姚成 朱盼盼 謝東

獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS），又稱“艾滋病”，是由人免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的全球流行的傳染性疾病。自1983年人類首次發(fā)現(xiàn)HIV，迄今已有近 4000萬(wàn)人因感染HIV以及艾滋病引發(fā)的相關(guān)疾病而死亡。聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署（UNAIDS）最新信息顯示，全球HIV感染者現(xiàn)有3670萬(wàn)，2016年全球新發(fā)感染人數(shù)為180萬(wàn)，約100萬(wàn)人死于AIDS相關(guān)疾病。

20世紀(jì)90年代中期，美國(guó)FDA批準(zhǔn)非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑進(jìn)入臨床使用，開啟了聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）的時(shí)代。截至 2016年，全球共有1950萬(wàn)HIV感染者接受 ART，包括 54%的成人感染者和43%的兒童感染者。2000—2016年期間，HIV新發(fā)感染人數(shù)下降了39%，與艾滋病相關(guān)的死亡人數(shù)下降了1/3，約1310萬(wàn)人因接受ART而獲救。然而，由于ART無(wú)法徹底清除HIV病毒，長(zhǎng)期每日口服多種藥物，藥物不良反應(yīng)、病毒耐藥以及患者依從性不能保證等問(wèn)題，艾滋病的治療依然存在重大的臨床需求。

FDA在1987年批準(zhǔn)了首個(gè)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）齊多夫定（AZT）。迄今為止，已有 29個(gè)抗病毒藥物和多個(gè)復(fù)方制劑上市。根據(jù)藥物作用靶點(diǎn)的不同，這些抗病毒藥物主要分為6大類：NRTIs、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）、整合酶抑制劑（INSTIs）、蛋白酶抑制劑（PIs）、融合抑制劑（FIs）和CCR5受體拮抗劑，后兩者均屬于進(jìn)入抑制劑（EIs）。本文對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的研發(fā)歷程予以回顧，并對(duì)抗HIV新藥研發(fā)策略及全球新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抗病毒治療及藥物研發(fā)

1.1 “發(fā)現(xiàn)即治療”的全球共識(shí)

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療以維持病毒學(xué)抑制、預(yù)防病毒傳播、減少艾滋病相關(guān)疾病、改善生活質(zhì)量以及延長(zhǎng)患者壽命的目標(biāo)為核心。臨床研究表明，HIV感染早期即開展ART，可以盡早抑制病毒的復(fù)制、恢復(fù)CD4細(xì)胞正常水平、保護(hù)機(jī)體免疫功能、降低艾滋病相關(guān)疾病的發(fā)生率、延緩疾病的進(jìn)程。HIV陽(yáng)性患者接受ART可以減少病毒傳播，有效率達(dá) 96%，這一概念被稱為“治療即預(yù)防”。使用恩曲他濱（FTC）/富馬酸替諾福韋酯（TDF）對(duì) HIV陰性人群進(jìn)行暴露前預(yù)防，降低HIV感染的有效率達(dá)到92%。

基于大量的臨床研究結(jié)果，世界衛(wèi)生組織（WHO）在2015年的指南中提出了全員治療概念，即對(duì)全部 HIV陽(yáng)性感染者進(jìn)行抗病毒治療。2016年美國(guó)衛(wèi)生與人類服務(wù)部（DHHS）提出，不論CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)為多少，所有HIV感染者及艾滋病患者均應(yīng)盡快開始ART。2015年我國(guó)修訂的《艾滋病診療指南第三版》的初始治療方案中，推薦對(duì)CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)在每微升350～500個(gè)的感染者“建議治療”，對(duì)CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)高于每微升 500個(gè)的感染者“考慮治療”。2016年6月，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委發(fā)布的《關(guān)于調(diào)整艾滋病免費(fèi)抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的通知》再次明確了“發(fā)現(xiàn)即治療”的原則，建議“對(duì)所有艾滋病病毒感染者和患者均實(shí)施抗病毒治療”。

由于不同國(guó)家和地區(qū)的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和醫(yī)療事業(yè)發(fā)展不平衡，并不是所有國(guó)家和地區(qū)都能實(shí)現(xiàn)全員治療。不同國(guó)家和地區(qū)推薦的一線優(yōu)選治療方案也有所差別，DHHS和歐洲艾滋病臨床學(xué)會(huì)（EACS）指南類似，均為 INSTIs或PIs+2NRTIs，EACS還增加了一種利匹韋林（rilpivirine，RPV）/FTC/TDF方案。WHO考慮到更廣大的發(fā)展中國(guó)家藥物的可及性，推薦的優(yōu)選方案仍然為 NNRTIs+2NRTIs。2015年我國(guó)最新的指南推薦的初始治療方案為NNRTI或利托那韋（RTV，亦簡(jiǎn)稱 r）增強(qiáng)的蛋白酶抑制劑（PI/r）或拉替拉韋（RAL）+2NRTIs。

1.2 固定劑量復(fù)方制劑

固定劑量復(fù)方制劑（fixed-dose combination，F(xiàn)DC）是將多種抗病毒藥物制成單一片劑，可防止AIDS患者因每日服藥數(shù)量及次數(shù)過(guò)多而漏服或者誤服，提高其服藥依從性。2007—2017年間FDA共批準(zhǔn)了15個(gè)復(fù)方制劑，包括：1）基于NRTI的復(fù)方制劑；2）基于 NNRTI的復(fù)方制劑；3）基于PI的復(fù)方制劑；4）基于INSTI的復(fù)方制劑。其中，包含完整的治療藥物組合、可以作為單一片劑（single tablet regimen，STR）用于治療的 FDC有 7個(gè)，分別是Atripla[依非韋倫（EFV）/FTC/TDF]、Complera（RPV/FTC/TDF）、Stribild[埃替格韋（EVG）/Cobicistat（COBI）/ FTC/TDF]、Triumeq[多替拉韋（DTG）/阿巴卡韋（ABC）/拉米夫定（3TC）]、Genvoya[EVG/COBI/FTC/替諾福韋艾拉酚胺（TAF）]、Odefsey（RPV/FTC/TAF）和 2017年最新批準(zhǔn)用于維持治療的兩藥組合片劑 JULUCA（DTG/RPV）。Stribild、Genvoya、Triumeq和Complera是DHHS和EACS推薦的一線優(yōu)選方案，Atripla是WHO推薦的一線優(yōu)選方案。

1.3 簡(jiǎn)化的兩藥治療方案

目前為止，所有優(yōu)先推薦的ART一線方案均是3個(gè)藥物的組合，由2個(gè)NRTIs作為骨架，加上1個(gè)其他類的第3個(gè)藥物，如NNRTI、PI、INSTI或EI。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，不同國(guó)家和地區(qū)、不同人群依然面臨著治療費(fèi)用、藥物可及性的挑戰(zhàn)。安全性和用藥依從性在長(zhǎng)期的藥物聯(lián)合治療中也備受關(guān)注。臨床和制藥界一直在探索更為簡(jiǎn)單的治療方案，在保證治療效果的基礎(chǔ)上，采用適當(dāng)?shù)膬伤幗M合方案來(lái)減少藥物毒副作用，提高用藥的方便性和依從性。早期的兩藥組合方案在有效性和安全性上沒(méi)有獲得足夠的數(shù)據(jù)支持。近年來(lái)，隨著市場(chǎng)上療效和安全性更好的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒新藥的出現(xiàn)，兩藥治療方案的探索和開發(fā)已經(jīng)取得了可喜的進(jìn)展。

