付成娟，劉青，劉剛，盧國增

近年來，隨著圍產(chǎn)醫(yī)學技術的迅速提高，全球早產(chǎn)兒的存活率顯著提升[1]。但早產(chǎn)兒的生存質量仍然是困擾圍產(chǎn)醫(yī)學的一個重要課題，早產(chǎn)兒遠期認知、行為缺陷、社交障礙等腦損傷表現(xiàn)給早產(chǎn)兒生存質量帶來了重要的影響，也為社會和家庭帶來巨大的負擔[2,3]。早產(chǎn)兒腦損傷是一個綜合概念，是多種病理相互促進的結果。已有研究證實早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病原因主要有三大類，一是胎兒母體內(nèi)腦實質損傷和母體內(nèi)腦實質發(fā)育異常[4]；二是發(fā)育階段、分娩期間、分娩后的缺氧缺血[5]；三是圍生期各種高危并發(fā)癥，如妊娠期高血壓、糖尿病、貧血、心衰、癲癇等[6]。但近年來研究顯示，母體宮內(nèi)感染也為早產(chǎn)兒腦損傷的高危因素[7]，但母體宮內(nèi)感染的相關細胞因子水平與早產(chǎn)兒腦損傷的關系的研究較少。鑒于此，本研究以近期在我院收治的早產(chǎn)兒為回顧性研究對象，探討母體宮內(nèi)感染相關炎癥因子與早產(chǎn)兒腦損傷的相關性，并進一步探討宮內(nèi)感染相關炎癥因子在預測早產(chǎn)兒腦損傷中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2016年1月至2017年9月期間我院收治的早產(chǎn)兒為回顧性研究對象。納入標準：①分娩時孕周≤34周，且為單胎；②獲得醫(yī)院倫理委員會批準，且新生兒監(jiān)護人簽訂研究知情同意書；③產(chǎn)婦無合并妊娠期并發(fā)癥，如妊娠期高血壓、糖尿病、貧血、心衰、癲癇等；④產(chǎn)婦無嚴重內(nèi)科病史。共納入早產(chǎn)兒119例，其中男57例，女62例。問詢孕母孕期是否有宮內(nèi)感染病史并行宮內(nèi)感染臨床檢查，以母體有孕期宮內(nèi)感染病史且宮內(nèi)感染臨床確診的早產(chǎn)兒41例為宮內(nèi)感染組，其余早產(chǎn)兒78例為非宮內(nèi)感染組。

1.2 方法

1.2.1 宮內(nèi)感染診斷方法及標準 衛(wèi)生棉收集母體宮內(nèi)分泌物行宮內(nèi)感染檢查。診斷標準[8]：絨毛膜或羊膜炎性表現(xiàn)，分泌物臭味，母體體溫＞37.5℃，脈搏＞100次/min，血常規(guī)WBC＞15×109/L。

1.2.2 早產(chǎn)兒腦損傷診斷標準[9]早產(chǎn)兒行顱腦超聲、CT及MRI檢測。若早產(chǎn)兒表現(xiàn)出反應差、肌張力低下等非特異性癥狀，且滿足以下任意一項則判定為腦損傷：①顱腦超聲顯示腦白質回聲加強；②在排除顱內(nèi)出血及其他先天性病變情況下，顱腦CT顯示腦白質低密度區(qū)域信號；③顱腦MRI顯示側腦室短T1、T2信號，且彌散加權成像顯示異常高信號。

1.2.3 早產(chǎn)兒腦損傷程度分級標準[9]輕度：病灶局限于大腦半球1～2個腦葉，病灶灰白質信號模糊，且不伴有腦室內(nèi)其他組織腦白質受累；中度：病灶累及兩側大腦3～4個腦葉，病灶灰白質信號模糊甚至消失，且伴有腦室內(nèi)其他組織腦白質受累；重度，病灶累及兩側大腦4個腦葉以上，病灶灰白質信號完全消失，且伴有腦室內(nèi)其他組織腦白質受累。

1.2.4 宮內(nèi)感染炎性因子檢測 衛(wèi)生棉收集母體宮內(nèi)分泌物行為宮內(nèi)炎癥因子檢測，以酶聯(lián)免疫分析法測定白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和 IL-10 表達水平。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理。計數(shù)資料采用百分比表示，χ2檢驗；計量資料以（均數(shù)±標準差）表示，組間t檢驗。相關性分析采用Pearson相關性分析法，腦損傷嚴重程度賦值為：輕度=1，中度=2，重度=3；母體炎癥因子表達水平以原值輸入。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組早產(chǎn)兒一般資料比較

