阿爾茨海默病(AD)是一種以認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)的不可逆的、漸進(jìn)性的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。其主要的病理改變?yōu)槔夏臧?SP)形成、神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)以及神經(jīng)元缺失。隨著人口老齡化的加劇,AD的發(fā)病率日益升高。據(jù)統(tǒng)計(jì),截止到2010年,全球的癡呆病人高達(dá)3650萬(wàn)人,在此基礎(chǔ)上,每年約有770萬(wàn)新增病例,而AD占其中的50%～70%[1]。目前,臨床上針對(duì)AD的預(yù)防和治療尚無(wú)有效手段,這就使得探討AD的危險(xiǎn)因素,及時(shí)控制其病程進(jìn)展變得至關(guān)重要。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外研究表明甲狀腺激素(TH)和促甲狀腺激素(TSH)水平的變化可能與AD的發(fā)生有關(guān)[2-3]。本文就AD的發(fā)生與TH、TSH水平的相關(guān)性綜述如下。

1 TH和TSH的生成及生理功能

TH主要由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成。從食物中攝取的碘經(jīng)過(guò)濾泡上皮細(xì)胞聚碘、酪氨酸碘化、碘化酪氨酸縮合形成TH。TH主要包括四碘甲腺原氨酸(T4)、三碘甲腺原氨酸(T3)和逆-三碘甲腺原氨酸(rT3)3種形式。其中,T4占TH總量的90%。而占TH總量9%的T3,其生物活性約為T(mén)4的5倍。T3、T4以結(jié)合形式通過(guò)血液系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn),再以游離形式釋放到靶器官產(chǎn)生生物效應(yīng)[4]。TH的生理作用包括三個(gè)方面:(1)促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育。TH是胎兒和新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵性激素。在胚胎期,TH能夠通過(guò)影響神經(jīng)細(xì)胞完整性、神經(jīng)元之間突觸形成以及神經(jīng)細(xì)胞代謝等機(jī)制,對(duì)胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生作用[5-6]。另外,在兒童的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中,TH能夠通過(guò)對(duì)骨化中心的刺激作用,促進(jìn)其成熟,使軟骨骨化、牙齒和長(zhǎng)骨發(fā)育。TH的缺乏會(huì)削弱生長(zhǎng)激素在機(jī)體內(nèi)的促生長(zhǎng)作用,進(jìn)而影響長(zhǎng)骨骨質(zhì)的發(fā)育成熟以及骨骺端的愈合[7-8]。(2)調(diào)節(jié)新陳代謝。除大腦、脾臟和性腺(睪丸)等少數(shù)器官以外,TH可升高全身絕大多數(shù)組織器官的基礎(chǔ)代謝率。生理水平的TH不僅能夠促進(jìn)糖類、蛋白質(zhì)以及脂肪的合成,而且對(duì)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的分解代謝也具有積極的促進(jìn)作用[9]。(3)影響器官功能。對(duì)于循環(huán)系統(tǒng),TH能夠提高心率、增加心肌收縮力;對(duì)于消化系統(tǒng),TH具有促進(jìn)腸胃蠕動(dòng)、增加食欲等作用;對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng),TH能夠提高神經(jīng)細(xì)胞對(duì)兒茶酚胺的敏感性,增強(qiáng)神經(jīng)元的興奮性[10]。

TSH是由腺垂體促甲狀腺激素細(xì)胞合成的糖蛋白激素,其在下丘腦生成的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的作用下呈脈沖式分泌。一方面,TSH能夠促進(jìn)甲狀腺濾泡細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育,減少濾泡細(xì)胞凋亡。另一方面,TSH能夠通過(guò)促進(jìn)濾泡細(xì)胞攝碘能力、刺激甲狀腺球蛋白基因轉(zhuǎn)錄等機(jī)制促進(jìn)TH的合成和分泌。TSH的合成分泌受血液循環(huán)中TRH及TH的雙重調(diào)節(jié)。

