阿爾茨海默病(AD)是一種以記憶能力逐漸下降和認知功能進行性減退為主要特征,多發(fā)生在老年人中的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病。由于近期記憶喪失和遠期記憶進行性減退,AD病人的生活自理能力逐年下降,不僅影響其晚期生活質量,而且給家人和社會帶來了沉重的護理、經濟負擔。然而,對于AD的發(fā)病機制尚不明確,其原因之一可能為糖代謝障礙[1]。目前,臨床上已有許多關于高血糖可以加速老年人認知功能障礙的報道[2-3]。由于AD臨床期病程不可逆轉,早期發(fā)現和干預十分重要。進一步探討AD與高血糖之間的相互關系,對深入理解AD的發(fā)病機制及尋找AD新的有效治療方法具有十分重要的意義。因此,本文就高血糖與AD的關系進行綜述。

1 AD的發(fā)生機制

AD的具體發(fā)病機制仍未闡明,基本病理特征包括老年斑形成，神經細胞的缺失，tau蛋白過度糖基化、磷酸化和泛素化等異常修飾,tau蛋白過磷酸化后發(fā)生折疊聚集而形成神經原纖維纏結(NFTs)和海馬椎體細胞顆粒空泡變等[4-5]。腦內葡萄糖代謝異?？赡苁钦T發(fā)AD的病因之一[6-7]。研究發(fā)現,高血糖能夠對血管產生直接毒性作用[8]。此外,糖尿病病人體內存在胰島素抵抗(IR)現象,而IR能夠導致胰島細胞以及神經元細胞凋亡、外周及中樞糖代謝障礙、氧化應激及炎癥反應等[9]。

2 高血糖對AD的影響

老年人體內血糖升高時,胰島素競爭性結合胰島素降解酶,導致胰島素降解酶水平下降。胰島素降解酶是一種金屬蛋白酶,主要存在于人體大腦、肝臟和肌肉組織中,能夠調節(jié)腦內β-淀粉樣蛋白(Aβ)水平。大腦內胰島素降解酶下降時,會導致Aβ大量聚集,促進老年斑形成和血管淀粉樣變,加速AD的發(fā)生[10-11]。tau蛋白在糖原合成激酶3的作用下過度磷酸化,形成AD的基本病理特征。而血糖水平的升高能夠增加糖原合成激酶3的活性,進而提高tau蛋白過度磷酸化的水平,對神經細胞產生損傷作用。長期高血糖還能夠降低胰島素受體的敏感性。大腦中的胰島素受體主要存在于海馬區(qū)和部分皮層,而海馬區(qū)域的胰島素活動對記憶有明顯影響,當胰島素受體敏感性下降時,胰島素生物效應相對下降,對神經細胞生長發(fā)育、神經遞質傳遞以及記憶、學習等智能活動產生消極影響,導致學習記憶功能下降[12-14]。此外,高血糖導致生物大分子與葡萄糖等還原糖反應產生的糖基化終末產物增多。糖基化終末產物具有高度交聯(lián)、不可逆性等特點,能夠促進氧化應激、誘導一氧化氮合酶和炎癥細胞因子分泌,導致神經元損傷,引起糖尿病腦病、認知功能損害[15]。糖基化終末產物具有直接細胞毒性,促進神經元細胞凋亡[16]。糖基化終末產物還可使tau蛋白糖化,修飾tau蛋白和Aβ,加速NFTs的形成,參與AD特征性病理形成[17]。

3 血糖指標在AD檢測中的變化

多數學者認為高血糖會使AD患病率增加[8],對血糖指標進行檢測能夠提示AD的發(fā)生風險。王志娟等[18]對老年人血糖指標水平與AD的相關性進行分析研究,結果表明AD病人血清胰島素降解酶水平和正常老年人存在顯著差異，血清胰島素降解酶與AD顯著相關。此外,劉梅等[19]通過血糖分析儀和離子交換液相色譜法檢測發(fā)現,AD病人空腹血糖水平及糖化血紅蛋白水平較正常老年人均顯著提高。

4 血糖調節(jié)藥物在AD中的作用

目前,多項研究表明通過胰島素、二甲雙胍、胰高血糖素樣肽1、羅格列酮、促胰島素分泌激素等對血糖進行調節(jié),能夠不同程度地降低AD的發(fā)生率[20]。研究發(fā)現胰島素可通過多種途徑控制Aβ含量,抑制tau蛋白磷酸化,減少AD發(fā)生。胰高血糖素樣肽1與胰島B細胞膜上的特異性受體結合后能夠促進胰島素分泌,增加組織細胞對胰島素的敏感性,同時減少胰高血糖素分泌。此外,動物研究還發(fā)現胰高血糖素樣肽1可通過降低腦內的Aβ負荷,減輕Aβ相關氧化應激損傷所致的神經細胞毒性[21-22]。羅格列酮能夠增強胰島素對神經細胞,特別是神經接頭部分的保護作用。促胰島素分泌激素可以使腦組織內內源性的Aβ水平明顯下降,改善AD轉基因動物的突觸傳遞可塑性和減少淀粉樣斑塊的形成[23-24]。血糖調節(jié)相關藥物在改善血糖的同時降低AD的發(fā)生率,在糖尿病合并AD病人的預防和治療中前景廣闊[25]。

綜上所述,高血糖是導致認知障礙和神經退行性病變的重要機制之一。對老年人進行血糖相關指標檢測和認知功能測試評分,早期發(fā)現輕度認知功能障礙并進行干預對AD的防治具有重要意義。明確高血糖對認知功能的影響,更深入地理解血糖與AD之間關系,是科研工作者的重要工作內容之一。