宮內(nèi)感染組和非宮內(nèi)感染組早產(chǎn)兒的平均胎齡、平均體重、孕母年齡及生產(chǎn)方式比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 2組早產(chǎn)兒的腦損傷發(fā)生情況比較

根據(jù)早產(chǎn)兒腦損傷病理診斷結果，宮內(nèi)感染組早產(chǎn)兒發(fā)生腦損傷28例（68.29%），非宮內(nèi)感染組早產(chǎn)兒發(fā)生腦損傷11例（14.10%），2組比較有顯著性差異（χ2=33.401，P=0.000）。

2.3 2組早產(chǎn)兒母體炎癥因子表達水平分析

宮內(nèi)感染組和非宮內(nèi)感染組中，腦損傷早產(chǎn)兒的IL-6、TNF-α和IL-10表達均高于非腦損傷早產(chǎn)兒，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），且宮內(nèi)感染組母體的IL-6、TNF-α和IL-10表達均高于非宮內(nèi)感染組，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

2.4 宮內(nèi)感染組早產(chǎn)兒腦損傷嚴重程度與母體炎癥因子表達水平的相關性分析

隨著早產(chǎn)兒腦損傷越嚴重，母體IL-6、TNF-α、IL-10表達水平提升，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。母體IL-6、TNF-α、IL-10表達水平與產(chǎn)兒腦損傷嚴重程度正相關，相關系數(shù)分別為0.281、0.295和0.319。

3 討論

母體宮內(nèi)感染對母體及胎兒的影響取決于胎齡、病原體毒力、母體和胎兒的免疫能力等，在孕周較短情況下，由于胎兒發(fā)育不成熟，免疫能力低下，可導致死胎、死產(chǎn)及早產(chǎn)畸形等[8]。若母體宮內(nèi)感染為先天性風疹、先天性梅毒、乙型肝炎病毒等慢性感染，極易導致胎兒在母體內(nèi)產(chǎn)生免疫應答，導致胎兒早產(chǎn)后免疫耐受，各種炎性病原體的持續(xù)存在最終導致早產(chǎn)后出現(xiàn)腦損傷，造成早產(chǎn)兒的視力、聽力、神經(jīng)等系統(tǒng)發(fā)育障礙[9-11]。已有研究證實，IL-6、TNF-α、IL-10及一些抗炎細胞因子不僅與宮內(nèi)感染有關，而且極易誘發(fā)胎兒早產(chǎn)[12]。同時亦有研究證實，胎兒在母體宮內(nèi)的多種炎癥反應綜合征（如新生兒死亡、呼吸窘迫綜合征、繼發(fā)性腦癱、圍產(chǎn)兒腦損傷等）與母體宮內(nèi)感染密切相關[13-15]。但母體宮內(nèi)感染的相關炎性因子是否與圍產(chǎn)兒腦損傷具有相關性少見報道。

表1 2組早產(chǎn)兒的一般資料比較

表2 2組早產(chǎn)兒的母體相關炎癥因子比較（μg/L，±s）

表2 2組早產(chǎn)兒的母體相關炎癥因子比較（μg/L，±s）

注：與非宮內(nèi)感染組比較，①P＜0.05

組別非宮內(nèi)感染組非腦損傷腦損傷t值P值宮內(nèi)感染組非腦損傷腦損傷t值P值例數(shù)78 67 11 IL-6TNF-αIL-10 73.49±18.46 93.18±20.44 3.231 0.021 4.11±0.92 6.56±1.08 7.990 0.010 5.19±1.24 6.84±1.52 3.961 0.002 41 13 28 73.51±18.82①123.84±24.74①6.497 0.011 4.08±0.91 7.78±1.38①8.790 0.008 5.21±1.23 8.86±1.83①6.518 0.011