2 AD與TH的相關(guān)性及其機(jī)制

TH是促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的主要激素,對(duì)認(rèn)知功能具有一定的影響。目前臨床上關(guān)于TH水平對(duì)AD發(fā)生影響的研究越來(lái)越多,但尚無(wú)統(tǒng)一的結(jié)論。張長(zhǎng)應(yīng)等[2]研究發(fā)現(xiàn),AD病人體內(nèi)TH水平較正常志愿者明顯降低。Quinlan等[11]研究發(fā)現(xiàn)癡呆病人血清T3水平明顯低于健康組,且受試者的癡呆量表評(píng)分與血清T3水平顯著相關(guān),提示血清T3水平下降可作為認(rèn)知功能衰退的一個(gè)標(biāo)志。AD病人體內(nèi)的T4水平也明顯低于正常組,經(jīng)Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)T4水平的下降是導(dǎo)致AD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。但也有研究結(jié)果與上述結(jié)果相悖:一項(xiàng)多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn),AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與TH水平的升高呈正相關(guān)[13]。另外,鹽酸多奈哌齊是AD的一種對(duì)癥治療藥物,有學(xué)者在應(yīng)用多奈哌齊治療合并高T4水平的AD病人中發(fā)現(xiàn),高T4水平能夠明顯降低膽堿酶的活性,從而使鹽酸多奈哌在高T4水平的AD病人中表現(xiàn)出更好的治療效果[14]。甚至有研究表明:在甲狀腺功能正常的老年病人中,T4水平在正常范圍內(nèi)的升高即可以損傷認(rèn)知功能[15]。造成這種不一致結(jié)果的可能原因包括:(1)研究的樣本人群存在種族差異;(2)部分研究未考慮年齡、性別、飲食習(xí)慣等因素的影響;(3)甲狀腺功能的測(cè)定方法不同:目前臨床上存在2種甲狀腺功能的檢驗(yàn)方法,而檢驗(yàn)方法的不統(tǒng)一在一定程度上也導(dǎo)致了結(jié)果的差異[16]。

TH對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響的機(jī)制可能與以下幾方面有關(guān)。(1)調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝:TH能夠通過(guò)影響線粒體呼吸酶的活性、膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá)等途徑,調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞的分化及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的形成[16]。此外,TH能夠調(diào)節(jié)與大腦發(fā)育相關(guān)的蛋白質(zhì)、磷脂及關(guān)鍵酶的代謝,故當(dāng)其合成分泌減少時(shí),就會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)細(xì)胞分化障礙,影響神經(jīng)組織的生理功能,使學(xué)習(xí)和記憶能力下降[12]。(2)影響海馬功能:TH能夠調(diào)節(jié)特定神經(jīng)元細(xì)胞的成熟、線粒體呼吸酶的代謝,以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá),從而影響海馬功能[3]。Sutherland等[17]運(yùn)用RNA分子探針對(duì)AD病人腦組織中TH受體的表達(dá)進(jìn)行測(cè)量,也發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)TH受體水平下降,進(jìn)而影響TH作用的發(fā)揮,對(duì)腦組織代謝及認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。(3)上調(diào)Seladin-1基因表達(dá):Seladin-1的上調(diào)能夠減少β-淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein, Aβ)的形成和神經(jīng)元死亡的積累。在目前的研究中證實(shí):甲狀腺毒性小鼠的前腦中Seladin-1基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)與甲狀腺功能正常小鼠相比增加。TH在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)Seladin-1基因表達(dá)[18]。(4)調(diào)節(jié)ApoE基因的表達(dá):TH可以在甲狀腺受體β的介導(dǎo)下,增加星形膠質(zhì)細(xì)胞中ApoE基因的表達(dá),從而增加AD的易感性,且這種調(diào)節(jié)作用呈劑量依賴性[19]。

T3作為T(mén)H的主要活性成分,其對(duì)認(rèn)知功能的影響可能與以下兩點(diǎn)相關(guān):一方面,T3能夠在一定程度上減少β-淀粉樣前體蛋白(APP)基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)β分泌酶的活性和Aβ的生成，促進(jìn)神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的降解。T3水平的下降會(huì)增加APP基因的表達(dá)水平,導(dǎo)致β分泌酶的活性增加,使Aβ的合成明顯增多,同時(shí)減少神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的清除,進(jìn)而出現(xiàn)SP沉積,增加AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20-21]。另一方面,糖尿病、腦葡萄糖代謝紊亂及胰島素抵抗可能與AD發(fā)生有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)T3能夠改善糖尿病小鼠的血糖代謝障礙,減少腦內(nèi)退行性通路的激活,從而對(duì)神經(jīng)組織產(chǎn)生保護(hù)作用[22]。T4對(duì)認(rèn)知功能的影響可能與以下原因有關(guān):首先,T4通過(guò)調(diào)節(jié)腦內(nèi)膽堿能傳導(dǎo)系統(tǒng)的功能、減少自由基損傷、減少海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡等機(jī)制對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響[23]。此外,血清中T4水平與大腦組織中Aβ的沉積存在明顯相關(guān)性,且低T4水平是Aβ沉積的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。最后,外周組織中的T3主要由T4轉(zhuǎn)換而來(lái),T4對(duì)認(rèn)知功能的影響可能與其對(duì)T3的生成調(diào)節(jié)有關(guān)。

