張力新 郭冬月 劉 爽 劉瀟雅 盛 悅 明 東，2#

1(天津大學(xué)精密儀器與光電子工程學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，天津 300072)2(天津大學(xué)醫(yī)學(xué)工程與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，天津 300072)

引言

抑郁癥(depressive disorder, DD)是以顯著而持久心境低落為主要臨床癥狀的一種精神心理障礙疾病，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高自殺率和高致殘率[1]。2017年2月23日，世界衛(wèi)生組織(WHO)官方網(wǎng)站公告：全球抑郁癥患病率已升至4.4%、患者高達(dá)3.22億人[2]，終身患病率約為16%[3]；WHO預(yù)測(cè)，至2020年，抑郁癥將成為非衰老性死亡和殘疾的第二大原因，并將躍居全球疾病負(fù)擔(dān)的第二位[4]。由此可見，抑郁癥已然成為嚴(yán)重危害公眾健康的主要病癥。

抑郁癥防治目前主要包括藥物、心理和物理等方法。藥物是當(dāng)今抑郁癥臨床防治的主要手段，但多數(shù)抗抑郁藥物會(huì)產(chǎn)生不良生理、心理反應(yīng)，可能導(dǎo)致患者自行減藥或提前中斷治療等不依從行為[5]，并且尚無任何一種抗抑郁藥物可以改善抑郁癥的認(rèn)知功能紊亂[6]。心理療法分為自我情緒調(diào)節(jié)和心理醫(yī)生輔助情緒調(diào)節(jié)。自我調(diào)節(jié)主要通過各種心情放松、內(nèi)心自省、定心靜觀等心理訓(xùn)練完成，其作用效果難以確定，嚴(yán)重依賴個(gè)體的精神狀態(tài)和心理經(jīng)驗(yàn)。而心理醫(yī)生輔助情緒調(diào)節(jié)法一般由醫(yī)生通過交談的方式誘導(dǎo)患者釋放負(fù)面情緒。心理治療相比服藥手段更易于被患者接受，但是其對(duì)于醫(yī)患關(guān)系要求高，且療程時(shí)間長(zhǎng)，治療起效慢，一般僅適用于輕度抑郁患者。

現(xiàn)有的抑郁癥物理治療方法包括電休克療法(electroconvulsive treatment, ECT)、深部腦刺激(deep-brain stimulation, DBS)、迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulation, VNS)、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)、經(jīng)顱電刺激(transcranial electrical stimulation, tES)等。ECT常用來應(yīng)對(duì)臨床病患的緊急治療，一般針對(duì)嚴(yán)重的抑郁障礙患者；雖然該方法具有一定的短時(shí)臨床療效，但是存在麻醉風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也可能伴隨患者嗜睡、肌肉疼痛及惡心等副作用，并且可能會(huì)對(duì)患者記憶和認(rèn)知功能造成不同程度的損害。深部腦刺激和迷走神經(jīng)刺激都屬于侵入性治療方法[7]；前者又稱腦起搏器治療手術(shù)，其利用腦立體定向技術(shù)在腦內(nèi)特定神經(jīng)核團(tuán)位置植入電極，通過高頻電刺激抑制異常電活動(dòng)的神經(jīng)元，從而起到治病作用；迷走神經(jīng)刺激則以微型植入式脈沖發(fā)生器間斷地發(fā)射電流脈沖刺激迷走神經(jīng)，使之興奮傳遞到大腦不同區(qū)域，從而達(dá)到治療神經(jīng)性疾病目的。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)提供了一種非侵入性治療方法，可以在一定程度上提高患者心境感受，減輕抑郁癥狀，但卻存在費(fèi)用昂貴、不易操作并可能引起抽搐等隱患。近年來，經(jīng)顱電刺激中的經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)作為非侵入式治療方式，因其耐受性高、副作用少且無需麻醉、使用方便、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠等優(yōu)點(diǎn)，受到越來越廣泛的關(guān)注，成為一種很有前景的抑郁癥治療新方法[8]。下面將從tDCS治療原理、應(yīng)用現(xiàn)狀、作用機(jī)制、安全操作與存在問題及未來發(fā)展等方面，介紹tDCS在抑郁癥治療中的應(yīng)用和研究進(jìn)展。

