張健雄 田芳芳 李云霄 徐秋芬 王浩彥 聶姍

結(jié)節(jié)?。⊿arcoidosis）是一種病因不明的多系統(tǒng)性疾病，通常表現(xiàn)為雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大伴或不伴肺浸潤(rùn)，也可表現(xiàn)為眼部、皮膚以及中樞系統(tǒng)等受累［1-2］。臨床中部分結(jié)節(jié)病可自發(fā)緩解，但當(dāng)出現(xiàn)快速進(jìn)展性的肺結(jié)節(jié)病、結(jié)節(jié)病中樞系統(tǒng)受累或心肌受累時(shí)，病死率可達(dá)1% ～5%［3-4］。治療首選藥物是糖皮質(zhì)激素，通常起始劑量為20～40mg/d，后以維持劑量持續(xù)治療6～8個(gè)月［1］。但長(zhǎng)時(shí)間的使用會(huì)產(chǎn)生較多不良反應(yīng)，從而導(dǎo)致治療效果欠佳、使用受限［5］。近年來(lái)抗瘧疾藥、細(xì)胞毒性藥物以及非甾體類抗炎藥也逐漸在臨床中得以運(yùn)用［6；7］。通常糖皮質(zhì)激素治療肺結(jié)節(jié)病療效顯著，但當(dāng)肺結(jié)節(jié)病合并嚴(yán)重纖維化以及慢性呼吸衰竭時(shí)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不敏感［8］。而肺外受累的患者中，若累及皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)等，對(duì)于激素療效欠佳，甚至其中20% ～70%的患者在停止激素治療后復(fù)發(fā)［9］。最近研究表明，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）在結(jié)節(jié)病肉芽腫形成過(guò)程中有重要作用，針對(duì)此，Zabel首次提出腫瘤壞死因子拮抗劑可用于治療肺結(jié)節(jié)病，并可取得一定療效［10］。目前臨床上常用的TNF拮抗劑，包括英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普等，然而目前并沒(méi)有診療規(guī)范指導(dǎo)如何使用該類藥物、使用劑量以及使用療程。因此本文在 pubmed、EMBASE、COCHRANE 網(wǎng)站對(duì) “infliximab，adalimumab，etanercept，tumor nercosis factor alpha，sarcoidosis”主題詞及自由詞進(jìn)行檢索，回顧相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)該類藥物治療結(jié)節(jié)病的臨床研究結(jié)果以及不良反應(yīng)進(jìn)行總結(jié)，以提高對(duì)該病和該項(xiàng)治療的理解和應(yīng)用。

1.腫瘤壞死因子在炎癥反應(yīng)及結(jié)節(jié)病中的作用

TNF是一種重要的促炎細(xì)胞因子，參與多種炎癥反應(yīng)［11-12］，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和凋亡，增強(qiáng)許多炎癥細(xì)胞的活性和聚集性。近期研究表明，TNF-α也在肉芽腫的形成過(guò)程中起重要作用。結(jié)節(jié)病目前研究考慮是由抗原提呈細(xì)胞（APC）與未知抗原的相互作用開(kāi)始，繼而激活CD4淋巴細(xì)胞（Th0）和肺泡巨噬細(xì)胞，從而引發(fā)肉芽腫的形成和積聚［13］。這些細(xì)胞進(jìn)一步激活和增殖產(chǎn)生釋放刺激分子，如IL-2，TNF-α 和干擾素-γ［14-17］。

TNF-α已被證實(shí)在如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病以及哮喘等慢性炎癥疾病中起到重要作用，其生物學(xué)效應(yīng)包括局部激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性，增加血管內(nèi)皮粘附分子的表達(dá)，以及增加Ⅱ類MHC分子的表達(dá)［18-19］。目前在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸炎C實(shí)，TNF-α在T細(xì)胞的募集和肉芽腫的形成中起著重要的作用，并且其基因多態(tài)性已被認(rèn)為是判斷結(jié)節(jié)病患者預(yù)后的標(biāo)志，TNF-α水平越高，疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)越高［8，20-22］。

