近年來(lái)，提出了一種新的乳腺癌亞型-乳腺實(shí)性乳頭狀癌（solid-papillary carcinoma，SPC），并將其歸入導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變的范疇。患者年齡偏大，常見于老年女性；發(fā)病率低；即使伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)完全切除后預(yù)后也好。鏡下腫瘤呈多結(jié)節(jié)狀、膨脹性生長(zhǎng)，結(jié)節(jié)圓形或卵圓形，界限較清楚，同時(shí)具有纖細(xì)的纖維血管軸心的乳頭，乳頭軸心周圍可見細(xì)胞呈柵欄狀或類似假菊形團(tuán)樣排列生長(zhǎng)，細(xì)胞異型性不大，一般為低-中級(jí)別的核級(jí)。因發(fā)病率低，認(rèn)識(shí)不足，其診斷尚存在爭(zhēng)議[1]。文章報(bào)道10例SPC患者的臨床病理特征、相關(guān)免疫組化表達(dá)情況及相關(guān)的預(yù)后，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集北京市隆福醫(yī)院2017年4月—2018年6月診斷為實(shí)性乳頭狀癌的病例10例，其中4例伴有不同程度的浸潤(rùn)。

1.2 方法

送檢標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定液固定10～42 h，常規(guī)取材制片，切片每張厚4 μ m，HE染色。行免疫組化Envision法染色，抗體及相關(guān)檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，步驟按說(shuō)明書進(jìn)行。第一抗體有雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、Her-2、p63、CK14、CK5/6、P53、Ki-67、突觸素（Syn）和嗜鉻粒素A（CgA）。以緩沖液代替一抗作為陰性對(duì)照，且配有陽(yáng)性對(duì)照。結(jié)果判斷：≥1%腫瘤細(xì)胞核出現(xiàn)棕褐色或黃色顆粒則視為ER和PR陽(yáng)性，按照染色強(qiáng)弱依次分為強(qiáng)+、中+和弱+，估算陽(yáng)性百分比；Her-2為細(xì)胞膜著色，依據(jù)細(xì)胞膜著色的完整性和染色強(qiáng)度分為0（無(wú)表達(dá)）、1+、2+、3+；p53及Ki-67為細(xì)胞核著色，判讀陽(yáng)性著色的腫瘤細(xì)胞占腫瘤細(xì)胞的百分比，p53核陽(yáng)性比例＜5%判為陰性；p63為細(xì)胞核著色；CK14、CK5/6、Syn和CgA均為細(xì)胞質(zhì)著色。

2 臨床病理

2.1 臨床資料

10例患者均為女性，年齡34～80歲，平均為（53.3±4.5）歲。5例發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊，4例出現(xiàn)乳頭血性溢液，1例同時(shí)出現(xiàn)血性溢液及腫塊。4例行改良根治術(shù)，其清掃的腋窩淋巴結(jié)均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，2例行乳腺單純性切除術(shù)，4例行保乳術(shù)。10例都獲得隨訪資料，隨訪3～14個(gè)月，平均隨訪9.6個(gè)月，患者隨訪至今均無(wú)瘤生存。

2.2 大體觀察

10例患者都可見明顯腫塊，最大徑為0.5～3.2 cm，平均（2.6±0.2）cm。大多患者表現(xiàn)為灰白色或灰褐色的實(shí)性結(jié)節(jié)，質(zhì)軟、質(zhì)中或質(zhì)脆。有2例溢液患者大體表現(xiàn)為導(dǎo)管擴(kuò)張成囊實(shí)性。

2.3 病理學(xué)特點(diǎn)

腫瘤呈多結(jié)節(jié)狀、膨脹性生長(zhǎng)，結(jié)節(jié)圓形或卵圓形，界限較清楚，原位癌結(jié)節(jié)周圍肌上皮可見，浸潤(rùn)性癌周圍肌上皮消失。腫瘤細(xì)胞實(shí)性增生充滿管腔，具有纖細(xì)的纖維血管軸心的乳頭，乳頭軸心周圍可見細(xì)胞呈柵欄狀或類似假菊形團(tuán)樣排列生長(zhǎng)。本組10例腫瘤周邊均見到纖維性包膜，4例腫瘤成分突破包膜。2例腫瘤具有黏液分泌，表現(xiàn)為細(xì)胞外黏液，或以黏液湖形式出現(xiàn)，其中漂浮著異型性較小的不規(guī)則腺管。腫瘤細(xì)胞界限清楚，胞漿豐富，嗜伊紅，部分因黏液擠壓呈印戒狀。細(xì)胞核異型性小，常表現(xiàn)為低級(jí)別的核級(jí)，常呈卵圓形，核分裂象不常見，分布無(wú)規(guī)律，未見明確病理性核分裂象。4例伴不同程度的浸潤(rùn)性癌，其中1例為膨脹性浸潤(rùn)，1例伴神經(jīng)內(nèi)分泌癌。4例清掃的腋窩淋巴結(jié)中均未找到轉(zhuǎn)移癌。