1 TDCS治療抑郁癥的原理

1.1 抑郁癥前額葉皮層的認(rèn)知情感功能異常

目前臨床已確認(rèn)：抑郁癥患者大腦的結(jié)構(gòu)和功能一般會(huì)發(fā)生異常，通常伴隨著某些皮層(尤其是與情感和認(rèn)知密切相關(guān)的前額葉皮層)活動(dòng)的改變。情感和認(rèn)知功能損傷是抑郁癥的典型病況，大量研究表明，抑郁癥患者存在認(rèn)知功能障礙，包括多種記憶、執(zhí)行、注意力等功能受損，甚至在抑郁癥狀急性期過后仍存在認(rèn)知損傷[9-10]。此外，情緒調(diào)節(jié)失常和持續(xù)消極情感被認(rèn)為是抑郁癥精神病理學(xué)的核心癥狀。前額葉(prefrontal cortex, PFC)功能涉及情感和認(rèn)知相互作用，其背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)和腹內(nèi)側(cè)前額葉(ventromedial prefrontal cortex, VMPFC)分別與抑郁癥病理心理學(xué)中的認(rèn)知和情緒相關(guān)。腦功能成像病灶定位和腦刺激的研究表明，DLPFC 主要與“認(rèn)知”和“執(zhí)行”功能相關(guān)，而VMPFC 主要與“情緒”和“情感”功能相關(guān)[11]。所以抑郁癥中情緒和認(rèn)知的功能失調(diào)，很大程度上與PFC 中的皮質(zhì)活動(dòng)改變有關(guān)。腦電和神經(jīng)成像等多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的左側(cè) DLPFC活動(dòng)減退，右側(cè) DLPFC活動(dòng)過度增強(qiáng)[12-13]。這種功能不對(duì)稱性不僅與抑郁癥中的記憶損傷有關(guān)[3]，還有研究證實(shí)，DLPFC 的功能失衡涉及抑郁癥中的情感處理過程[14-15]。這些證據(jù)說明，左側(cè)PFC 活動(dòng)的不平衡與抑郁癥認(rèn)知和情感障礙之間可能存在因果關(guān)系。

1.2 TDCS治療抑郁癥的基本原理

經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)是一種無創(chuàng)的神經(jīng)電刺激技術(shù)。它利用正負(fù)兩個(gè)電極將微弱電流作用于頭皮，通過導(dǎo)電介質(zhì)與頭皮表面接觸，然后由電極向特定的頭皮區(qū)域注入刺激電流，該電流作用于大腦皮層內(nèi)的皮質(zhì)神經(jīng)元。根據(jù)輸入電流極性的不同，tDCS分為陽(極)性(anodal)刺激和陰(極)性(cathodal)刺激。通常，陽性刺激增強(qiáng)皮質(zhì)的興奮性，使神經(jīng)元靜息膜電位去極化；陰性刺激則降低皮質(zhì)興奮性，使靜息膜電位超極化。如此，tDCS通過促進(jìn)或抑制神經(jīng)元放電速率來改變大腦皮層認(rèn)知和情感功能區(qū)域的神經(jīng)電活動(dòng)狀態(tài)，其刺激效果與其電極位置和尺寸、刺激極性、注入電流強(qiáng)度和時(shí)間及治療次數(shù)等多種參數(shù)有關(guān)[16]。

如第1.1節(jié)所述，抑郁癥患者的認(rèn)知和情感障礙可能是由于前額葉認(rèn)知和情感功能區(qū)活動(dòng)不平衡所導(dǎo)致，主要體現(xiàn)在其左側(cè)背外側(cè)前額葉(DLPFC)代謝減退、右側(cè)DLPFC代謝亢進(jìn)。因此，增強(qiáng)左側(cè)DLPFC的興奮性，抑制右側(cè)DLPFC應(yīng)能達(dá)到調(diào)節(jié)大腦情感環(huán)路活動(dòng)、緩解抑郁癥病情的效果。故tDCS應(yīng)用于抑郁治療的常規(guī)方案是左側(cè)背外側(cè)前額葉作為陽極刺激位點(diǎn)，右側(cè)背外側(cè)前額葉作為陰極刺激位點(diǎn)。電極一般使用25～35 cm2的海綿電極，刺激時(shí)間一般持續(xù)20～30 min，電流強(qiáng)度為1～2 mA。近幾年出現(xiàn)的高精度經(jīng)顱直流電刺激(high definition tDCS, HD-tDCS)采用多個(gè)更小面積的電極片(1 cm2左右)來增強(qiáng)刺激電流的空間聚焦性，以彌補(bǔ)傳統(tǒng)tDCS的空間分辨率不足[17]。

2 TDCS在抑郁癥治療中的應(yīng)用

2.1 TDCS緩解抑郁癥狀

已有一些研究證實(shí)了經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)對(duì)抑郁癥狀具有改善作用。以下分別從tDCS單一治療研究、tDCS與藥物療效對(duì)比研究、tDCS和認(rèn)知控制療法聯(lián)合研究3個(gè)方面，介紹tDCS用于治療抑郁癥的療效。