研究者探索了兩藥簡(jiǎn)化方案用于初治人群的可行性。PROGRESS試驗(yàn)評(píng)價(jià)了洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）+RAL（n=101）和LPV/r+TDF/FTC（n=105）在一線治療中的有效性和安全性，分別有83.2%和84.8%患者在治療48周時(shí)檢測(cè)不到病毒，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，LPV/r+RAL兩藥組合不劣于三聯(lián)療法。BADAR試驗(yàn)顯示，達(dá)蘆那韋/利托那韋（DRV/r）+RAL（n=42）作為一線治療的療效顯著低于三聯(lián)藥物組合 DRV/r+TDF/FTC（n=43），分別有62.5%和83.7%的患者在 48周時(shí)檢測(cè)不到病毒。然后，另一個(gè)大樣本試驗(yàn) NEAT顯示了不同的結(jié)果，DRV/r+RAL（n=401）和 DRV/r+TDF/FTC（n=404）治療 2年后的失敗率分別為 19%和15%，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率類似，DRV/r+RAL兩藥組合不劣于三聯(lián)療法。分層分析顯示，在基線高病毒載量和低 CD4細(xì)胞人群，DRV/r+RAL兩藥組合的有效率更低，同時(shí)更容易產(chǎn)生耐藥。

除了用于一線初治人群，研究者也在不斷探索兩藥簡(jiǎn)化方案對(duì)已獲得病毒學(xué)抑制人群維持治療的可行性。意大利的ATLAS-M試驗(yàn)入組 266例已獲病毒學(xué)抑制的 HIV-1感染者，各接受阿扎那韋/利托那韋（ATV/r）+3TC或 ATV/r+2NRTIs治療48周，分別有89.5%和79.7%受試者檢測(cè)不到病毒。在KITE研究中，60名獲得病毒學(xué)抑制的 HIV-1感染者隨機(jī)接受 LPV/r+RAL治療或繼續(xù)原先的三藥方案。治療48周后兩組分別有 92%和 88%的患者維持病毒學(xué)抑制。兩組均未見發(fā)生嚴(yán)重不良事件。對(duì)21個(gè)臨床隨機(jī)試驗(yàn)的4821個(gè)受試者進(jìn)行的meta分析顯示，盡管總體上會(huì)增加耐藥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，一些兩藥組合用于某些特定人群是安全、有效并且獲益的。2015年WHO指南已將LPV/r+RAL二藥組合納入二線治療的備選方案。FDA最新批準(zhǔn)了DTG和RPV的單一片劑Juluca，用于已獲得病毒學(xué)抑制的 HIV-1感染者的維持治療。其Ⅲ 期臨床SWORD-1和SWORD-2顯示，1024例已獲得病毒學(xué)抑制的HIV-1感染者按 1∶1隨機(jī)分配至DTG/RPV組或維持當(dāng)前三聯(lián)藥物治療，48周時(shí)兩組中均有95%的患者血漿檢測(cè)不到病毒（HIV-1RNA＜50拷貝/mL），DTG/RPV兩藥組合不劣于傳統(tǒng)的三聯(lián)療法。

簡(jiǎn)化的兩藥治療方案可以節(jié)省治療費(fèi)用，提高用藥依從性，提高患者的生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)和藥物負(fù)擔(dān)，對(duì)某些特定人群不失為一種安全有效的選擇。

1.4 長(zhǎng)效注射藥物

隨著ART在臨床上的應(yīng)用和推廣，艾滋病已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)需要終身治療的慢性疾病。目前已批準(zhǔn)的藥物均需每日服藥，且部分藥物需每日服用2或3次，給藥頻率較高，多種藥物同時(shí)服用將導(dǎo)致藥物—藥物和藥物—食物的相互作用，長(zhǎng)期治療也不可避免地帶來(lái)毒副作用和產(chǎn)生耐藥病毒。除此之外，服藥依從性也是嚴(yán)重問(wèn)題。在接受了多年每日ART后，許多患者出現(xiàn)治療疲勞，僅有不到2/3的患者能夠保持獲得最佳病毒學(xué)抑制所需要的 90%的服藥依從性。類似地，盡管WHO推薦ART用于暴露前預(yù)防，然而，臨床試驗(yàn)顯示暴露前預(yù)防的用藥依從性并不太好，存在較大的變化幅度（28%～98%）。當(dāng)涉及精神疾病、藥物濫用、經(jīng)濟(jì)狀況受限、歧視、社會(huì)支持差以及治療方案復(fù)雜、藥片過(guò)多這些合并因素時(shí)，長(zhǎng)期每天服藥的依從性更加成為HIV感染者和艾滋病患者的巨大挑戰(zhàn)。當(dāng)服藥依從性不足時(shí)，藥物暴露水平將不能夠有效抑制HIV病毒的復(fù)制，從而增加了耐藥病毒產(chǎn)生的可能性。

長(zhǎng)效藥物或緩釋制劑可為艾滋病的治療和預(yù)防提供新選擇，作為一種新策略解決患者依從性差和治療疲勞的問(wèn)題。長(zhǎng)效藥物的定義及最適給藥頻率尚未取得共識(shí)，但可以肯定的是，這些藥物都有較長(zhǎng)的半衰期，實(shí)現(xiàn)方式可以是緩釋制劑、藥物本身具有較長(zhǎng)的半衰期、或是代謝產(chǎn)物具有生物活性。

當(dāng)前，尚沒(méi)有長(zhǎng)效抗HIV藥物獲批準(zhǔn)上市，但一系列長(zhǎng)效注射藥物已進(jìn)入了后期臨床研發(fā)階段，下文將介紹非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑RPVLA、整合酶抑制劑 Cabotegravir（CAB）、融合抑制劑艾博韋泰（albuvirtide，ABT）、廣譜中和抗體（broadly neutralizing antibodies，bNAbs）3BNC117等長(zhǎng)效藥物。這些長(zhǎng)效注射藥物的上市，尤其是由多個(gè)長(zhǎng)效藥物組成的聯(lián)合給藥方案將為艾滋病的治療帶來(lái)又一次的革命性變革，取代每日口服藥物的治療。

1.5 新作用機(jī)制藥物

HIV屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒，復(fù)制快，每天可產(chǎn)生數(shù)百億新的病毒顆粒。HIV的變異頻率非常高，這是因?yàn)槟孓D(zhuǎn)錄酶缺乏校正修復(fù)功能。HIV耐藥可以在接受抗病毒藥物治療的過(guò)程中產(chǎn)生（獲得性耐藥），也可以是耐藥病毒傳播到未感染的個(gè)體（傳播性耐藥）。隨著暴露前預(yù)防和“發(fā)現(xiàn)即治療”的實(shí)施，以及ART在中、低收入國(guó)家的普遍推廣，因抗病毒藥物廣泛、長(zhǎng)期疊加應(yīng)用而導(dǎo)致的獲得性耐藥和傳播性耐藥，尤其是NNRTIs耐藥的發(fā)生率顯著增加。研究證實(shí)，超過(guò) 150個(gè)已知的突變與HIV耐藥有關(guān)，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療6年的累積耐藥性預(yù)計(jì)可達(dá)到27%。目前在臨床上使用的所有藥物中，均出現(xiàn)了病毒的耐藥性進(jìn)化現(xiàn)象，甚至包括最新的整合酶抑制劑 DTG，其治療失敗的受試者也不可避免地產(chǎn)生了耐藥病毒。交叉耐藥和多重耐藥發(fā)生率日益增加，進(jìn)一步又限制了同類藥物中其他品種的使用。