表3 早產(chǎn)兒腦損傷嚴重程度與母體炎癥因子表達水平的相關性分析（μg/L，±s）

表3 早產(chǎn)兒腦損傷嚴重程度與母體炎癥因子表達水平的相關性分析（μg/L，±s）

組別輕度腦損傷中度腦損傷重度腦損傷F值P值例數(shù)12 11 5 IL-6 104.25±22.21 123.84±24.51 141.43±26.26 6.581 0.008 TNF-α 6.25±1.08 7.78±1.38 8.63±1.56 7.515 0.006 IL-10 6.25±1.46 8.86±1.83 10.03±2.04 8.251 0.003

當前，母體宮內(nèi)感染的發(fā)生發(fā)展機制研究取得了一定的進展，且主要集中于炎性因子方面。圍產(chǎn)期宮內(nèi)感染對胎兒發(fā)育有著重要的影響，極易引發(fā)胎兒體內(nèi)的一系列炎癥反應。Bonifacio等[16]在大腸桿菌誘導的大鼠宮內(nèi)感染模型研究中發(fā)現(xiàn)，膠質纖維酸性蛋白表達水平與IL-6、TNF-α表達水平正相關，因此考慮大鼠宮內(nèi)感染與大鼠腦白質損傷有關，并推測IL-6、TNF-α可能參與宮內(nèi)感染大鼠的腦白質損傷過程。Buhimschi等[17]研究發(fā)現(xiàn)母體IL-6、TNF-α、IL-10表達水平與新生兒腦癱病情發(fā)展相關，且隨著IL-6、TNF-α、IL-10表達水平提升與母體先天性風疹、先天性梅毒、乙型肝炎病毒等慢性宮內(nèi)感染密切相關，母體炎性反應是導致新生兒腦損傷的高危因素。本研究119例胎齡≤34周早產(chǎn)兒的腦損傷發(fā)生率為32.77%（39/119），當母體有宮內(nèi)感染時，早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生率則提升至68.29%，明顯高于母體非宮內(nèi)感染時早產(chǎn)兒的腦損傷發(fā)生率14.10%，宮內(nèi)感染致早產(chǎn)兒發(fā)生腦損傷風險是非宮內(nèi)感染致早產(chǎn)兒發(fā)生腦損傷風險的4.84倍，表明宮內(nèi)感染是早產(chǎn)兒腦損傷的危險因素。

IL-6、TNF-α、IL-10均是炎癥反應中的重要標志產(chǎn)物，在各種感染性疾病和損傷性疾病的急性期均能檢測出表達水平明顯升高[18]。眾多研究表明宮內(nèi)感染時，產(chǎn)婦宮內(nèi)分泌物中IL-6、TNF-α、IL-10表達水平明顯高于未發(fā)生宮內(nèi)感染者，動態(tài)監(jiān)測產(chǎn)婦宮內(nèi)分泌物IL-6、TNF-α、IL-10表達水平可早期發(fā)現(xiàn)產(chǎn)婦的宮內(nèi)感染[19,20]。本研究證實，宮內(nèi)感染組和非宮內(nèi)感染組腦損傷早產(chǎn)兒母體宮內(nèi)分泌物的IL-6、TNF-α和IL-10表達均高于非腦損傷早產(chǎn)兒，且宮內(nèi)感染組腦損傷早產(chǎn)兒母體宮內(nèi)分泌物中IL-6、TNF-α和IL-10表達均高于非宮內(nèi)感染組非腦損傷早產(chǎn)兒，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示早產(chǎn)兒腦損傷與母體宮內(nèi)IL-6、TNF-α和IL-10炎癥因子的表達水平提升相關。另外本研究還證實，隨著早產(chǎn)兒腦損傷越嚴重，母體IL-6、TNF-α、IL-10表達水平提升，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），母體IL-6、TNF-α、IL-10表達水平與產(chǎn)兒腦損傷嚴重程度正相關，提示母體宮內(nèi)IL-6、TNF-α和IL-10高表達在預測早產(chǎn)兒腦損傷中有一定的參考價值。

總之，母體宮內(nèi)感染可提升早產(chǎn)兒腦損傷的風險性，且早產(chǎn)兒腦損傷與母體宮內(nèi)IL-6、TNF-α和IL-10炎癥因子的表達水平提升相關，母體宮內(nèi)IL-6、TNF-α和IL-10高表達在預測早產(chǎn)兒腦損傷中有一定的參考價值。但本研究樣本量較少，未能進行作用機制方面的探討，這需要后續(xù)研究工作推進。