血管鈣化是高血壓、血管老化、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、慢性腎病等疾病普遍存在的病理改變,是心血管疾病高發(fā)病率和高死亡率的重要因素之一;亦是動(dòng)脈粥樣硬化心血管事件、外周血管病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因子。胎球蛋白A(fetuin-A, FA)是一種主要在肝臟合成并分泌的糖蛋白,廣泛存在于血液循環(huán)中并發(fā)揮多種生物學(xué)功能。近年來(lái),有關(guān)FA與血管鈣化的相關(guān)性研究屢見(jiàn)不鮮,現(xiàn)就相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 FA與血管鈣化生物學(xué)特性

FA在人體的類似物為α2-Heremans-Schmid糖蛋白(AHSG),是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員。1944年,由Pederson 等[1]在牛胎血清中首次分離并命名。隨后,陸續(xù)在羊、豬、牛、人以及嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)其同源血漿蛋白。FA可發(fā)揮多種生物學(xué)功能:通過(guò)形成高分子量礦化胎球蛋白復(fù)合物(FMC)[由AHSG(80%)、基質(zhì)G1a蛋白(MGP)(2%)和含鈣磷酸鹽礦物(18%)組成]抑制磷酸鈣沉淀[2];通過(guò)被血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)局部攝取并釋放至基質(zhì)囊泡抑制礦化核心的形成,進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡;通過(guò)阻斷轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制TGF和骨形成蛋白-2(BMP-2)的促鈣化作用;除此以外,FA還參與抑制胰島素受體酪氨酸激酶的活性及一些蛋白酶抑制活動(dòng),調(diào)節(jié)鈣代謝和骨生成等重要功能活動(dòng)[3]。血管鈣化是血管壁的異位鈣化,血管鈣化促進(jìn)與抑制因素之間的失衡是其發(fā)生與發(fā)展的重要環(huán)節(jié),是高血壓、血管老化、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、慢性腎病等疾病普遍存在的病理改變。以往認(rèn)為血管鈣化是磷酸鈣結(jié)晶單純的被動(dòng)沉積于血管壁的退化過(guò)程,隨后一系列研究證實(shí),血管鈣化是一個(gè)主動(dòng)的、可高度調(diào)控的、與骨發(fā)育形成過(guò)程類似的復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程。其發(fā)生的中心環(huán)節(jié)是在炎癥因子、代謝、骨形成等多種誘導(dǎo)因素作用下,VSMC向具有合成和分泌功能的成骨樣細(xì)胞的分化。目前,參與血管鈣化的發(fā)生機(jī)制主要有以下四種[5-6]: (1)Ⅰ型膠原、骨鈣素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、核因子α-κB(NF-κB)受體活化因子及其配體以及骨保護(hù)素等因子促進(jìn)VSMC向骨樣表型的轉(zhuǎn)化;(2)VSMC凋亡或壞死后的降解產(chǎn)物參與VSMC鈣化環(huán)節(jié);(3)骨保護(hù)素、骨橋蛋白、無(wú)機(jī)焦磷酸鹽、γ-羧基谷氨酸基質(zhì)蛋白、FA等鈣化抑制因子功能喪失或水平降低,BMP-2、堿性磷酸酶(ALP)、硫酸吲哚酚(indoxyl sulphate,IS),成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor 23,FGF 23)與Klotho等鈣化促進(jìn)因子水平升高;(4)相關(guān)炎性因子的作用。