長(zhǎng)期的抗病毒治療對(duì)藥物的安全性和耐藥屏障提出了更高的要求，已發(fā)生耐藥及缺乏耐受性的患者也需要有更多的藥物選擇。發(fā)現(xiàn)和鑒定新的HIV藥物靶點(diǎn)，探索新的作用機(jī)制，研發(fā)更多安全、有效、耐受性良好的新藥物，為患者提供更多的給藥方案，特別是為多重耐藥患者提供新的藥物選擇，將是未來(lái)抗HIV藥物研發(fā)的一個(gè)重要方向。近10年來(lái)，整合酶抑制劑和復(fù)方固定劑量藥物的研發(fā)取得極大的成功，盡管尚沒(méi)有全新作用機(jī)制的抗HIV藥物問(wèn)世，制藥企業(yè)一直在不斷地積極探索，一系列創(chuàng)新藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床后期開發(fā)階段，包括下文將介紹的黏附抑制劑（AIs）fostemsavir、成熟抑制劑（MIs）BMS-955176、廣譜中和抗體3BNC117和新一代融合抑制劑ABT等。預(yù)計(jì)在不遠(yuǎn)的將來(lái)，多個(gè)創(chuàng)新藥物將獲得批準(zhǔn)，豐富抗病毒藥物管線。

2 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物研發(fā)進(jìn)展及在研新藥

盡管目前可用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物數(shù)量不斷增加，但仍然存在著使用不方便、耐受性差、毒副作用大、容易耐藥以及無(wú)法清除病毒庫(kù)等缺點(diǎn)，開發(fā)具有新的作用機(jī)制的藥物具有重大的需求和意義。已有的各大類藥物均有正處于研發(fā)階段的新藥，其中不乏具有全新作用機(jī)制的藥物，部分已進(jìn)入后期臨床研究階段。針對(duì)現(xiàn)有藥物的劣勢(shì)，研發(fā)的新方向主要是單片復(fù)方制劑、長(zhǎng)效注射劑、廣譜中和抗體及免疫治療等。長(zhǎng)效注射劑和單片復(fù)方制劑可減少給藥頻率和用量，提高依從性和耐受性；廣譜中和抗體毒副作用小，可以延遲病毒反彈，激活免疫應(yīng)答，發(fā)揮體液免疫功能。

2.1 核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

NRTIs是最先被批準(zhǔn)的一類抗HIV藥物，通過(guò)與逆轉(zhuǎn)錄酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制HIV雙鏈DNA合成，從而阻止病毒復(fù)制。FDA迄今批準(zhǔn)了9個(gè)NRTIs。早期上市的AZT、去羥肌苷（ddI）和司他夫定（d4T）等，由于較嚴(yán)重的線粒體毒性反應(yīng)，現(xiàn)已使用較少或不再使用。3TC、FTC、ABC和 TDF目前仍在臨床廣泛應(yīng)用。長(zhǎng)期用藥的不良反應(yīng)依然是NRTIs的主要問(wèn)題，例如ABC可引起藥物超敏反應(yīng)，TDF可造成腎功能障礙和骨代謝異常。TAF是一種新型的TDF前體藥物，其起效血漿濃度低于 TDF，臨床上可以給予較低劑量，TAF（10、25 mg）/FTC（200 mg）與 TDF（300 mg）/FTC（200 mg）顯示了相似的抗病毒活性，從而顯著改善TDF所致的腎小球?yàn)V過(guò)率降低和骨礦物質(zhì)密度降低的不良反應(yīng)。2015—2016年，多個(gè)含有TAF的復(fù)方制劑已獲得FDA批準(zhǔn)上市，包括 Genvya（EVG/COBI/FTC/TAF）、Odefsey（RPV/FTC/TAF）、Descovy（FTC/TAF）。TAF長(zhǎng)期、大樣本量使用的安全性還有待觀察，制藥領(lǐng)域仍然在積極開發(fā)新型NRTIs藥物。

2.1.1 MK-8591MK-8591是一種NRTI。MK-8591與其他 NRTIs不同之處在于它保留了 3′-羥基基團(tuán)，作為易位抑制劑引起無(wú)效的鏈伸長(zhǎng)。MK-8591對(duì)HIV-1和HIV-2均有活性，包括含 NRTI突變 K65R和Q151M的病毒。體外試驗(yàn)顯示出強(qiáng)大的抗病毒活性，半數(shù)有效濃度（EC50）為 0.2 nmol·L-1。在猴子模型中，MK-8591磷酸化代謝物的細(xì)胞內(nèi)半衰期約為50 h，顯示了每周1次的給藥潛力。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，單次給藥可抑制病毒復(fù)制7～10 d，0.5～30 mg MK-8591耐受性良好，僅有少量輕中度不良反應(yīng)發(fā)生。給藥后7 d，MK-8591 0.5 mg和10 mg組病毒載量平均下降 1.18 log10拷貝/mL（0.95～1.46）和 1.67 log10拷貝/mL（1.47～1.87），30 mg組給藥10 d 病毒載量平均下降 1.57 log10拷貝/mL（1.34～1.85）。評(píng)價(jià)MK-8591與 DOR和 3TC聯(lián)用在初治 HIV感染者中的耐受性、抗病毒活性和藥動(dòng)學(xué)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03272347）正在進(jìn)行中。

2.1.2 FestinavirFestinavir是一種新型NRTI，它是與d4T相似的胸苷結(jié)構(gòu)類似物。體外研究顯示，festinavir能抑制宿主DNA合成，而不影響線粒體功能，具有較高的安全性。多數(shù)攜帶M41L、D67N和K103N耐藥突變（無(wú)論是否有M184V突變）的病毒對(duì)festinavir的敏感性降低，但攜帶Q151M和K56R突變的多重耐藥病毒對(duì) festinavir則是輕度超敏。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，已接受過(guò)ART治療的HIV-1感染者接受festinavir 100～600 mg單藥治療10 d，病毒載量降低的中位數(shù)顯著高于安慰劑組。Ⅱ期臨床劑量探索研究正在進(jìn)行中，將比較 festinavir+3TC+EFV和TDF+3TC+EFV兩組治療48周的有效性和安全性。

2.2 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

NNRTIs直接與逆轉(zhuǎn)錄酶活性位點(diǎn)結(jié)合，降低酶活性，從而抑制病毒復(fù)制。奈韋拉平（NVP）、地拉韋啶（DEL）和EFV是FDA批準(zhǔn)的第1代NNRTIs，依曲韋林（ETR）和RPV是第2代NNRTIs。NNRTIs具有很強(qiáng)的抗病毒活性，但其臨床應(yīng)用受到不良反應(yīng)、藥物相互作用和耐藥屏障較低的限制。NNRTIs通過(guò)CYP450代謝，主要不良反應(yīng)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）癥狀、肝毒性、皮疹、抑郁、失眠、躁狂等精神障礙等。NNRTIs的耐藥屏障較低，容易產(chǎn)生交叉耐藥，是目前耐藥率最高的一類抗HIV藥物。盡管存在以上缺陷，NNRTIs仍然是WHO推薦的初始治療藥物，與2種NRTIs組成聯(lián)合抗病毒治療方案。2011年FDA批準(zhǔn)的RPV具有較高的抗病毒活性，半衰期更長(zhǎng)，不良反應(yīng)較輕，耐藥屏障相對(duì)較高，但限制應(yīng)用于病毒載量低于1×105拷貝/mL的患者。一些預(yù)期在療效、安全性、耐藥屏障方面更好的NNRTIs先導(dǎo)化合物和試驗(yàn)藥物也在開發(fā)之中。