2.常見(jiàn)腫瘤壞死因子拮抗劑在結(jié)節(jié)病治療中的研究

（1）英夫利昔單抗 英夫利昔單抗（infliximab）是一種抗TNF-α的人-鼠嵌合型單克隆抗體，它與可溶性和膜結(jié)合的TNF都具有很高的結(jié)合親和力，從而能夠充分進(jìn)行阻斷［23］。目前已有兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究英夫利昔單抗對(duì)結(jié)節(jié)病患者的療效和安全性。規(guī)模最大的一項(xiàng)研究為Baughman等設(shè)計(jì)的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，對(duì)138例慢性肺結(jié)節(jié)病患者分別予以靜脈注射安慰劑和3mg/kg、5mg/kg劑量的英夫利昔單抗治療，并隨訪至第52周評(píng)價(jià)治療效果［7］。該研究表明，與安慰劑治療組相比，英夫利昔單抗治療后患者用力肺活量（FVC）值有所提高，特別是病程越長(zhǎng)、癥狀越多、肺功能越差的病人獲益越多。Judson等也對(duì)這一研究進(jìn)行分析，并使用評(píng)價(jià)肺外器官受累嚴(yán)重程度的方法（extrapulmonary physician organ severity tool，ePOST）進(jìn)行分析，結(jié)果表明，肺外受累患者應(yīng)用英夫利昔單抗治療24周后ePOST明顯改善［3］。2018年，Baughman等對(duì)上述研究中納入的患者中合并皮膚結(jié)節(jié)病進(jìn)行分析，認(rèn)為該藥治療皮膚結(jié)節(jié)病也有一定效果［24］。另一項(xiàng)前瞻性研究由Saleh等設(shè)計(jì)評(píng)估，對(duì)于累及多系統(tǒng)并對(duì)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療效果不佳的慢性難治性結(jié)節(jié)病使用英夫利昔單抗治療的效果。分別予以12例患者初始劑量3mg/kg治療，并在8周時(shí)給予治療效果不佳或者復(fù)發(fā)的患者額外劑量，最終12例患者均有明顯改善［25］。這兩項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，均對(duì)英夫利昔單抗治療慢性結(jié)節(jié)病治療效果有客觀的評(píng)價(jià)，但兩項(xiàng)研究隨訪時(shí)間均較短，缺乏長(zhǎng)期效果報(bào)道。

同時(shí)也有多篇相關(guān)個(gè)案報(bào)道，報(bào)道了英夫利昔單抗成功治療了對(duì)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑耐藥的心臟結(jié)節(jié)?。?6］，中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病［27-29］，關(guān)節(jié)結(jié)節(jié)病［30-31］，肝脾結(jié)節(jié)病［32］，腎臟結(jié)節(jié)?。?3］的病例。

（2）阿達(dá)木單抗 阿達(dá)木單抗（adalimumab）是一種完全人源化的TNF-α單克隆抗體，是一種抗人TNF的重組人免疫球蛋白（IgG 1）單克隆抗體［34］。Pariser等納入了28例患者嚴(yán)重的皮膚結(jié)節(jié)病，分組后分別予以阿達(dá)木單抗或安慰劑，隨機(jī)、雙盲治療12周后，開(kāi)放標(biāo)簽治療12周后停止用藥。研究表明實(shí)驗(yàn)組患者病灶體積、生活質(zhì)量指數(shù)評(píng)分均有明顯改善，但該項(xiàng)研究后期開(kāi)放標(biāo)簽，存在觀察者偏見(jiàn)且研究數(shù)目較少，規(guī)模有限［34］。Sweiss等選擇了一項(xiàng)開(kāi)放性單中心研究應(yīng)用阿達(dá)木單抗治療難治性肺結(jié)節(jié)病。治療后評(píng)價(jià)，阿達(dá)大單抗不僅能改善肺功能和改善6MWD，還能降低Borg呼吸困難評(píng)分［4］。Erckens等對(duì)26例患有慢性難治性葡萄膜炎的結(jié)節(jié)病患者進(jìn)行了隊(duì)列研究顯示，在接受阿達(dá)木單抗治療的患者中，85%患者的眼內(nèi)炎癥得到改善，15%的眼內(nèi)炎癥達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)［35］。