2.1.1TDCS單一治療與偽刺激治療的對(duì)照研究

近年來開展了較多的真?zhèn)蝨DCS刺激對(duì)照研究，這些研究采用了不同的刺激強(qiáng)度、位點(diǎn)、頻次與時(shí)程等參數(shù)，從多個(gè)角度探究了tDCS的療效。早期研究中Fregni等通過一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、偽刺激對(duì)照試驗(yàn)考察了tDCS對(duì)抑郁癥的療效[7]。試驗(yàn)中10名抑郁癥患者連續(xù)5天接受作用于左側(cè)DLPFC的tDCS，電流強(qiáng)度為1 mA，每天20 min療程；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與偽刺激相比，真刺激組抑郁癥狀顯著改善。Boggio等在此基礎(chǔ)上增加了枕葉刺激組，刺激強(qiáng)度增加至2 mA，刺激療程延長(zhǎng)至10 d，漢密爾頓抑郁量表和貝克抑郁量表評(píng)分結(jié)果顯示，只有前額葉刺激組抑郁癥狀得到了顯著改善[18]。Ferrucci將刺激頻次改變?yōu)槊刻?次，結(jié)果顯示，抑郁癥狀顯著改善，并且對(duì)抗藥性抑郁患者的療效更佳[19]。Loo等探究了刺激時(shí)程對(duì)抑郁癥患者癥狀改善的影響，實(shí)驗(yàn)中64名抑郁患者接受了左側(cè)DLPFC的真/偽tDCS，持續(xù)3周之后兩組患者均再進(jìn)行3周的真刺激；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然前3周的tDCS真刺激可以在一定程度上改善抑郁癥患者的癥狀，但是其臨床效果不顯著，蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁癥等級(jí)量表(montgomery and asberg depression rating scale, MADRS)評(píng)分只降低了28%；而只有經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)6周的tDCS真刺激之后的抑郁癥患者癥狀才有顯著改善與提高的效果，這在一定程度上說明了長(zhǎng)時(shí)程tDCS具有持續(xù)的抗抑郁療效[20]。

為隨訪測(cè)查tDCS的抗抑郁效果，Boggio等分別在tDCS刺激之后的15天和30天，對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行了情緒量表評(píng)估，發(fā)現(xiàn)tDCS的療效可持續(xù)1個(gè)月左右[18]。Dell′Osso等還專門對(duì)隨訪期的tDCS療效進(jìn)行了調(diào)研，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，從1周到3個(gè)月的治療時(shí)間中，tDCS的抗抑郁效果雖然呈現(xiàn)逐步遞減的趨勢(shì)，但是在近一半的病人中tDCS的抗抑郁作用持續(xù)了3個(gè)月以上，并且在隨訪期沒有出現(xiàn)副作用[21]。Talebi 等也證實(shí)，tDCS的療效具有良好的時(shí)間穩(wěn)定性[22]。

tDCS 的臨床應(yīng)用中，抑郁癥患者的患病程度也會(huì)對(duì)其療效產(chǎn)生影響。Ferrucci等比較了tDCS對(duì)輕度、中度和重度抑郁癥的治療效果，研究中根據(jù)貝克抑郁量表(BDI)評(píng)分來區(qū)分抑郁癥患者的嚴(yán)重程度，并使用2 mA的tDCS進(jìn)行每日2次、持續(xù)5 d治療，只對(duì)治療后的5 d、12 d和35 d分別進(jìn)行問卷測(cè)量；結(jié)果證明，tDCS可以改善患者的抑郁癥狀，對(duì)重度抑郁癥患者尤其有效[19]。Boggio等也證明，作用于DLPFC的tDCS可以顯著改善重度抑郁癥患者的抑郁癥狀，且療效具有一定的持續(xù)性[18]。

2.1.2TDCS與藥物治療的對(duì)比研究

目前已開展了tDCS和常用抗抑郁藥的療效對(duì)比研究。Rigonatti等進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲偽刺激對(duì)照實(shí)驗(yàn)，對(duì)比了前額葉tDCS、偽刺激和氟西汀藥物的抗抑郁療效，結(jié)果證實(shí)，前額葉tDCS和氟西汀均可顯著降低抑郁癥狀。但與藥物相比，前額葉tDCS起效更快，并且療效可持續(xù)4～6周，而氟西汀的抗抑郁作用僅在服藥6周后達(dá)到最大[23]。另一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)控制實(shí)驗(yàn)，將120名抑郁癥患者隨機(jī)分為舍曲林+tDCS、安慰劑+tDCS、舍曲林+偽刺激、安慰劑+偽刺激四組，以此對(duì)比10 d 2 mA施加tDCS和50 mg/d服用舍曲林的抗抑郁效果；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，tDCS和舍曲林的有效性與安全性并沒有顯著差異，但tDCS和舍曲林聯(lián)合治療的抗抑郁療效顯著優(yōu)于各自單一治療[24]。Brunoni等也證實(shí)了這一結(jié)論[6]，并在之后利用一項(xiàng)單中心、雙盲、非劣效性試驗(yàn)[25]將艾司西酞普蘭與tDCS的療效進(jìn)行了對(duì)比研究，245名抑郁癥患者被隨機(jī)分為tDCS+安慰劑、偽刺激+西酞普蘭、偽刺激+安慰劑3組。結(jié)果顯示，艾司西酞普蘭和tDCS的作用效果均優(yōu)于安慰劑，tDCS治療抑郁癥10周的臨床療效與艾司西酞普蘭相比并無顯著差異。雖然接受tDCS的患者容易出現(xiàn)皮膚潮紅、耳鳴、焦躁等不良反應(yīng)，但服用艾司西酞普蘭的患者更容易出現(xiàn)嗜睡和頑固性便秘等不良反應(yīng)。以上研究證明，tDCS的抗抑郁療效與氟西汀、舍曲林及艾司西酞普蘭等抗抑郁藥物相比并無顯著性差異，而tDCS的起效可快于藥物，兩者適當(dāng)聯(lián)合治療的效果常優(yōu)于單一治療。