2.2.1 DoravirineDOR是新一代NNRTI。臨床前體外試驗(yàn)顯示，DOR具有很強(qiáng)的抗HIV-1活性和獨(dú)特的耐藥特征，與其他NNRTIs之間的交叉耐藥有限。DOR對(duì)常見的K103N、Y181C、G190A、E101K、E138K和K103N/Y181C耐藥突變病毒具有抗病毒活性，而使用DOR進(jìn)行體外耐藥病毒培養(yǎng)，選擇出的耐藥突變?yōu)閂106A、F227L和L234I，不同于其他 NNRTIs引起的突變。與其他NNRTIs相比，DOR具有每日服藥1次、不抑制或誘導(dǎo)CYP450酶、沒(méi)有顯著的食物影響等特征。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，DOR+FTC/TDF與EFV+FTC/TDF的臨床療效相似。在第 1部分劑量篩選階段，患者被隨機(jī)給予 25、50、100或200 mg DOR或600 mg EFV治療。在第 24周時(shí)，所有接受 DOR的患者都將劑量調(diào)整為100 mg。治療48周，DOR組77.8%（84/108）患者HIV-1 RNA＜40 拷貝/mL，而EFV組為78.7%（85/108）。2017年法國(guó)巴黎 HIV科學(xué)國(guó)際大會(huì)（IAS 2017）報(bào)告了在初治 HIV-1感染者中開展的Ⅲ期臨床試驗(yàn) DRIVEAHEAD的結(jié)果，相較于EFV/FTC/TDF固定劑量復(fù)方，每日 1次的DOR/3TC/TDF的固定劑量復(fù)方片劑達(dá)到了主要的非劣性療效終點(diǎn)。治療48周，DOR/3TC/TDF組有84.3%（307/364）的受試者 HIV-1 RNA＜50拷貝/mL，而EFV/FTC/TDF對(duì)照組這一比例為80.8%（294/364），相差 3.5%，95%CI（-2.0，9.0）。DOR組中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)眩暈、睡眠障礙和感覺異常的發(fā)生率均顯著低于EFV組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，P＜0.001和P=0.033）。

2.2.2 Rilpivirine-LARPV是已上市的第2代NNRTI，具有相對(duì)良好的安全性和高耐藥屏障。RPV每日1次給藥的口服制劑已經(jīng)使用數(shù)年。近年來(lái)，研究人員正在開發(fā)RPV長(zhǎng)效注射制劑（RVP-LA），其為晶體納米混懸劑。RPV-LA肌肉注射給藥后6～8 d內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值，消除半衰期為44～61 d，18個(gè)月后仍然能在血漿和女性生殖液中檢測(cè)到藥物，但低于有效治療濃度。RPV整體暴露量與性別和體重指數(shù)（BMI）有關(guān)，女性的峰值血漿濃度比男性低大約30%，并且BMI每增加1 kg·m-2，峰值血漿濃度大約下降2.3%，BMI高于25 kg·m-2的女性可能出現(xiàn)低峰值濃度的風(fēng)險(xiǎn)。研究者未觀察到性別或BMI對(duì)于服藥28 d后藥物血漿濃度的影響。

2.3 蛋白酶抑制劑

PIs通過(guò)抑制蛋白酶的水解活性，阻止病毒前蛋白的裂解和形成成熟的感染性病毒粒子。迄今為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了 10個(gè) PIs。第 2代 PIs LPV、ATV和 DRV與藥代增效劑RTV聯(lián)合使用，均顯示較好的臨床療效。PIs具有較強(qiáng)的抗病毒活性和較高的耐藥屏障，但存在特異性不良反應(yīng)，包括血脂異常、胰島素抵抗、高血糖、脂肪代謝障礙。此外，PIs主要經(jīng)P450酶代謝，是CYP3A4的抑制劑，藥物相互作用較為常見，還可能增加HIV陽(yáng)性的血友病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，隨著長(zhǎng)期用藥帶來(lái)越來(lái)越多的交叉耐藥、顯著的藥物相互作用和不良反應(yīng)，也需要開發(fā)新的PIs以滿足臨床需求。

2.3.1 TMC310911TMC310911是新一代的PI。體外試驗(yàn)顯示，TMC-310911對(duì)多種HIV-1臨床分離株及耐藥株具有抗病毒活性。與DRV或LPV相比，TMC310911可以減少耐藥毒株的產(chǎn)生，降低病毒突變的發(fā)生率，表明TMC310911比現(xiàn)有其他PIs具有更高的耐藥屏障。臨床 Ⅰ～Ⅱa期試驗(yàn)結(jié)果顯示，TMC310911的安全性和耐受性良好。除了胃腸道不良反應(yīng)外，接受TMC310911治療的健康受試者中未見嚴(yán)重并發(fā)癥。TMC310911具有線性藥動(dòng)學(xué)特征，且與RTV聯(lián)用可提高其生物利用度。Ⅱa期臨床試驗(yàn)顯示，TMC310911與RTV聯(lián)用在初治HIV-1感染者中顯示出強(qiáng)效的抗病毒活性，治療2周后血漿HIV-1 RNA降低超過(guò)1.5 log10拷貝/mL，且在所有治療劑量下安全性良好?；冖騛期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，目前研究者正在開展進(jìn)一步的臨床研究（NCT00838162）。

2.3.2 Darunavir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir AlafenamideDRV 800 mg/COBI 150 mg/FTC200 mg/TAF 10 mg是一個(gè)以PI為核心的復(fù)方單一片劑，每日1次口服給藥，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)和生物等效性研究。如果被批準(zhǔn)，這將是第1個(gè)包含PI的STR。在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，研究人員比較了每日1次DRV 800 mg/COBI 150 mg/FTC 200 mg/TAF 300 mg（基于 TAF方案）與DRV 800 mg+COBI 150 mg+FTC 200 mg/TDF 300 mg（基于TDF方案）在 153例初始治療且腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）不低于70 mL·min-1的 HIV-1成年感染者中的有效性和安全性。試驗(yàn)達(dá)到非劣效臨床終點(diǎn)，在48周時(shí)，基于TAF方案的病毒學(xué)抑制率是76.7%，而基于TDF方案的病毒學(xué)抑制率是84.0%。在48周時(shí)，TAF和TDF組分別各有36例受試者病毒學(xué)治療失敗，但沒(méi)有產(chǎn)生耐藥。在第48周，TAF組顯示了更好的腎臟和骨骼安全性。TAF組和TDF組血清肌酐（SCr）的平均變化分別為 0.6與 0.9 mg·L-1（P=0.053），髖骨密度（BMD）的變化百分比為-0.84%和-3.82%（P＜0.001），脊柱骨密度（BMD）的變化百分比為-1.57%和-3.62%（P=0.003）。與目前首選初治藥物DRV/r相比，該新配方STR可以減少藥物負(fù)擔(dān)，改善腎臟和骨骼的安全性。

