王志華，顏劍波，蔣成君

（1.浙江新東港藥業(yè)股份有限公司， 浙江 臺(tái)州 318000；2.浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院， 浙江 杭州 310023）

醛可以與多種有機(jī)化合物反應(yīng)[1]，在合成反應(yīng)中有時(shí)會(huì)用到過(guò)量的醛，這些醛難以從反應(yīng)產(chǎn)物中分離。無(wú)法從產(chǎn)物中去除醛是制約產(chǎn)物純度提高的關(guān)鍵性難題。Drese等[2]用硅膠去除生物油中的醛，然而這種方法很難在工業(yè)上應(yīng)用。

亞硫酸鈉與醛的反應(yīng)形成帶電的亞硫酸氫鹽加成物是眾所周知的反應(yīng)[3-4]。亞硫酸氫鈉在不需要催化劑的條件下，與醛類化合物發(fā)生羰基的親核加成反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)用一定濃度的亞硫酸氫鈉溶液與醛類化合物反應(yīng)，生成穩(wěn)定的亞硫酸氫鈉加成物，如圖1所示。

圖1 醛與亞硫酸鈉的反應(yīng)

通常此反應(yīng)應(yīng)用于天然醛類化合物的分離、純化，縮醛的分離、提純，而不是去除[5-6]。萃取是利用系統(tǒng)中組分在溶劑中有不同的溶解度來(lái)分離混合物的單元操作，廣泛應(yīng)用于工業(yè)過(guò)程。本文對(duì)醛參與的反應(yīng)中加入亞硫酸氫鹽，與過(guò)量的醛反應(yīng)，通過(guò)萃取分離得到產(chǎn)物，為方便快捷地去除反應(yīng)產(chǎn)物的醛打下技術(shù)基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料與儀器

材料：甲氧基肉桂酸甲酯、對(duì)甲氧基苯甲醛、苯甲醛、對(duì)氰基苯甲醛、對(duì)甲基苯甲醛、對(duì)硝基苯甲醛、對(duì)三氟苯基苯甲醛等均購(gòu)于安耐吉化學(xué)，所用溶劑均為分析純?cè)噭?/p>

儀器：色譜柱為大連依利特Hypersil BDS C18 液相色譜柱（4.6 mm×250 mm×5 μm）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

將0.01 mol的甲氧基肉桂酸甲酯和0.01 mol的醛溶于50 mL甲醇溶液，加入到分液漏斗中，然后加入250 mL飽和的NaHSO3，搖分液漏斗1 min，再加入250 mL不同的有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)層用液相色譜分析。檢測(cè)條件：流動(dòng)相甲醇：水=80∶20，檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm，流速 1.0 mL/min。將反應(yīng)萃取前的樣品與反應(yīng)萃取后的樣品分別進(jìn)樣，根據(jù)峰面積比例計(jì)算去除率。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)萃取條件對(duì)去除率的影響

為了模擬一個(gè)典型的分離過(guò)程，我們以對(duì)甲氧基肉桂酸甲酯（MPC）以及其合成起始原料對(duì)甲氧基苯甲醛（AA）為模擬底物。

表1 反應(yīng)萃取條件對(duì)AA去除率的影響

首先，0.01 mol MPC與0.01 mol AA的混合物溶解在50 mL乙醚中，然后每次用50 mL飽和亞硫酸氫鈉洗滌三次，AA僅僅去除了27.4%，當(dāng)使用50 mL甲醇溶解，加入50 mL飽和亞硫酸氫鈉，震蕩1 min，加入50 mL乙醚萃取，去除率為90.2%，比較了二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸乙酯/正己烷的混合液、正己烷為萃取劑，發(fā)現(xiàn)萃取的溶劑對(duì)醛的去除率有較大的影響，極性最弱的正己烷具有最佳去除率，可以將99.5%的AA去除。乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷雖然效果不好，但仍然是分離的有效溶劑。較優(yōu)的方法是以甲醇為溶劑，飽和亞硫酸氫鈉反應(yīng)醛，用正己烷萃取。