3 AD與TSH的關(guān)系

TSH在體內(nèi)保持一個(gè)動(dòng)態(tài)的穩(wěn)定水平,該水平的維持主要通過(guò)TRH的刺激作用和血液循環(huán)中TH的負(fù)反饋進(jìn)行調(diào)節(jié)。TSH水平的下降與認(rèn)知功能的損傷密切相關(guān),且因其對(duì)認(rèn)知功能的影響主要與情景記憶、繼發(fā)性記憶相關(guān),由此認(rèn)為T(mén)SH相較于T3、T4更能靈敏地反映認(rèn)知能力[3,25]。van Osch等[26]在研究過(guò)程中控制了糖尿病、血壓、吸煙、年齡、性別等因素后,發(fā)現(xiàn)TSH水平的下降仍是AD發(fā)生的危險(xiǎn)因素,低TSH水平病人發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)是正常對(duì)照組的2倍。而一項(xiàng)Framingham研究則表明TSH水平過(guò)低或者過(guò)高都會(huì)引起認(rèn)知功能的下降[27]。更有研究發(fā)現(xiàn),正常范圍的TSH水平的升高,即可引起老年人認(rèn)知功能的損傷[28-29]。但也有研究表明,認(rèn)知功能與TSH水平無(wú)明顯相關(guān)性,而主要與AD病人的精神癥狀相關(guān)[30]。在老年人隊(duì)列中,TSH基線水平的變換與發(fā)生輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)或AD的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。國(guó)內(nèi)研究也得到類似結(jié)論:AD組的TSH水平較正常組無(wú)顯著差異[4]。

TSH水平與AD發(fā)生有關(guān)的可能機(jī)制如下。(1)直接作用:TSH濃度的改變能夠通過(guò)直接調(diào)節(jié)Aβ的形成、神經(jīng)細(xì)胞中乙酰膽堿的合成與分泌來(lái)影響AD的發(fā)生[31];(2)間接作用:TSH水平的下降,能夠進(jìn)一步影響TH的合成與分泌,使TH濃度下降,從而影響認(rèn)知功能[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),TRH濃度的下降可使tau蛋白磷酸化過(guò)程中需要的一種關(guān)鍵酶—糖原合成激酶活性升高,而tau蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)異常聚集是AD的重要病理特征之一。研究表明,TSH水平的下降可能與神經(jīng)退行性病變引起的TRH釋放減少相關(guān)[32]。此外,大腦皮質(zhì)中葡萄糖的消耗與TSH的水平呈正相關(guān),而AD病人大腦前扣帶回和額葉皮質(zhì)存在葡萄糖代謝紊亂等功能障礙,從而在一定程度上能夠降低血清中TSH的水平[33]。到底是TSH水平的下降引起AD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高,還是AD的發(fā)生導(dǎo)致TSH水平的下降,目前尚無(wú)定論。

越來(lái)越多的證據(jù)表明,TH及TSH代謝紊亂與AD的發(fā)生發(fā)展存在明顯相關(guān)性,并且從病理、生物機(jī)制等方面都得到了證實(shí)。但TH、TSH水平的何種變化趨勢(shì)及變化量對(duì)認(rèn)知功能存在損害作用,目前尚未明確,有賴于大樣本研究予以探究。我們?cè)谂R床工作中,應(yīng)該重視對(duì)甲狀腺功能的檢測(cè)及對(duì)異常指標(biāo)的及早干預(yù),從而在一定程度上減少AD的發(fā)生,延緩AD的進(jìn)程。