2.4 整合酶抑制劑

INSTIs又稱整合酶鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合整合酶的活化位點(diǎn)，抑制病毒 cDNA整合入宿主基因組的鏈轉(zhuǎn)移環(huán)節(jié)，從而阻斷HIV病毒復(fù)制。FDA相繼批準(zhǔn)了3個(gè)INSTIs——RAL、EVG和DTG，分別于2007、2012和2013年上市。INSTIs抗病毒療效顯著，可以快速降低HIV RNA，且一般都有很好的耐受性，已成為發(fā)達(dá)國(guó)家一線治療方案的首選藥物。其中EVG 與增效劑 COBI聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗病毒療效。第1代INSTIs的RAL和EVG耐藥屏障較低，1～2個(gè)突變即降低了病毒對(duì)RAL和EVG的敏感性，且RAL與EVG存在較高的交叉耐藥性。第2代 INSTIs的DTG有較高的耐藥屏障，對(duì)約90%的RAL和EVG耐藥病毒仍然有效，自2013年上市以來(lái)得到廣泛應(yīng)用，已被DHHS推薦為一線治療藥物。近年來(lái)，已出現(xiàn)DTG病毒學(xué)治療失敗的病例報(bào)道，發(fā)現(xiàn)的耐藥相關(guān)突變包括R263K、N155H和 S230R。整合酶是抗 HIV治療的已被驗(yàn)證靶點(diǎn)之一，多個(gè)新的整合酶抑制劑處于臨床開發(fā)之中。

2.4.1 RaltegravirRAL是一種已上市的INSTI，每日2次給藥，是未接受過(guò)抗病毒治療的 HIV-1患者首選一線方案中的藥物。為了簡(jiǎn)化基于RAL的用法，目前正在開發(fā)每日1次的給藥方案。QDMRK試驗(yàn)中，研究者評(píng)估了每日1次的給藥策略，未能證明每日1次800 mg RAL不劣于已批準(zhǔn)的每日2次400 mg RAL。目前，研究者正在評(píng)估比較 RAL 1200 mg（給予2片600 mg片劑）每日1次與標(biāo)準(zhǔn)治療每日2次給藥在初治患者中的療效。初步數(shù)據(jù)表明，與FTC 200 mg/TDF 300 mg聯(lián)用，每日1次RAL 1200 mg不劣于每日2次RAL 400 mg。RAL每日1次給藥方案可為HIV-1感染者提供另一種優(yōu)選的一線治療選擇，減少藥物相互作用。

2.4.2 CabotegravirCAB是一種新的INSTI，結(jié)構(gòu)上類似于DTG，在治療 HIV-1感染方面具有相似的耐藥性。CAB被制成每日服用的口服片劑以及基于其長(zhǎng)半衰期的每月或每季度皮下或肌內(nèi)給藥的長(zhǎng)效納米懸浮劑。與EVG不同，CAB不需要增效劑，因此沒(méi)有 CYP3A4藥物相互作用，主要通過(guò)UGT1A1代謝。

LATTE-2是一項(xiàng)在初治 HIV-1感染者中開展的平行、開標(biāo)記的Ⅱb期臨床研究。受試者先接受20周的誘導(dǎo)期治療，每日口服30 mg CAB+3TC/ABC（在誘導(dǎo)期最后 4周口服25 mg RPV）。治療20周后，獲得病毒學(xué)抑制（血清HIV-1 RNA＜50 拷貝/mL）的患者進(jìn)入維持期治療，按照2∶2∶1隨機(jī)分為3組，分別是間隔4周肌注400 mg CAB和600 mg RPV（4周組）、間隔8周肌注600 mg CAB和900 mg RPV（8周組）或持續(xù)保持口服方案30 mg CAB+ABC/3TC（口服組）。研究結(jié)果顯示，309例患者中的286例在誘導(dǎo)期獲得病毒學(xué)抑制，4周組、8周組和口服組分別有94%（108/115）、95%（109/115）和 91%（51/56）的患者維持病毒學(xué)抑制。治療 96周時(shí)，4周組、8周組和口服組分別有 87%（100/115）、94%（108/115）和84%（47/56）的患者維持病毒學(xué)抑制。僅有8周組2例和口服組1例受試者發(fā)生病毒學(xué)治療失敗。共 230例受試者接受4360次注射，輕度和中度注射位點(diǎn)反應(yīng)發(fā)生率分別為84%和15%，僅有2例因注射反應(yīng)而終止試驗(yàn)，注射點(diǎn)疼痛經(jīng)常出現(xiàn)。維持期肌肉注射兩組共發(fā)生嚴(yán)重不良事件22例（10%），口服治療組發(fā)生 7例（13%），但均與藥物無(wú)關(guān)。

上述試驗(yàn)結(jié)果表明，CAB和RPV這2個(gè)長(zhǎng)效制劑聯(lián)合，間隔4周或 8周用藥，維持治療已獲得病毒學(xué)抑制的 HIV-1感染者的療效明顯，而且依從性和耐受性良好。ViiV和楊森公司合作，已啟動(dòng) 2項(xiàng)Ⅲ期臨床研究FLAIR和ATLAS，將分別評(píng)價(jià)每月 1次的雙藥注射方案在初治和已接受ART治療的HIV-1感染者中的有效性和安全性。

2.4.3 BictegravirBIC是一種新的第2代INSTI，每日使用1次，且無(wú)需藥代增效劑COBI。BIC在健康人群中耐受性良好，可抑制腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，降低肌酐水平，不損傷腎功能。與其他整合酶抑制劑相比，BIC具有更高的耐藥屏障和更少的藥物相互作用。

2017年在波士頓的逆轉(zhuǎn)錄病毒和機(jī)會(huì)性感染會(huì)議（CROI）上，研究者公布了正在開展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在用于初治的 HIV-1感染者的一線方案中，BIC方案與DTG方案的療效相似，且具有良好的安全性和耐受性。目前吉利德公司正在進(jìn)行BIC/FTC/TAF單一片劑的Ⅲ期臨床開發(fā)，開展了4個(gè)Ⅲ期臨床研究，用于初治以及獲得病毒學(xué)抑制后更換治療方案的成年感染者。結(jié)果顯示，在全部4個(gè)試驗(yàn)中，BIC/FTC/TAF方案均達(dá)到了非劣效性的主要臨床終點(diǎn)，BIC/FTC/TAF具有良好的耐受性，無(wú)受試者因腎臟不良事件停藥。吉利德公司于 2017年6月向美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局（EMA）提交了BIC/FTC/TAF治療 HIV-1成年感染者的新藥申請(qǐng)（NDA）和上市許可申請(qǐng)（MAA）。

2.5 融合抑制劑

融合抑制劑（EIs）是一大類新的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，作用于病毒生命周期最早期的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，干擾HIV與宿主細(xì)胞的黏附或融合，阻斷HIV進(jìn)入細(xì)胞。HIV病毒粒子進(jìn)入靶細(xì)胞經(jīng)歷了病毒黏附到細(xì)胞表面、與CD4受體及輔助受體結(jié)合、gp41蛋白介導(dǎo)的病毒-細(xì)胞膜融合3個(gè)步驟。根據(jù)作用步驟的不同，EIs又可以分為AIs、輔助受體結(jié)合抑制劑（CCR5或CXCR4拮抗劑）和融合抑制劑（FIs）。EIs是近年來(lái)主要研究方向之一，目前有多個(gè)全新作用機(jī)制EIs正處于臨床研究階段。

恩夫韋肽（T20）是 FDA最早批準(zhǔn)的融合抑制劑，也是目前唯一批準(zhǔn)上市的融合抑制劑，通過(guò)抑制HIV病毒包膜與細(xì)胞膜的融合而阻斷病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。因其獨(dú)特的作用機(jī)制，T20對(duì)其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的耐藥病毒有效，臨床上對(duì)多重耐藥患者療效顯著。T20是唯一的非口服藥物，給藥方式為皮下注射給藥。但由于需每天 2次皮下注射，絕大部分患者出現(xiàn)不同程度的注射位點(diǎn)反應(yīng)，以及超敏反應(yīng)和肺炎發(fā)生率增加，T20臨床使用受到了一定的限制，常用于多重耐藥感染者的治療。

