李十紅 吳翔宇 王甦 王茜 李小燕 孫濤

臨床資料 患者，男性，17歲，學(xué)校田徑運(yùn)動員，主要從事跳高運(yùn)動，身高189cm，體質(zhì)量65kg，每天3～4h進(jìn)行高強(qiáng)度體育訓(xùn)練。2017年6月27日，晨起站立后，突然意識喪失倒地，不能喚醒，家人呼之不應(yīng)，頸動脈未捫及搏動，立即開始心外按壓心臟復(fù)蘇。120救護(hù)車醫(yī)護(hù)人員趕到現(xiàn)場，心電圖提示：竇性停搏，室性逸博心律，血壓測不出，醫(yī)護(hù)人員繼續(xù)實(shí)施心外按壓和面罩輔助呼吸，5min后恢復(fù)竇性心率和自主呼吸，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查頭部和肺部CT正常，冠狀動脈CTA正常，心臟超聲未提示心臟結(jié)構(gòu)和功能無異常，給予高壓氧艙治療后出院。

同年7月28日，來北京安貞醫(yī)院進(jìn)一步診治，動態(tài)心電圖監(jiān)測：QT間期恢復(fù)正常420ms，24 h頻發(fā)室性期前收縮9 804次。冠狀動脈造影示：左右冠狀動脈正常，左前降支-肺動脈漏。運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)陰性，直立傾斜試驗(yàn)正常。心肌磁共振檢查：未見異常，排除各種相關(guān)的心肌病。頭顱磁共振未見明顯異常。為了進(jìn)一步了解是否存在家族遺傳基因異常，我們利用高通量測序技術(shù)同時對患者及其父母進(jìn)行基因測序檢測，針對心源性猝死（包括遺傳性心律失常及心肌?。┫嚓P(guān)的61個基因進(jìn)行檢測［1-2］，依據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（The American college of medical genetics and genomics，ACMG）指南對單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）及 InDel（insertion-deletion）插入缺失標(biāo)記的信息進(jìn)行注釋。并未發(fā)現(xiàn)該患者和其父母包含已知或疑似致病突變基因，但在對患者基因檢測結(jié)果中包含了2個從未報(bào)道過的心肌病突變位點(diǎn)，利用生物信息學(xué)預(yù)測發(fā)現(xiàn)均為有害，在此之前暫還沒有這兩個突變位點(diǎn)MYH7，c.1396G＞A；TTN，c.33 820A＞T的任何相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

患者出院規(guī)律服用藥物酒石酸美托洛爾12.5mg，地爾硫卓90mg等藥物治療，至同年10月底自行停藥。12月5日晨起后，再次發(fā)生暈厥，呼之不應(yīng)，其父對其實(shí)施心外按壓，6 min后復(fù)蘇成功。在此就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院24 h動態(tài)心電圖提示：24 h總心搏128 606次，56～140次/min，平均心率 90次/min，竇性心律，室性期前收縮30 878次。次日給予射頻消融治療，電生理檢查發(fā)現(xiàn)起源大致定位于肺動脈瓣下右心室流出道間隔偏后壁標(biāo)測到激動最早點(diǎn)，較自發(fā)室性期前收縮QRS波提前18ms，于此處反復(fù)放電消融，停止放電室性期前收縮復(fù)現(xiàn)。考慮室性期前收縮起源部位較深，擬在主動脈竇內(nèi)標(biāo)測消融。在右冠竇內(nèi)標(biāo)測室性期前收縮最早起源點(diǎn)V波較自發(fā)室性期前收縮QRS波提前20ms，其前可見碎裂電位，造影提示：靶點(diǎn)距離冠狀動脈開口有一定距離，在此放電消融室性期前收縮消失，附近多點(diǎn)鞏固放電，手術(shù)成功。出院后30 d后復(fù)查動態(tài)心電圖，室性期前收縮，室性心動過速消失。囑患者長期口服酒石酸美托洛爾12.5mg，2次/日治療。

隨訪6個月患者身體健康，未再發(fā)作暈厥，每月動態(tài)心電圖檢查無室性期前收縮出現(xiàn)，總心搏，平均心率均在正常范圍之內(nèi)。并且已經(jīng)停止高強(qiáng)度的專業(yè)體育訓(xùn)練，可以勝任正常的體育活動，如慢跑、游泳及騎自行車等，目前繼續(xù)長期服用美托洛爾。