2.1.3TDCS與認(rèn)知控制聯(lián)合治療研究

認(rèn)知控制療法(cognitive control therapy, CCT)是一種新興的抑郁癥認(rèn)知治療方法，其通過認(rèn)知控制訓(xùn)練來加強(qiáng)DLPFC活動(dòng)[26]，而tDCS是通過微弱直流電刺激來增強(qiáng)DLPFC的活動(dòng)。故理論上說，CCT與tDCS同步聯(lián)合進(jìn)行會(huì)相互促進(jìn)，達(dá)到更好的抗抑郁療效。

Segrave等首次探討了CCT對(duì)tDCS治療抑郁癥療效的影響[27]。實(shí)驗(yàn)將27例抑郁癥患者隨機(jī)分為2 mA tDCS+ CCT，偽刺激+ CCT和偽CCT +2 mA tDCS等3組，分別在治療前、5次治療后和治療后3周的隨訪期評(píng)估了被試的抑郁癥狀。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療5 d之后3組被試抑郁癥狀均有所改善，其中聯(lián)合治療組改善效果最明顯。但是在治療后3周的隨訪期，單一治療組的抑郁量表評(píng)分逐漸回升至接近基線水平，只有聯(lián)合治療組的抑郁量表評(píng)分顯著低于基線水平，證明通過認(rèn)知控制治療可以增強(qiáng)tDCS的抗抑郁效果且治療結(jié)束后仍能維持其療效。隨后Brunoni等再次研究了tDCS與CCT作用的影響，實(shí)驗(yàn)將37例抑郁癥患者隨機(jī)分為2組，結(jié)果顯示，經(jīng)過CCT獨(dú)立治療和CCT與tDCS聯(lián)合治療的病人在急性治療期(2周)和隨訪期(4周)均顯示了抑郁癥狀改善，老年患者和認(rèn)知任務(wù)中表現(xiàn)較好的患者在CCT與tDCS聯(lián)合治療中顯示出更好的改善效果，說明這一聯(lián)合療法可能更適用于認(rèn)知能力下降、前額葉皮質(zhì)萎縮的人群[28]。以上研究證明，CCT和tDCS聯(lián)合治療抑郁癥可以取得更佳療效，具有更好的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

2.2 TDCS 改善抑郁患者的認(rèn)知功能

認(rèn)知功能受損是抑郁癥的典型特征亦是其關(guān)鍵病因之一，約2/3的抑郁癥患者都存在不同程度的認(rèn)知損傷[29]，且多數(shù)患者在緩解期仍然伴隨著認(rèn)知功能上的缺陷。研究表明，tDCS可以調(diào)整并增強(qiáng)神經(jīng)心理功能，尤其可以改善抑郁相關(guān)的情緒認(rèn)知缺陷，包括情感性和非情感性認(rèn)知表現(xiàn)，具體表現(xiàn)在記憶能力、執(zhí)行功能以及注意力受損等方面的改善。

Fregni等在18名抑郁癥患者的試驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，5次tDCS治療可以提高抑郁癥患者在數(shù)字廣度、順序、逆序測(cè)試任務(wù)中的表現(xiàn)，證明了tDCS可以提高注意力和工作記憶容量[30]。隨后Loo等采用雙盲偽刺激控制實(shí)驗(yàn)，在64人的大型試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，單次tDCS可以提高抑郁癥患者在符號(hào)數(shù)字模式測(cè)試中的表現(xiàn)，證明tDCS可以增強(qiáng)抑郁癥患者的注意力和工作記憶[20]。之后的幾項(xiàng)研究也證實(shí)了這一結(jié)論[3，27，31-32]。也有研究證明，tDCS可以改善腦卒中后抑郁和難治性抑郁癥的認(rèn)知表現(xiàn)[33-34]。對(duì)情緒性干擾的認(rèn)知控制不足是抑郁癥患者的另一主要病征，越來越多的研究開始關(guān)注tDCS對(duì)抑郁癥患者情感性認(rèn)知的治療作用。Marina等證明了tDCS可提高抑郁癥患者的情感性工作記憶任務(wù)表現(xiàn)[35]。Boggio等探究了tDCS對(duì)情緒AGN(go-no-go)任務(wù)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左側(cè)DLPFC的陽極刺激可以提高抑郁癥患者的積極情緒圖片認(rèn)知任務(wù)績(jī)效[36]。其后，該團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)，作用于DLPFC的陽極tDCS對(duì)人的疼痛圖像相關(guān)認(rèn)知情緒可以起到調(diào)節(jié)作用[37]。Wolkenstein等在延遲反應(yīng)工作記憶任務(wù)中發(fā)現(xiàn)，左側(cè)DLPFC的陽極tDCS可以消除抑郁癥患者對(duì)情緒刺激的注意偏差，加強(qiáng)其認(rèn)知控制能力[38]。此外，有研究還證明，tDCS可以提高抑郁癥患者的情緒識(shí)別效率等[39]。