ABT是一種新的第2代融合抑制劑，其作用靶點(diǎn)為gp41上一個(gè)新的保守區(qū)域，與 T20的作用區(qū)域不同。ABT是由34個(gè)氨基酸組成的化學(xué)合成多肽，其多肽序列衍生自HIV-1 gp41的 N-末端序列，第 13位賴氨酸側(cè)鏈含有3-馬來(lái)酰亞胺基丙酸（MPA），修飾后該多肽在血液里能夠迅速與白蛋白發(fā)生1∶1特異結(jié)合，形成穩(wěn)定共軛體，延長(zhǎng)其體內(nèi)半衰期。體外試驗(yàn)顯示，ABT對(duì)各種病毒亞型及耐藥病毒株均有較強(qiáng)的抗病毒活性，且與現(xiàn)有抗HIV藥物（包括T20在內(nèi)）均無(wú)交叉耐藥性。ABT與AZT和沙奎那韋（SQV）具有協(xié)同作用，與 EFV和T20表現(xiàn)為相加作用。ABT具有較高的耐藥屏障。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，ABT在HIV-1感染者中顯示出良好的耐受性和安全性，以及明確的劑量相關(guān)的抗病毒活性，半衰期11～12 d，單次給藥可以抑制病毒6～10 d。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，ABT（160或320 mg每周1次靜脈給藥）和 LPV/r兩藥組合在初治 HIV-1感染者的安全性良好，具有確定的抗病毒療效，在治療第7周，160和320 mg ABT劑量組 HIV-1 RNA分別較基線下降了 1.9 log10拷貝/mL（1.3～2.3）和2.2 log10（1.6～2.7）拷貝/mL。Ⅲ期臨床試驗(yàn) TALENT是一項(xiàng)為期48周的隨機(jī)、開標(biāo)記、非劣效性試驗(yàn)，在一線ART治療失敗的HIV-1感染者中開展。受試者按1∶1比例分別接受 ABT（每周 1次靜脈給藥）和LPV/r兩藥組合，或者WHO推薦的二線三藥組合（LPV/r+TDF或AZT+3TC）治療。中期分析顯示，治療48周，試驗(yàn)組和對(duì)照組主要療效指標(biāo)——HIV-1 RNA＜50拷貝/mL的受試者百分率分別為 80.4%和66.0%，組間差值的雙側(cè)95%CI 為-3.0%～31.9%，試驗(yàn)組不劣于對(duì)照組，其他3個(gè)次要療效指標(biāo)均達(dá)到方案預(yù)設(shè)終點(diǎn)。不良事件發(fā)生率無(wú)組間差異，未發(fā)生藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，ABT每周 1次靜脈給藥，未觀察到注射位點(diǎn)反應(yīng)。基于Ⅲ 期臨床的有效性和安全性結(jié)果，前沿生物已向CFDA遞交了新藥注冊(cè)申請(qǐng)。

2.6 CCR5受體拮抗劑

馬拉維諾（maraviroc，MVC）是目前FDA唯一批準(zhǔn)的CCR5受體拮抗劑，通過(guò)抑制CCR5輔助受體與病毒包膜蛋白gp120的結(jié)合而阻斷病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。在臨床使用中已報(bào)道的不良反應(yīng)有肝毒性、上呼吸道感染、發(fā)熱和體位性低血壓。由于需要的輔助受體不同，HIV-1病毒又分為CCR5嗜性和CXCR4嗜性，且在感染過(guò)程中存在病毒嗜性的轉(zhuǎn)化，MVC對(duì)CXCR4嗜性病毒無(wú)效。MVC在使用前或治療失敗后需要做病毒嗜性檢測(cè)，這限制了其臨床使用，尤其在低、中等收入國(guó)家。

Cenicriviroc是一種在研的CCR5受體拮抗劑。雖然 cenicriviroc與MVC一樣都需要在治療前進(jìn)行病毒嗜性檢測(cè)，但不同的是，cenicriviroc可以同時(shí)拮抗CCR5和CCR2受體。在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究中，感染 CCR5嗜性病毒并已接受過(guò)ART治療的HIV-1感染者，接受cenicriviroc單藥治療10 d后，顯示了良好的安全性和有效性。

另一項(xiàng)Ⅱb期臨床試驗(yàn)中，研究者評(píng)價(jià)了 cenicriviroc 100 mg或200 mg+FTC/TDF和EFV+FTC/TDF在初治HIV-1感染者中的有效性和安全性。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在143例受試者中，治療48周時(shí)，cenicriviroc 100 mg組、200 mg組和EFV組分別有68%、64%和50%受試者達(dá)到病毒學(xué)抑制（P＞0.05，與EFV組比較）。5例接受 cenicriviroc治療的受試者產(chǎn)生耐藥，而EFV組沒(méi)有耐藥發(fā)生。與EFV相比，cenicriviroc組與治療相關(guān)的2級(jí)不良反應(yīng)（P=0.002）和導(dǎo)致終止治療的不良反應(yīng)（P＜0.001）發(fā)生率較少。基于以上數(shù)據(jù)，研究者將選擇cenicriviroc 200 mg進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。

2.7 黏附抑制劑

Fostemsavir（BMS-663068）是一種新型進(jìn)入抑制劑，作用于病毒進(jìn)入細(xì)胞的起始階段的黏附環(huán)節(jié)，具有該作用機(jī)制的藥物也被稱為黏附抑制劑（AIs）。迄今尚無(wú)AIs批準(zhǔn)上市。Fostemsavir是 temsavir的一種前體藥物，temsavir通過(guò)與HIV-1 gp120直接結(jié)合，阻斷病毒的初始附著，防止其進(jìn)入宿主CD4細(xì)胞。由于其獨(dú)特的作用機(jī)制，fostemsavir可能為耐藥患者提供更多的選擇。

在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的Ⅱb期臨床試驗(yàn)中，251例已接受過(guò)ART治療的受試者按照 1∶1∶1∶1∶1的比例隨機(jī)分為5組，fostemsavir 4個(gè)劑量組（400 mg和 800 mg，每日 2次；600 mg和1200 mg，每日1次）和對(duì)照組（每日 1次 300 mg/100 mg ATV/r），均與每日 2次 400 mg RAL+每日 1次 300 mg TDF聯(lián)用。試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療48周時(shí)，fostemsavir各組與 ATV/r組療效相似，fostemsavir組HIV-1 RNA＜50拷貝/mL的受試者百分率為61%～77%，ATV/r組為 71%。在治療的劑量范圍內(nèi)，fostemsavir耐受性和安全性良好，未見因藥物相關(guān)的不良反應(yīng)而導(dǎo)致的停藥。