2 FA對(duì)鈣化的影響

研究證實(shí),人體內(nèi)存在一種抑制血管鈣化的保護(hù)機(jī)制,FA作為細(xì)胞外鈣調(diào)節(jié)蛋白,在晶體形成初期,通過(guò)與磷酸鈣晶體結(jié)合的方式,從而抑制晶體形成和礦物沉積,其抑制磷酸鈣沉淀的作用占體內(nèi)總抑制作用的50%以上,是防止磷酸鈣沉淀最有效的抑制劑[2,8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),同正常對(duì)照組比較,FA基因敲除小鼠模型中呈現(xiàn)多處軟組織嚴(yán)重的異位鈣化,證實(shí)FA在抑制磷酸鈣沉積中發(fā)揮著重要的作用[9]。隨后,許多研究者就FA與血清鈣、磷之間的關(guān)系進(jìn)行了分析,Reynolds等[10]研究證實(shí)了FA通過(guò)抑制細(xì)胞外鈣、磷濃度增加進(jìn)而抑制VSMC鈣化并呈劑量依賴性。Price等[11]在高鈣培養(yǎng)基中加入膠原蛋白,此膠原蛋白只準(zhǔn)許磷灰石晶體進(jìn)入,而大于40 kDa的FA則不能進(jìn)入,結(jié)果發(fā)現(xiàn)有FA存在的位置只有膠原蛋白生長(zhǎng),而無(wú)磷灰石晶體,證實(shí)了FA抑制鈣磷沉積的作用。Pertosa等[12]發(fā)現(xiàn)血液透析受試者,當(dāng)體內(nèi)FA水平增加時(shí),其鈣-磷含量明顯降低,表明FA水平與鈣-磷含量之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。Mori等[13]進(jìn)行的研究亦證實(shí)FA水平與頸總動(dòng)脈鈣化有關(guān),FA水平持續(xù)下降是加速心血管鈣化進(jìn)展的原因之一。國(guó)內(nèi)亦有研究報(bào)道,血清FA在血液透析病人中的水平要明顯低于正常人,應(yīng)用X線檢測(cè)的大、中、小動(dòng)脈鈣化積分與血清FA水平之間也呈現(xiàn)出明顯相關(guān)性,證實(shí)FA在抑制透析病人血管鈣化方面發(fā)揮了重要作用[14]。Hermans等[15]研究發(fā)現(xiàn),低血清FA水平可導(dǎo)致終末期腎臟疾病病人血管鈣化等心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。此外,Schoppet等[16]在STRAMBO研究中證實(shí)低血清FA水平增加了腹主動(dòng)脈發(fā)生鈣化的概率。Kirkpantur等[17]檢測(cè)終末期腎病維持性血液透析病人的血清FA水平和冠狀動(dòng)脈鈣化情況,發(fā)現(xiàn)維持性血液透析病人的冠狀動(dòng)脈斑塊體積明顯高于對(duì)照組,且血清FA水平與冠狀動(dòng)脈鈣化呈負(fù)相關(guān)。FA每上升0.01 g/L,瓣膜鈣化的風(fēng)險(xiǎn)下降6%。

3 影響FA水平的因素

FA的確切作用機(jī)制仍然處于假設(shè)階段,可能與慢性炎癥相關(guān),FA具有抵消促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的抗炎性作用。同結(jié)合珠蛋白一樣,FA是一個(gè)負(fù)性急性反應(yīng)蛋白,即與健康和年輕人450～600 mg/L正常水平相比,在炎癥反應(yīng)中其血清濃度降低。在Nurses’ Health研究中,當(dāng)C反應(yīng)蛋白(CRP)水平升高時(shí),FA水平會(huì)與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。而在那些低CRP水平的受試者中,就看不到這種關(guān)聯(lián),這也表明了FA和炎癥之間的相互作用[18]。此外,在銀屑病病人中檢測(cè)到血清FA水平比正常人較低,證實(shí)了炎癥與FA水平呈負(fù)相關(guān)[19]。伴有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病人,FA水平下降,證實(shí)了FA水平同血管并發(fā)癥和炎癥生物標(biāo)記呈負(fù)相關(guān)[20]。另一些數(shù)據(jù)顯示基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-7和MMP-3也會(huì)影響FA抑制體外羥磷灰石形成的能力[21]。心血管健康研究中發(fā)現(xiàn)，血清FA水平同骨礦物質(zhì)密度(BMD)之間存在正相關(guān),然而沒(méi)有證據(jù)表明FA水平降低會(huì)增加骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。而Chen等[22]證實(shí)在一定范圍內(nèi),血清中FA水平越高,透析病人發(fā)生骨折的概率越低。也有報(bào)道證實(shí)低血清FA水平和血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)增加透析病人發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)。Kirkpantur等[17]發(fā)現(xiàn),血液透析病人體內(nèi)血清FA水平與橈骨、股骨頸以及大轉(zhuǎn)子BMD密切相關(guān),以上研究表明血清FA水平可以預(yù)測(cè)BMD。最近的一項(xiàng)調(diào)查顯示，糖尿病病人FA水平同HOMA-胰島素抵抗指數(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度、甘油三酯、空腹血漿葡萄糖以及2 h葡萄糖負(fù)荷后血糖呈負(fù)相關(guān),表明伴有頸動(dòng)脈疾病的糖尿病病人,血清FA水平可作為預(yù)防糖尿病血管并發(fā)癥的一個(gè)早期標(biāo)志物[23]。