2.4 免疫組化表達(dá)

10例患者腫瘤細(xì)胞均呈現(xiàn)ER和PR超過(guò)50%以上強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。Her-2表達(dá)為0-2+，未見3+表達(dá)?；仔虲K如CK5/6和CK14在乳頭軸心周圍肌上皮有不均勻的表達(dá)，不伴浸潤(rùn)時(shí)導(dǎo)管周圍的肌上皮可不均勻表達(dá)，而在腫瘤細(xì)胞中不表達(dá)。肌上皮標(biāo)志物p63在乳頭軸心和導(dǎo)管周圍大多呈灶性陽(yáng)性或非連續(xù)性陽(yáng)性表達(dá)，少見呈連續(xù)完整陽(yáng)性表達(dá)。伴有浸潤(rùn)癌時(shí)CK5/6，CK14，p63導(dǎo)管周圍肌上皮表達(dá)都缺失。Syn和CgA表達(dá)率分別為70%、40%。p53在10例病例中核陽(yáng)性比例均＜5%。Ki-67在腫瘤中陽(yáng)性指數(shù)為2%～30%，平均（10.2±1.8）%。

3 討論

3.1 臨床診斷

SPC是乳腺癌的一種少見類型，之前對(duì)此類疾病認(rèn)識(shí)不充分，缺乏獨(dú)立分類，將其歸為導(dǎo)管原位癌。1995年Maluf等[2]將其命名為SPC，指出其具有典型的實(shí)性乳頭狀的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，但是有一部分可缺乏神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá)。2012年WHO分類中將SPC定義為一種獨(dú)立的疾病[3]，形態(tài)表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞成多結(jié)節(jié)樣膨脹性生長(zhǎng)、具有纖細(xì)的纖維血管軸心的乳頭，常伴有黏液分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌分化，但并非診斷所必需。纖維血管軸心較其它導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變纖細(xì)，腫瘤細(xì)胞可呈卵圓形、梭形、漿細(xì)胞樣或印戒細(xì)胞樣，呈低-中級(jí)別核級(jí)。SPC好發(fā)于老年女性，本組10例中，年齡最大者80歲，平均為（53.3±4.5）歲，2例＞75歲，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。雖然SPC好發(fā)于老年女性患者，但中青年女性也有發(fā)病報(bào)道，有文獻(xiàn)報(bào)道的SPC發(fā)病年齡小于35歲[4]，本組另有2例＜45歲，年齡最小者34歲，因SPC患者預(yù)后較好，提示病理醫(yī)師在診斷年輕患者時(shí)應(yīng)更謹(jǐn)慎。臨床上患者常因乳腺腫塊及乳頭溢液就診，腫瘤大小不一，最大徑從幾毫米到幾厘米。腫瘤大體邊界常清楚，部分表現(xiàn)為導(dǎo)管擴(kuò)張呈囊實(shí)性病變，灰白或灰褐色，質(zhì)軟到中。SPC可以是導(dǎo)管內(nèi)癌，也可伴有浸潤(rùn)性癌，以神經(jīng)內(nèi)分泌癌和黏液癌最常見，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和小葉癌等也可見[5-6]。本組有4例患者伴有浸潤(rùn)癌，其中1例為膨脹性浸潤(rùn)，1例伴神經(jīng)內(nèi)分泌癌，2例腫瘤具有黏液分泌。當(dāng)伴有浸潤(rùn)性癌時(shí)常質(zhì)硬，因盡可能廣泛取材，避免遺漏浸潤(rùn)性癌。

