能與冠脈綜合癥血管梗死的機(jī)制一樣。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生溶栓出血并發(fā)癥和死亡病例的患者WBC和NLR比例高于未出血患者和存活患者?？赡艿臋C(jī)制是這些生物標(biāo)志物，特別是WBC和NLR參與動脈粥樣硬化卒中的病理過程，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。NLR的cut-off值是3.63，也許可以作為預(yù)測靜脈溶栓治療AIS患者不良預(yù)后的標(biāo)志物。

圖1 ROC曲線

表1 2組臨床資料比較（±s）

表1 2組臨床資料比較（±s）

組別對照組IVT組P值例數(shù)50 49 HCY/(μmol/L)7.75±2.01 12.54±3.05 0.000 TC/(mmol/L)5.15±0.93 4.51±0.95 0.316 TG/(mmol/L)1.45±0.76 1.30±0.76 0.186 WBC/(×109/L)6.66±1.34 9.31±2.85 0.001 NLR 1.94±0.56 5.69±3.27 0.000 PLT/(×109/L)262.56±60.14 224.24±89.80 0.260 MPV/fL 10.32±0.93 10.41±0.76 0.521

表2 IVT組血清參數(shù)與AIS臨床預(yù)后指標(biāo)的相關(guān)性

HCY是AIS發(fā)生和發(fā)展的主要危險因素之一，與其損傷血管內(nèi)皮，破壞顱內(nèi)微血管滲透性，導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)、彈性結(jié)構(gòu)損傷、顱內(nèi)動脈和微血管基底層損傷[13]。HCY水平與出血量相關(guān)[14]，高HCY與AIS患者在IVT治療后的不良預(yù)后有關(guān)，與sICH相關(guān)[15]。有研究得到在rt-PA治療后HCY與出血轉(zhuǎn)化和預(yù)后無關(guān)[16]，本研究發(fā)現(xiàn)在rt-PA治療后HCY與出血轉(zhuǎn)化和不良預(yù)后均無關(guān)，可能與選取的病例HCY水平升高不大有關(guān)，可擴(kuò)大樣本量及對高HCY病例研究驗證。

綜上所述，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞升高是AIS的獨立危險因素，本研究首次報道WBC和NLR可作為預(yù)測IVT治療AIS患者的出血轉(zhuǎn)化和不良預(yù)后中的預(yù)測指標(biāo)，為AIS危險因素干預(yù)和IVT治療提供了科學(xué)依據(jù)，但本研究為單中心回顧性研究，選擇性偏倚不可避免，還需進(jìn)一步研究擴(kuò)大樣本量，及對遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行追蹤。