4 血管鈣化的治療學(xué)研究現(xiàn)狀

不僅年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血癥等傳統(tǒng)因素可以導(dǎo)致病人血管鈣化的發(fā)生,鈣磷代謝紊亂、慢性炎癥、腎臟內(nèi)分泌功能紊亂等非傳統(tǒng)因素也可導(dǎo)致血管鈣化的發(fā)生。血管鈣化病因復(fù)雜,目前尚無(wú)切實(shí)有效的治療方法,但對(duì)血管鈣化疾病的形成機(jī)制和相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究,為抑制血管鈣化的發(fā)生或延緩血管鈣化的進(jìn)展提供了很多潛在的干預(yù)治療靶點(diǎn)。鑒于AHSG在抑制血管鈣化中的重要作用,在未來(lái)的臨床實(shí)踐中,理論上外源性地補(bǔ)充AHSG,可能具有一定的治療和預(yù)防價(jià)值。有研究報(bào)道使用某些不含鈣的磷結(jié)合劑，如鹽酸司維拉姆可達(dá)到這一目的。而阿爾法骨化醇,維生素D類似物可提高慢性血液透析病人中FA的濃度[24]。ω-3脂肪酸也可以增加FA水平,可能由維生素D活化所致[25]。在目前所有能夠阻止動(dòng)脈鈣化進(jìn)展的藥物中,他汀類可能是最有潛能的藥物,可以抑制成骨細(xì)胞的分化和細(xì)胞骨化,并抑制體內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和骨發(fā)生。也有研究表明,同健康對(duì)照組比較,6個(gè)月的他汀治療會(huì)進(jìn)一步降低冠狀動(dòng)脈性心臟病病人血清中FA的濃度[26],目前對(duì)其確切機(jī)制尚不清楚,推測(cè)可能與FA具有硬化因素或作為抗炎劑的雙重功效有關(guān)。前文論述FA與炎癥密切相關(guān),而炎癥狀態(tài)與營(yíng)養(yǎng)狀況相互影響,表明了血液透析病人血FA濃度可能受到自身營(yíng)養(yǎng)狀況影響?？刂屏姿猁}攝入是治療慢性腎臟病病人高磷血癥的關(guān)鍵,在尿毒癥老鼠的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?低蛋白飲食包括低磷,將會(huì)因?yàn)檠錐A水平降低以及血清磷酸鈣水平升高進(jìn)而導(dǎo)致血管鈣化的發(fā)生[27]。

5 展望

血管鈣化是亟待解決的健康殺手,然而,至今仍沒(méi)有明確可行的治療方法緩解或者預(yù)防血管鈣化的發(fā)生發(fā)展。FA能否作為某些疾病的預(yù)測(cè)因子以及加強(qiáng)其抑制血管鈣化的能力是今后日益關(guān)注的研究焦點(diǎn)。這也要求進(jìn)一步明確FA在機(jī)體代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用的機(jī)制,是否可以靶向治療,可否通過(guò)FA逆轉(zhuǎn)血管鈣化,以及如何有效地調(diào)節(jié)血清中FA的濃度,為后續(xù)的研究工作指明了方向。

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