一項(xiàng)針對(duì)多重耐藥人群的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。受試者為已接受過(guò) ART治療的 HIV-1感染者，且至少對(duì)3類藥物產(chǎn)生耐藥、不耐受和/或有禁忌證。根據(jù)受試者能夠獲得的可耐受且仍然保持病毒學(xué)敏感的藥物的數(shù)量，將受試者分配到隨機(jī)或非隨機(jī)的隊(duì)列，有1或2個(gè)活性藥物可供選擇的患者被分配到隨機(jī)隊(duì)列，沒(méi)有任何活性藥物可以選擇的受試者被分配到非隨機(jī)隊(duì)列。隨機(jī)化隊(duì)列中的患者在現(xiàn)有ART治療方案的基礎(chǔ)上，每日2次口服安慰劑或600 mg fostemsavir，從第 9天開始，全部受試者每日2次口服600 mg fostemsavir加上優(yōu)化背景方案（OBR）。非隨機(jī)隊(duì)列患者將在第1天開始接受每日2次口服600 mg fostemsavir+OBR。全部患者接受 48周療程治療，預(yù)計(jì)在2018年獲得試驗(yàn)結(jié)果。

2.8 廣譜中和抗體

HIV的高頻變異和強(qiáng)大的免疫逃逸能力，導(dǎo)致機(jī)體不能產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，大量的疫苗研究因此失敗。bNAbs是指一類能夠中和多種病毒亞型的抗體，約20%的HIV-1長(zhǎng)期感染者在 2～3年后能產(chǎn)生抗HIV-1的bNAbs。但是，經(jīng)自然途徑或者傳統(tǒng)的人工免疫均無(wú)法有效地誘導(dǎo) HIV-1感染者產(chǎn)生bNAbs，研究者開始嘗試用分離到的bNAbs進(jìn)行被動(dòng)免疫治療。近年來(lái)，隨著 B細(xì)胞培養(yǎng)和單克隆抗體技術(shù)的突破和改進(jìn)，從HIV感染者記憶型B細(xì)胞中分離并構(gòu)建的新一代bNAbs的成功概率和數(shù)量大大提高，已獲得100多種bNAbs。體外試驗(yàn)顯示，bNAbs可以阻斷病毒在細(xì)胞間的傳播，動(dòng)物試驗(yàn)也證實(shí)bNAbs給藥后的被動(dòng)免疫可以抑制病毒感染，延遲或阻止血漿病毒反彈。在多個(gè)臨床試驗(yàn)中bNAbs也顯示出明確的保護(hù)效果。bNAbs不但能中和游離的病毒顆粒而發(fā)揮抗病毒作用，還可以有效地刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，促進(jìn)感染者的體液免疫應(yīng)答，加速清除被病毒感染的細(xì)胞。除此之外，研究者還在積極嘗試，利用廣譜中和抗體進(jìn)一步探索無(wú)藥緩解（drug-free remission）或功能性治愈（functional cure）。發(fā)現(xiàn)并開發(fā)有效的 bNAbs成為近年來(lái)抗HIV研究的重要方向和熱點(diǎn)。

就抗病毒作用機(jī)制來(lái)說(shuō)，廣譜中和抗體也是 HIV進(jìn)入抑制劑，作用于病毒進(jìn)入細(xì)胞起始階段。根據(jù)識(shí)別和作用位點(diǎn)的不同，抗 HIV-1的bNAbs主要分為以下幾類：1）針對(duì)病毒 gp120的 CD4結(jié)合位點(diǎn)（CD4bs），例如VRC01、3BNC117和 10-1074等；2）針對(duì)病毒 V1V2位點(diǎn)，例如PG9和PG16等；3）針對(duì)病毒保守的 V3位點(diǎn)，例如PGT121和 PGT128等；4）針對(duì)病毒gp41的MPER區(qū)，例如4E10和10E8等；5）針對(duì)病毒gp120上結(jié)合趨化因子受體的位點(diǎn)（CD4iAb），例如17b和E51等。

3BNC117是目前臨床開發(fā)進(jìn)度最快的bNAb之一。3BNC117是一種 lgGlκ同型的重組全人單克隆抗體（mAb），可與 HIV-1包膜蛋白gp120的CD4結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合。體外試驗(yàn)顯示，3BNC117對(duì)HIV-1具有廣譜高效的中和活性，能夠中和 237株 HIV-1病毒中的 195株，包括6個(gè)不同的亞型，平均IC50為0.08 mg·L-1。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，12例健康受試者和17例HIV-1感染者分別接受1、3、10、30 mg·kg-13BNC117單次靜脈滴注。3BNC117各劑量組均顯示了良好的安全性和耐受性。3BNC117在HIV-1感染者體內(nèi)的半衰期為9.9 d，在健康受試者體內(nèi)的半衰期為17.5 d。30 mg·kg-13BNC117單次給藥，病毒載量平均下降 1.48 log10拷貝/mL（0.8～2.5），并維持較低水平28 d。3BNC117介導(dǎo)的免疫治療可以增強(qiáng)宿主的體液免疫反應(yīng)，幾乎所有接受 3BNC117靜脈滴注的受試者對(duì)異源病毒的中和活性都得到了顯著改善。研究顯示，3BNC117不僅清除游離的病毒，阻止新的感染，還可以加速清除被感染的細(xì)胞。3BNC117靶向感染病毒的CD4細(xì)胞，并通過(guò)Fcγ受體參與的機(jī)制來(lái)發(fā)揮免疫清除作用。

在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，已獲得病毒學(xué)抑制的 HIV-1感染者接受每3周1次、共2次，或者每2周1次、共4次的30 mg·kg-13BNC117靜脈滴注，同時(shí)停止口服藥物治療。結(jié)果顯示，每3周1次共2次滴注后病毒反彈時(shí)間延遲5～9周，平均6.7周，每2周1次共4次滴注后病毒反彈最長(zhǎng)延遲19周，平均9.9周。而歷史數(shù)據(jù)顯示，停用口服藥物后，病毒平均反彈時(shí)間為 2.6周（P＜0.00001）。上述研究顯示，3BNC117可以抑制病毒復(fù)制，延遲病毒反彈，誘導(dǎo)人體免疫應(yīng)答。

2.9 其他治療性單克隆抗體

2.9.1 IbalizumabIbalizumab是一種人源化單克隆抗體，其作用機(jī)制為通過(guò)結(jié)合 CD4受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ，引起后者構(gòu)象變化，阻止病毒融合及進(jìn)入CD4細(xì)胞。體外試驗(yàn)顯示，ibalizumab的 IC50為 0.03 mg·L-1，能夠中和92%的HIV-1病毒。早期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在給藥后14 d，接受單劑量靜脈注射 10 mg·kg-1ibalizumab的受試者，HIV-1 RNA水平降低1.33 log10拷貝/mL。

目前，研究者開展了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在已接受抗病毒治療的多重耐藥 HIV-1成年感染者中評(píng)價(jià)ibalizumab的安全性和有效性。入組受試者在第0～6 d繼續(xù)接受當(dāng)前失敗的ART方案治療，并在第7天隨機(jī)接受安慰劑或單次靜脈注射ibalizumab 2000 mg。從第14天開始，全部受試者給予優(yōu)化背景方案（OBR）。從第21天開始，患者每2周接受1次靜脈注射（ibalizumab 800 mg），直至第23周。主要療效終點(diǎn)是ibalizumab治療開始后7天（研究的第14天）HIV-1 RNA下降不低于0.5 log10拷貝/mL的受試者比例。研究結(jié)果顯示：治療第14 d試驗(yàn)組和對(duì)照組病毒載量下降不低于0.5 log10拷貝/mL的受試者比例分別為 83%和 3%（P＜0.0001），試驗(yàn)組病毒載量平均降低 1.1 log10拷貝/mL（P＜0.0001）。給藥 24周后，與基線相比，病毒載量平均下降1.6 log10拷貝/mL；分別有55%和48%的患者病毒載量下降大于1 log10和2 log10拷貝/mL；43%的患者病毒載量達(dá)到檢測(cè)限以下，50%的患者病毒載量低于200拷貝/mL。藥物安全性良好，共9例患者報(bào)告了17例嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE），其中僅1例與藥物相關(guān)的停藥，9例與藥物無(wú)關(guān)的停藥，4例死亡，3例撤回知情同意，2例失訪；無(wú)受試者產(chǎn)生抗藥抗體。目前TaiMed Biologics（中裕新藥）已向FDA提交了ibalizumab的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），F(xiàn)DA已受理并授予其優(yōu)先審評(píng)資格。