3.2 免疫表型

免疫組織化學(xué)染色方面，基底型CK如CK5/6和CK14在乳頭軸心周圍肌上皮有不均勻的表達(dá)，不伴浸潤(rùn)時(shí)導(dǎo)管周圍的肌上皮可不均勻表達(dá)，而在腫瘤細(xì)胞中不表達(dá)。肌上皮標(biāo)志物p63在乳頭軸心和導(dǎo)管周圍大多呈灶性陽(yáng)性或非連續(xù)性陽(yáng)性表達(dá)，少見呈連續(xù)完整陽(yáng)性表達(dá)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。伴有浸潤(rùn)癌時(shí)CK5/6，CK14，p63導(dǎo)管周圍肌上皮表達(dá)都缺失[7-8]。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物Syn和CgA表達(dá)陽(yáng)性是SPC的一個(gè)特點(diǎn)，但并非診斷所必需，本組研究中Syn和CgA表達(dá)率分別為70%和40%，Syn的表達(dá)較高，這與文獻(xiàn)報(bào)道的CgA表達(dá)高于Syn不一致，但也有文獻(xiàn)報(bào)道與CgA相比較，Syn通常染色范圍更廣、著色更強(qiáng)[8-9]。ER和PR通常陽(yáng)性，且陽(yáng)性指數(shù)和強(qiáng)度多較高，提示臨床內(nèi)分泌治療療效好。Her-2常常不表達(dá)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。p53通常為核陽(yáng)性表達(dá)，陽(yáng)性率＜5%時(shí)認(rèn)為是陰性表達(dá)，有研究表明，較低的p53表達(dá)率提示SPC具有惰性的生物學(xué)行為[10]。本組中p53的陰性表達(dá)及Ki-67陽(yáng)性指數(shù)通常較低，提示SPC預(yù)后較好。

3.3 鑒別診斷

3.3.1 SPC與包裹性乳頭狀癌 后者導(dǎo)管周圍肌上皮消失，乳頭被覆的柱狀上皮具有中高級(jí)別的核，可見壞死，伴隨的浸潤(rùn)性癌多為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。

3.3.2 SPC與小葉原位癌 小葉癌缺乏纖維血管軸心且E-cadherin陰性表達(dá)。

3.3.3 SPC與普通型及非典型導(dǎo)管上皮增生 后者缺乏纖維血管軸心，普通型導(dǎo)管上皮增生CK5/6成鑲嵌樣陽(yáng)性表達(dá)，非典型導(dǎo)管上皮增生細(xì)胞核異型更小，細(xì)胞更單一和“純化”。

3.3.4 SPC與乳腺肌上皮腫瘤 后者腫瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，可呈梭型、透明細(xì)胞型和漿細(xì)胞樣型，產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，免疫組化p63、S-100和SMA等陽(yáng)性。

3.4 治療

SPC預(yù)后較好，患者年齡較大，臨床治療一般采取手術(shù)完全切除，也有研究報(bào)道保乳術(shù)后放療及內(nèi)分泌治療，對(duì)于原位癌的患者而言，其無(wú)瘤生存情況與乳腺手術(shù)切除組相同[11]。本組10例患者，4例行改良根治術(shù)，2例行乳腺單純性切除，4例行保乳術(shù)，都未發(fā)生轉(zhuǎn)移。10例患者隨訪至今均無(wú)瘤生存，未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。伴浸潤(rùn)性癌的SPC治療和預(yù)后依賴于浸潤(rùn)性成分，文獻(xiàn)報(bào)道少數(shù)死于腫瘤[12]，但本組4例伴不同程度的浸潤(rùn)性癌患者行乳腺改良根治術(shù)后隨訪至今未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移?？梢奡PC腫瘤完全切除后預(yù)后良好。

綜上所述，SPC患者年齡較大，但預(yù)后較好，即使出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)完全切除后也有很好的預(yù)后，病理對(duì)此種乳腺癌亞型的準(zhǔn)確診斷可更好的指導(dǎo)臨床的治療，使患者獲益。在實(shí)際臨床病理診斷工作中，CK14、CK5/6和p63對(duì)肌上皮的標(biāo)記對(duì)協(xié)助診斷SPC有幫助；另外聯(lián)合應(yīng)用Syn和CgA來(lái)標(biāo)記神經(jīng)內(nèi)分泌分化雖有陰性結(jié)果出現(xiàn)，但也是必不可少的。