討論心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是一種嚴(yán)重的心臟事件，由世界衛(wèi)生組織定義發(fā)生在第一個小時后，已知或未知的心臟疾病患者的癥狀［3］。在工業(yè)國家，SCD是導(dǎo)致死亡的主要原因，每年的發(fā)病率為18.6～126/10萬［4］。在青少年中，人口相當(dāng)比例的SCD可以歸因于遺傳性結(jié)構(gòu)心臟異常如肥厚/擴(kuò)張型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，dilated cardiomyopathy，HCM/DCM）和致心律失常性右心室心肌?。╝rrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）。除了這些結(jié)構(gòu)異常，特定數(shù)量的突然死亡，因尸檢調(diào)查不夠普及特別是在年輕人中仍然無法解釋。由于復(fù)蘇率較低、病死病殘率高，已成為重要的公眾健康問題［5-6］。目前青少年心臟猝死流行病學(xué)研究在致力于找尋SCD發(fā)生的危險(xiǎn)因素和病因的同時，發(fā)現(xiàn)其存在遺傳傾向。

在過去的10年里，DNA測序變得更快且更便宜，這主要得益于高通量測序（high-throughput sequencing）技術(shù)的迅猛發(fā)展。目前該技術(shù)處于快速發(fā)展的階段，新技術(shù)層出不窮，周期不斷壓縮、成本逐年下降，使得臨床醫(yī)生可以把基因組數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成具有臨床指導(dǎo)意義的結(jié)果。隨著HTS技術(shù)的廣泛應(yīng)用，以其高輸出量與高解析度的特性，臨床實(shí)驗(yàn)室可利用疾病靶基因 panel、外顯子測序以及全基因組測序進(jìn)行分析，不僅為我們提供了豐富的遺傳學(xué)信息，能識別人類基因組中大量變體［7］。對于該青少年我們利用 HTS技術(shù)進(jìn)行了心源性猝死（包括遺傳性心律失常）相關(guān)基因檢查，并未發(fā)現(xiàn)該患者包含已知或疑似致病突變基因，而檢測到2個從未報(bào)道過的突變位點(diǎn)，進(jìn)行功能預(yù)測發(fā)現(xiàn)均為有害。在此之前暫還沒有這兩個突變位點(diǎn) MYH7，c.1 396G＞A；TTN，c.33 820A＞T的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，其臨床意義更有待于進(jìn)一步的闡明。

本文報(bào)道特點(diǎn)是患者為青少年，從事競技體育，猝死兩次均復(fù)蘇成功病例，而且常規(guī)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查未見明顯異常；經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合應(yīng)用美托洛爾和地爾硫卓等有效控制了心律失常；第二次猝死是出院后大約6個月患者自行停用抗心律失常藥物1個月后發(fā)生，經(jīng)過多次動態(tài)心電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)間斷出現(xiàn)大量室性期前收縮，占總心搏的30%以上。應(yīng)用電生理檢查發(fā)現(xiàn)室性期間收縮起源大致位于肺動脈瓣下右心室流出道間隔偏后壁。我們分析該青少年猝死發(fā)生原因可能與起源于肺動脈瓣下右心室流出道的大量室性期前收縮誘發(fā)的致死性室性心動過速密切相關(guān)。同時，并不除外可能早期心肌病致心律失?？赡苄?，雖然我們檢測到2個有害的心肌病突變位點(diǎn)，但其具體的臨床意義還需要的進(jìn)一步的闡述。

本例并沒有檢測到已知的致病突變，由于遺傳性心血管疾病的遺傳異質(zhì)性和復(fù)雜性，即使在 HTS普及的今天，依然不能給出確定的答案，需要基因型與表型的整合，更有待于今后臨床進(jìn)一步的闡明兩者的關(guān)系及其臨床意義，此舉對完善疾病與遺傳信息的共享平臺，最終豐富該類疾病的遺傳知識庫，促進(jìn)遺傳性心血管疾病精準(zhǔn)診療的發(fā)展意義重大。