2.2 方法對(duì)醛類化合物的適應(yīng)性

為了考察方法的適應(yīng)性，我們選取了不同的醛，研究在同一條件下醛的去除率。

從表2可以看出，無(wú)論苯甲醛的對(duì)位是吸電子基還是給電子基，在以甲醇為溶劑，飽和亞硫酸氫鈉反應(yīng)醛，用正己烷萃取條件下，醛都能有效地去除。其中對(duì)甲氧基苯甲醛、苯甲醛、對(duì)氰基苯甲醛、對(duì)甲基苯甲醛、對(duì)三氟甲基苯甲醛的去除率都可以達(dá)到99.5%以上。對(duì)硝基苯甲醛的去除率僅有95.0%，其原因是因?yàn)閷?duì)硝基苯甲醛在甲醇中的溶解性較差。方法也可以將α，β-不飽和醛反式肉桂醛有效地去除，去除率可以達(dá)到97.5%以上。

表2 不同醛的去除率

2.3 瑞舒伐他汀中間體的反應(yīng)-萃取純化

瑞舒伐他汀是他汀類藥物中的后起之秀，其降脂效果最強(qiáng)，被稱為“超級(jí)他汀”[7]。

以（4R-cis）-6-甲醛基-2，2-二甲基-1，3-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯和4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2-[（N-甲基-N-甲磺酰胺基）]-嘧啶通過(guò)Witting縮合反應(yīng)得到6-[（1E）-2-[4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺酰）氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯）的工藝中，醛的過(guò)量是影響產(chǎn)物純度的關(guān)鍵因素之一。研究了不同的溶劑中醛的去除，最終用甲苯萃取，結(jié)果如表3所示。

表3 不同溶劑條件下醛的去除

由表3可以看出，不同的溶劑中醛的去除率差別較大，當(dāng)以弱極性甲醇、異丙醇為溶劑時(shí)，去除率僅有85.1%和85.1%，當(dāng)以二甲基亞砜、N，N-二甲基亞酰胺和丙酮為溶劑時(shí)去除率可以達(dá)到94.7%，95.1%和94.7%。以極性最強(qiáng)的溶劑二甲基亞砜為反應(yīng)介質(zhì)時(shí)，醛的去除率最高，可以達(dá)到95.1%。

3 結(jié)論

將亞硫酸鈉作為反應(yīng)試劑與溶劑萃取耦合是去除芳香族和脂肪族醛的有效方法。芳香醛的取代基對(duì)去除率影響較小，無(wú)論是吸電子基還是給電子基都能有效去除。方法應(yīng)用于瑞舒伐他汀中間體的分離純化，4R-cis）-6-甲醛基-2，2-二甲基-1，3-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的去除率最高，可以達(dá)到95.1%。

[1] 林翠梧，崔建國(guó)，蘇鏡娛.醛不對(duì)稱加成反應(yīng)的進(jìn)展[J].有機(jī)化學(xué)，2000，20（6） ：861-865.

[2] Drese J H， Talley A D，Jones C W.Aminosilica materials as adsorbents for the selective removal of aldehydes and ketones from simulated bio-oil [J].ChemSusChem，2011，4 （3）：379-385.

[3]Caron S.In Practical Synthetic Organic Chemistry：Reactions， Principles， and Techniques[M].Wiley， 2011：75-76.

[4] Clayden J， Greeves N，Warren S.In Organic Chemistry[M].NewYork：Oxford University Press， 2001：138-140.

[5] 張慧敏，李彥，錢倩，等.反應(yīng)萃取耦合法分離1，3-丙二醇中縮醛反應(yīng)的研究[J].化學(xué)反應(yīng)工程與工藝，2005，21（6）：551-555.

[6] 王金.天然醛類化合物的提取、分離和分析化學(xué)研究[D].北京：首都醫(yī)科大學(xué)，2007.

[7] Thongtang N， Diffenderfer M R， Ooi E M， et al.Metabolism and proteomics of large and small dense LDL in combined hyperlipidemia.Effects of rosuvastatin[J].Journal of Lipid Research， 2017， 58（7）.

[8] Kumar Y，De S， Rafeeq M，et al.Process for the preparation of rosuvastatin： US，7566782[P].2001-10-12.