CCT和tDCS聯(lián)合治療已被證實(shí)可以更好地緩解病人的抑郁癥狀，相比于單一治療，其對(duì)抑郁癥患者認(rèn)知損傷的改善效果同樣具有很大的優(yōu)越性。Segrave等利用n-back任務(wù)，探查了CCT與tDCS聯(lián)合治療對(duì)抑郁癥患者認(rèn)知表現(xiàn)的影響，實(shí)驗(yàn)中分別在基線水平、第一次治療、最后一次治療以及3周后的隨訪期評(píng)估了抑郁癥患者的認(rèn)知表現(xiàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在第一次治療之后，聯(lián)合組的任務(wù)正確率提升顯著高于其他組；在最后一次評(píng)估時(shí)，聯(lián)合治療組的負(fù)性詞語的2-back正確率優(yōu)于其他兩組[27]。以上研究結(jié)果皆證明了CCT與tDCS聯(lián)合治療應(yīng)用于抑郁患者認(rèn)知障礙具有優(yōu)越性。

綜上所述，tDCS可以在一定程度上改善抑郁癥患者的工作記憶，改善其負(fù)性注意偏向和情感處理過程，并且CCT與tDCS聯(lián)合治療對(duì)抑郁癥患者認(rèn)知功能的改善具有更為顯著的療效。

2.3 TDCS與腦電檢測(cè)技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用

TDCS能通過特定極性刺激方式來改變神經(jīng)興奮性并產(chǎn)生神經(jīng)調(diào)節(jié)作用[40]，神經(jīng)科學(xué)家還將電刺激與腦電圖技術(shù)相結(jié)合來研究tDCS對(duì)大腦皮層和認(rèn)知處理過程變化的直接影響，以此來拓展tDCS在基礎(chǔ)研究和臨床診斷方面的應(yīng)用。

腦電(electroencephalography, EEG)是研究大腦皮層活動(dòng)的有力工具，利用EEG可以觀察tDCS對(duì)大腦皮層的影響。事件相關(guān)電位(event-related potentials, ERP)能從側(cè)面反映大腦的認(rèn)知功能，且ERP技術(shù)具有無創(chuàng)與高時(shí)間分辨特點(diǎn)，可反映大腦不同時(shí)段的注意力變化，便于研究精細(xì)的認(rèn)知過程。Keeser等利用左側(cè)DLPFC的陽極tDCS探究了tDCS對(duì)靜息狀態(tài)和n-back任務(wù)狀態(tài)下腦電活動(dòng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，陽極tDCS作用后2-back任務(wù)條件下，被試工作記憶表現(xiàn)提升，腦電極Fz處ERP信號(hào)的P2和P3波幅升高、電極Pz處ERP信號(hào)的P3波幅升高[41]。Zaehle等利用工作記憶任務(wù)實(shí)驗(yàn)研究了高級(jí)認(rèn)知處理過程，并記錄了其神經(jīng)生理活動(dòng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，tDCS作用會(huì)影響ERP信號(hào)的N1和P3等成分，并且枕顳葉(occipito-parietal region)中theta和alpha頻段的事件相關(guān)譜擾動(dòng)(event correlation spectrum disturbance, ECSD)在陰極tDCS刺激后顯著降低，陽極tDCS刺激后顯著增加[42]。Powell等利用ERP信號(hào)及其頻譜特征，研究了tDCS對(duì)情緒障礙患者皮層活動(dòng)變化的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)施加tDCS調(diào)節(jié)之后，中等記憶負(fù)荷期間前額ERP信號(hào)的N2波幅減小、theta頻段事件相關(guān)同步減弱，表明作用于左側(cè)DLPFC的陽極tDCS可以對(duì)任務(wù)相關(guān)腦電活動(dòng)產(chǎn)生明顯的調(diào)制作用[43]。Liu等對(duì)37名顳葉癲癇的抑郁患者tDCS刺激前后靜息腦電(EEG)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)刺激后前額葉和枕葉靜息EEG的delta、alpha和theta頻帶的功率譜能量增加[44]。以上研究分別從大腦靜息狀態(tài)下EEG頻譜特征的變化和任務(wù)狀態(tài)下ERP及其功率譜的特征變化，探討了tDCS對(duì)大腦電生理特征的影響，拓展了tDCS應(yīng)用的基礎(chǔ)研究。此外，Al-Kaysi等利用10名抑郁癥患者的靜息腦電從情緒和認(rèn)知兩方面預(yù)測(cè)了tDCS治療抑郁癥患者的效果，取得了比較可靠的數(shù)據(jù)[45]。為tDCS臨床診斷和預(yù)后判斷提供了理論依據(jù)。總之，上述研究利用腦電檢測(cè)手段發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了tDCS對(duì)大腦皮層可以產(chǎn)生一定的調(diào)節(jié)作用，并且其治療效果與相關(guān)腦電信號(hào)特征變化有著一定的內(nèi)在聯(lián)系。TDCS與腦電檢測(cè)技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用拓展了tDCS在基礎(chǔ)研究和臨床診斷與預(yù)后判斷等領(lǐng)域的應(yīng)用。