2.9.2 Pro140Pro140是一種人源化單克隆抗體，靶向宿主細(xì)胞第二受體CCR5，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)顯示，Pro140與小分子CCR5拮抗劑有協(xié)同作用和有限的交叉耐藥性。在短期單一療法研究中，研究人員評(píng)價(jià)了Pro140靜脈和皮下注射對(duì)CCR5病毒嗜性的HIV-1感染者的活性。與安慰劑相比，Pro140的2種劑型均具有良好的耐受性，并且表現(xiàn)出強(qiáng)效、延長(zhǎng)的和劑量依賴性的抗病毒活性。

在Ⅰ期研究中，受試者接受0.5、2和5 mg·kg-1Pro140單次靜脈注射，抗病毒活性呈劑量依賴性增加，在5 mg·kg-1劑量下HIV-1 RNA平均降低1.83 log10拷貝/mL。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行的Ⅱ期臨床研究共入組31例CCR5病毒嗜性的HIV-1感染者，以1∶1∶1隨機(jī)分配至5、10 mg·kg-1Pro140組和安慰劑組，單次給藥?kù)o脈注射，隨訪至治療后58 d，觀察抗病毒活性、耐受性和藥動(dòng)學(xué)。研究結(jié)果顯示，與基線相比，5 mg·kg-1和 10 mg·kg-1組 HIV-1 RNA平均降低1.8 log10拷貝/mL（與安慰劑組相比，P＜0.0001）。Pro140 2個(gè)劑量組的病毒載量在給藥 12 d后達(dá)到最低點(diǎn)，且29 d仍保持低水平，與安慰劑組差異顯著（P＜0.01）。Pro140體外受體嗜性和病毒敏感性分析顯示，接受Pro140治療的全部受試者均維持 CCR5受體嗜性，除了10 mg·kg-1組中的1例受試者在第15天觀察到雙重/混合病毒。所有病例的最大抑制率在治療前后無(wú)變化（治療前≥98%，治療后≥99%）。Pro140不抑制 CXCR4介導(dǎo)的雙重/混合病毒進(jìn)入 U87-CD4-CXCR4細(xì)胞。Pro140安全性良好，未報(bào)告SAE或劑量限制性毒性，不良反應(yīng)（AE）發(fā)生率沒(méi)有明顯的劑量相關(guān)性。

2.10 成熟抑制劑

HIV成熟過(guò)程的重要一步是處理gag蛋白。HIV蛋白酶將gag蛋白切割成小塊，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性蛋白質(zhì)，裝配成具有傳染性的成熟病毒粒子。MIs通過(guò)結(jié)合gag蛋白，干擾p24/p1切割位點(diǎn)，使HIV蛋白酶不能切割和處理gag蛋白，導(dǎo)致無(wú)法形成成熟的病毒粒子。MIs是一類很有潛力的新型分子，是具有全新作用機(jī)制的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。

GSK3532795（BMS-955176）是一種在研的口服第2代MIs，能在對(duì)現(xiàn)有藥物耐藥的 HIV-1感染者中起到關(guān)鍵作用。GSK3532795對(duì)NRTIs、NNRTIs、PIs和 INSTIs耐藥病毒具有活性，但 A364V突變與其高水平耐藥相關(guān)。GSK3532795單藥治療10 d，病毒載量下降最大可達(dá)到1.7 log10拷貝/mL。AI468038是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅱb期臨床試驗(yàn)，206例初治 HIV-1感染者按 1∶1∶1∶1比例接受每日 1次 GSK3532795（60、120、180 mg）或EFV 600 mg每日1次給藥，并聯(lián)合TDF/FTC治療。24周分析數(shù)據(jù)顯示，GSK3532795和EFV與TDF/FTC聯(lián)合具有相似的療效，GSK3532795組和EFV組分別有76%～82.7%和 77.4%的受試者獲得病毒學(xué)抑制（HIV-1 RNA＜40拷貝/mL）。GSK3532795組和EFV組分別有2%～8%和17%的受試者因不良反應(yīng)停藥，SAE發(fā)生率分別為2%～4%和9%。然而，GSK3532795組的胃腸道不良反應(yīng)（主要是腹瀉和腹痛）發(fā)生率為 52%～72.5%，明顯高于EFV組的發(fā)生率24.5%。GSK3532795組的 NRTI耐藥發(fā)生率為 6.5%，而EFV組未發(fā)現(xiàn)NRTIs/NNRTIs耐藥。研究者將在今后的臨床研究中進(jìn)一步觀察。

3 結(jié)語(yǔ)

30年來(lái)，全球艾滋病的預(yù)防和治療取得了巨大的成功。UNAIDS提出在2020年實(shí)現(xiàn)“90%的艾滋病毒感染者被診斷、90%的被診斷者接受治療以及 90%的被治療者獲得病毒學(xué)抑制”的“90-90-90”目標(biāo)，并力爭(zhēng)在2030年終結(jié)艾滋病流行的愿景。要實(shí)現(xiàn)這一偉大目標(biāo)，仍然有漫長(zhǎng)的路要走。目前已上市的抗HIV藥物還不能滿足抗病毒治療的需要，尤其是國(guó)內(nèi)可供選擇的抗病毒藥種類有限，多重耐藥患者可能存在無(wú)藥可用的困境，艾滋病的預(yù)防和治療仍存在重大的臨床需求。由于沒(méi)有有效的疫苗和根除HIV病毒的方法，長(zhǎng)期的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療仍然要面對(duì)藥物的毒副作用、耐藥病毒的產(chǎn)生和傳播、患者依從性差、每日口服藥物的不便利性等嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。藥物研發(fā)的創(chuàng)新和進(jìn)步對(duì)根除艾滋病至關(guān)重要，人類一直在積極探索新的治療方法，尋找新的艾滋病藥物靶點(diǎn)及針對(duì)該靶點(diǎn)的新藥，特別是具有全新作用機(jī)制的藥物。研發(fā)出高效、低毒、耐藥屏障高、方便使用、依從性良好的抗HIV藥物是科學(xué)家們始終追求的目標(biāo)。我們認(rèn)為，以新復(fù)方單片制劑、長(zhǎng)效注射藥物、新作用機(jī)制藥物、廣譜中和抗體為代表的免疫治療、無(wú)藥緩解和功能性治愈將是未來(lái)抗艾滋病藥物研發(fā)的熱點(diǎn)和重點(diǎn)，也會(huì)在不久的將來(lái)取得重大突破。

致謝：艾博韋泰項(xiàng)目得到“十二五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)（重大新藥創(chuàng)制）（No. 2013ZX09101-001）、“十三五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)（重大新藥創(chuàng)制）（No. 2017ZX09201007）和江蘇省科技成果轉(zhuǎn)化專項(xiàng)（No.BA2015057）資助。感謝艾博韋泰Ⅲ期臨床試驗(yàn)TALENT的主研吳昊教授和全體研究人員，感謝前沿生物藥業(yè)徐奕和金潔為本文查閱資料和校對(duì)文稿。