3 TDCS的抗抑郁機(jī)制

如前所述，tDCS可以緩解抑郁癥狀，改善病人的認(rèn)知功能，并且tDCS作用對(duì)大腦皮層電生理特征可以產(chǎn)生一定影響。但是其更深層次的生理機(jī)制尚不清楚。下面將試從前額葉功能、神經(jīng)元可塑性和大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)3個(gè)方面，探討tDCS的抗抑郁機(jī)制。

3.1 前額葉功能

大腦的前額葉(frontal lobe)皮層，尤其是背外側(cè)前額葉皮層一直是抑郁癥影像學(xué)研究的焦點(diǎn)。背外側(cè)前額葉在大腦注意力、工作記憶和執(zhí)行功能等方面發(fā)揮著重要作用，對(duì)情緒的自上而下(top→down)調(diào)節(jié)也起著關(guān)鍵作用[46]。通常抑郁癥患者的左側(cè)DLPFC腦血流量減少、代謝變慢，而右側(cè)DLPFC代謝亢進(jìn)。故tDCS治療抑郁癥時(shí)選擇左、右DLPFC分別為陽極刺激位點(diǎn)和陰極刺激位點(diǎn)，以期增強(qiáng)左DLPFC的興奮性而抑制右DLPFC，從刺激病人前額葉皮層入手來調(diào)節(jié)其大腦情感環(huán)路活動(dòng)、緩解抑郁癥狀[47]。

3.2 神經(jīng)元可塑性

神經(jīng)元(neuron)是構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)、行使信息處理與傳遞功能的最主要基本單位細(xì)胞。神經(jīng)元可塑性或簡(jiǎn)稱神經(jīng)可塑性是指神經(jīng)系統(tǒng)通過神經(jīng)元重組其連接、結(jié)構(gòu)和功能以響應(yīng)內(nèi)在或外加刺激作用的能力[48]。神經(jīng)可塑性的改變與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression，LTD)這兩個(gè)關(guān)鍵的生理過程相關(guān)[49]。LTP將增加神經(jīng)元細(xì)胞之間的連接，LTD則會(huì)減少神經(jīng)元細(xì)胞的連接；可塑性作用的實(shí)現(xiàn)依靠突觸傳遞功能的改變，可以說LTP提高了突觸傳遞，LTD阻礙了突觸傳遞。TDCS可以產(chǎn)生一定時(shí)間的治療后效應(yīng)，其作用機(jī)制不能完全歸因于刺激直接產(chǎn)生的神經(jīng)元膜電位變化，tDCS也能改變突觸微環(huán)境從而產(chǎn)生LTP和LTD的長(zhǎng)效過程。研究表明，陽極tDCS對(duì)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激可以使突觸后興奮性電位持續(xù)增加[50]。大腦皮層的突觸可塑性和LTP、LTD生理過程的改變?nèi)Q于谷氨酸能和氨基丁酸能(GABA)神經(jīng)元介導(dǎo)的調(diào)節(jié)[51]。研究表明，tDCS陰極刺激和陽極刺激可以影響谷氨酸能和GABA的濃度與活性[52-54]，證實(shí)了tDCS可能通過谷氨酸能和GABA來改變神經(jīng)元可塑性的內(nèi)在機(jī)制。

3.3 大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

TDCS通過微弱電流來改變皮質(zhì)興奮性，除了其“直接”作用效應(yīng)之外，tDCS還具有“間接”影響效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，tDCS可以改變離刺激作用點(diǎn)較遠(yuǎn)處皮層和皮質(zhì)下腦區(qū)的連接性[55-56]，不僅能調(diào)節(jié)和誘發(fā)單個(gè)神經(jīng)元活動(dòng)，而且還可刺激產(chǎn)生自發(fā)神經(jīng)元振蕩。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和建模研究表明：緊密耦合的活動(dòng)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)(如振蕩)可能比孤立神經(jīng)元個(gè)體對(duì)于弱電流的刺激作用更為敏感[57-59]。此外腦功能成像和行為學(xué)研究都表明，tDCS可驅(qū)動(dòng)更多皮質(zhì)下區(qū)域的改變。Polania等在tDCS刺激之后通過功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)獲得大腦靜息狀態(tài)下的數(shù)據(jù)，首次展示了tDCS調(diào)節(jié)皮質(zhì)-紋狀體和丘腦-皮層環(huán)路的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能連通性[60]。

4 tDCS的安全性

tDCS已經(jīng)在全球范圍內(nèi)進(jìn)行了數(shù)千次試驗(yàn)，除了在不同背景下研究tDCS的作用效果之外，一些研究還特別關(guān)注了tDCS的安全問題。有動(dòng)物研究評(píng)估了tDCS電流強(qiáng)度的安全閾值。Liebetanz等對(duì)58只大鼠施加了長(zhǎng)達(dá)270 min的不同電流密度tDCS，并進(jìn)行了組織學(xué)檢查以評(píng)估其神經(jīng)元損傷[61]。結(jié)果表明，僅當(dāng)電流密度比通常用于人類的電流密度高出至少兩個(gè)數(shù)量級(jí)時(shí)才會(huì)發(fā)生腦組織損傷。即當(dāng)刺激強(qiáng)度接近于相關(guān)的神經(jīng)元損傷閾值時(shí)，tDCS的持續(xù)作用時(shí)間才會(huì)成為應(yīng)考慮的安全性要素。其他動(dòng)物研究也顯示，僅使用與人類研究相似的tDCS作用參數(shù)時(shí)不會(huì)誘發(fā)產(chǎn)生組織學(xué)損傷[62]。在一項(xiàng)大型的回顧性研究中，Poreisz等分析了77名健康受試者和25名接受567次1 mA tDCS治療患者的不良反應(yīng)[63]。結(jié)果表明，最常見的副作用癥狀是微弱刺痛(75%)、輕度瘙癢(30%)、中度疲勞(35%)和頭痛(11.8%)，這些效應(yīng)與偽刺激的效果并無本質(zhì)不同。在另一項(xiàng)研究中[64]，筆者發(fā)現(xiàn)164次tDCS刺激后只有輕微的副作用，其他初步研究也只報(bào)告了輕微、良性和短暫的副作用。報(bào)告中最嚴(yán)重的不良事件是電極放置部位皮膚灼傷[65]。其原因可能是隨著被導(dǎo)電溶液浸透的海綿電極干燥進(jìn)程而增加了電極與皮膚之間接觸阻抗，導(dǎo)致局部皮膚組織的溫度異常升高而發(fā)生熱損傷。故使用者應(yīng)使海綿電極充分潤(rùn)濕，并需通過問卷調(diào)查準(zhǔn)確系統(tǒng)地評(píng)估不良反應(yīng)?？傮w來說，tDCS的安全性已經(jīng)被很多研究證明：目前所用刺激參數(shù)應(yīng)是安全可靠的。

5 存在問題及未來發(fā)展方向

目前關(guān)于tDCS治療抑郁癥的作用機(jī)制還未完全清楚，主要由于現(xiàn)有研究中樣本量有限，所得結(jié)果也不盡相同。在未來研究中最重要的挑戰(zhàn)是探明tDCS在大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的急性抗抑郁和長(zhǎng)期治療抑郁癥效應(yīng)，仍需要進(jìn)行大規(guī)模、多中心臨床實(shí)驗(yàn)的相關(guān)調(diào)查驗(yàn)證。此外，未來的tDCS-研究中還須更密切地結(jié)合腦電、核磁、近紅外等電生理檢測(cè)與腦功能成像新技術(shù)，對(duì)tDCS抵抗與改善抑郁癥的內(nèi)在作用機(jī)制進(jìn)行更深層次的研究。

當(dāng)前，尚未達(dá)成共識(shí)、制定出有關(guān)tDCS刺激參數(shù)的統(tǒng)一、規(guī)范科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，雖有多個(gè)研究探討了不同tDCS刺激時(shí)間或劑量對(duì)大腦皮質(zhì)興奮性和神經(jīng)心理學(xué)任務(wù)的影響以期尋求最優(yōu)的刺激策略。Ohn等測(cè)試了tDCS刺激30 min對(duì)工作記憶的影響，結(jié)果顯示工作記憶績(jī)效隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加[66]；還有研究表明，tDCS引起的認(rèn)知效應(yīng)取決于電流強(qiáng)度(例如，被試在2 mA電流強(qiáng)度tDCS刺激作用下的語言流暢度改善效果顯著比1 mA時(shí)得到更好提升[67]，并且工作記憶在2 mA強(qiáng)度下得到明顯改善，而在1 mA時(shí)無改善[68])。一般而言，增加刺激電流密度即會(huì)加深電場(chǎng)透入組織內(nèi)部的作用力度，但這也可能會(huì)加重受試者的不適感。故加強(qiáng)tDCS治療效應(yīng)的更適當(dāng)方法可能應(yīng)是增加其刺激持續(xù)時(shí)間而非電流密度。然而，直流電刺激劑量與其作用效應(yīng)之間是否存在線性關(guān)系以及其他刺激參數(shù)(電流密度、持續(xù)時(shí)間等)對(duì)最終作用效應(yīng)的影響尚不清楚，此外還要考慮刺激的頻率和間隔變化對(duì)于鞏固神經(jīng)可塑性療效的作用效果。所以在未來的tDCS治療抑郁癥研究中，需要進(jìn)一步深入探索平衡優(yōu)化的最佳刺激方案。

個(gè)體差異性也是影響tDCS作用效果不可忽略的因素。有關(guān)tDCS作用模型的研究表明，個(gè)體的大腦解剖學(xué)差異可能會(huì)影響刺激流經(jīng)皮層的電流，最近的建模數(shù)據(jù)在考慮了腦回和腦溝幾何結(jié)構(gòu)之后顯示，刺激電流會(huì)集中在腦回的邊緣[69]，即電流不會(huì)在整個(gè)刺激區(qū)域均勻分布。因此，今后需要采用更精密細(xì)致的大腦解剖學(xué)仿真計(jì)算模型來輔助tDCS刺激劑量的精確設(shè)計(jì)與準(zhǔn)確定量應(yīng)用，而不再只簡(jiǎn)單地依據(jù)于一些定性描述性規(guī)則(如“陽極刺激增強(qiáng)興奮性”)來實(shí)施tDCS治療抑郁癥。

tDCS作為非侵入性腦內(nèi)物理刺激手段，利用電流作用調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元活性，但是在聚焦范圍和穿透深度方面則相對(duì)局限，無法實(shí)現(xiàn)需要精確定位的治療和研究。穿透深度問題是由于tDCS穿透顱骨時(shí)衰減較大造成。一般而言，增加刺激電流密度可以加深電場(chǎng)透入組織內(nèi)部的作用力度，但這也可能會(huì)加重受試者的不適感，保持低密度電流對(duì)防止患者不適和長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用tDCS是非常重要的。目前增加tDCS的聚焦性可以考慮[70]：保持電流密度不變的情況下適當(dāng)減小刺激電極大小、增加參考電極的大小、使用腦外參考電極等。隨著HD-tDCS的出現(xiàn), 可以進(jìn)一步用HD-tDCS 來改善空間定位問題[17]。

6 結(jié)語

總而言之，以顯著持久心境低落為主要臨床特征的精神障礙抑郁癥具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高自殺率和高致殘率，已成為極嚴(yán)峻的公共心理健康隱患。tDCS作為近年興起的新型治療抑郁癥物理手段，因其使用方便、副作用少且無需麻醉、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠等突出優(yōu)點(diǎn)受到廣泛關(guān)注。TDCS可無創(chuàng)穿過顱骨直接以微弱電流刺激與大腦注意力、情緒調(diào)節(jié)、工作記憶和執(zhí)行功能等密切相關(guān)并起主導(dǎo)作用的前額葉皮層來調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性、改善抑郁病癥。目前相關(guān)研究雖已基本了解tDCS用于抑郁癥治療原理；大致摸清tDCS可緩解抑郁癥狀、改善認(rèn)知功能和影響皮層電生理特征變化的作用機(jī)理；并從前額葉功能、神經(jīng)元可塑性和大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)3個(gè)層面初步探討了tDCS的抗抑郁機(jī)制；還確認(rèn)了目前所用tDCS刺激參數(shù)安全可靠。

未來研究需通過大規(guī)模實(shí)驗(yàn)對(duì)照、多中心臨床配合、大樣本采集與統(tǒng)計(jì)對(duì)照分析，以進(jìn)一步調(diào)查驗(yàn)證tDCS急性抗抑郁和長(zhǎng)期改善抑郁病癥的確切效應(yīng)；并需更密切地結(jié)合腦電、核磁、近紅外等電生理檢測(cè)與腦功能成像新技術(shù)，更深層次地探明tDCS對(duì)抗及改善抑郁癥的內(nèi)在作用機(jī)制；同時(shí)還應(yīng)不失時(shí)機(jī)地研究開發(fā)具有預(yù)定可選刺激電流極性與強(qiáng)度、持續(xù)治療時(shí)間和每日刺激頻次的小型家用tDCS設(shè)備，這將有利于患者鞏固治療效果，促進(jìn)tDCS防治抑郁癥技術(shù)的推廣與普及發(fā)展，造福于全人類。