（3）依那西普 依那西普（etanercept）是一種可溶性二聚體融合蛋白，其與天然TNF-α受體的結(jié)合和中和能力與TNF-β相似。Utz等進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放性的肺結(jié)節(jié)病應(yīng)用依那西普臨床治療試驗(yàn)［36］。但試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法證實(shí)依那西普可有效治療結(jié)節(jié)病，因此研究提前終止。Baughman等嘗試使用依那西普治療眼部結(jié)節(jié)病，18例患者中僅有2例接受依那西普治療后病情有所改善［37］。因此，依那西普治療難治性結(jié)節(jié)病的效果不理想，目前沒(méi)有明確證據(jù)支持該種治療方法。

（4）利妥昔單抗 有研究表明，結(jié)節(jié)病的發(fā)病也與高球蛋白血癥、自身抗體產(chǎn)生和循環(huán)免疫復(fù)合物有關(guān)［38］，使用B細(xì)胞靶向治療在許多T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病中也可顯示出積極的效果。利妥昔單抗（rituximab）是一種B細(xì)胞靶向治療藥物。Sweiss等通過(guò)一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)利妥昔單抗治療難治性肺結(jié)節(jié)病部分患者中有所改善［39］。但該藥物的使用還需要更多理論研究與臨床治療效果的支持。

（5）己酮可可堿 己酮可可堿是一種較早應(yīng)用于治療結(jié)節(jié)病的TNF拮抗劑，Zabel等在1997年將己酮可可堿聯(lián)合糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于18例肺結(jié)節(jié)病活動(dòng)期的患者，治療6個(gè)月后肺一氧化碳彌散量（DLCO）以及喘憋癥狀有所改善［10］。而2009年P(guān)ark同樣應(yīng)用己酮可可堿治療27例患者，肺功能未見(jiàn)顯著改善［40］。但己酮可可堿因其不良反應(yīng)明顯，用量一旦超過(guò)1 600～2 000mg/d會(huì)引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)，因而臨床應(yīng)用有所局限［13］。

（6）尤特克單抗和戈利莫單抗 尤特克單抗（ustekinumab）和戈利莫單抗（golimumab）分別是特異性抑制IL-12/IL-23和TNF-α的單克隆抗體，為新型TNF拮抗劑。Judson等設(shè)計(jì)應(yīng)用尤特克單抗和戈利莫單抗治療肺臟和皮膚結(jié)節(jié)病的耐受性良好，但均未有顯著療效［41］。

3.腫瘤壞死因子拮抗劑在結(jié)節(jié)病中的臨床應(yīng)用

目前，考慮肺結(jié)節(jié)病出現(xiàn)病程到達(dá)1年以上、用力肺活量＜55%預(yù)計(jì)值、中度至重度呼吸困難以及影像學(xué)可見(jiàn)網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀浸潤(rùn)建議使用TNF拮抗劑治療。肺外結(jié)節(jié)病中合并凍瘡樣狼瘡、神經(jīng)系統(tǒng)受累和慢性眼葡萄膜受累為抗TNF治療的適應(yīng)證［23］。治療時(shí)間目前沒(méi)有定論，在開(kāi)始使用該藥物后不到一年的時(shí)間內(nèi)，停止使用英夫利昔單抗的治療有50%或更高的機(jī)會(huì)結(jié)節(jié)病復(fù)發(fā)［42-43］，目前達(dá)成一致的意見(jiàn)是通過(guò)增加給藥間隔時(shí)間逐步減停藥物，但沒(méi)有臨床試驗(yàn)支持這一方法［44］。治療效果評(píng)價(jià)方面，臨床癥狀、肺功能、6MWD等通常作為肺結(jié)節(jié)病療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)［4，7，25］，肺外結(jié)節(jié)病中，通過(guò)ePOST、生活質(zhì)量評(píng)價(jià)以及受累器官專項(xiàng)檢查進(jìn)行評(píng)價(jià)［3，34］。 實(shí)驗(yàn)室檢查方面，外周血 CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞活化標(biāo)記物、血清炎癥蛋白MIP-1和TNF-RII等可以作為治療效果的生物標(biāo)志物［45-46］，但目前臨床中應(yīng)用較少。

4.腫瘤壞死因子拮抗劑治療的不良反應(yīng)

TNF拮抗劑治療的不良反應(yīng)主要包括感染、惡性腫瘤（其中淋巴瘤最常見(jiàn)）、狼瘡樣綜合征、脫髓鞘疾病以及充血性心力衰竭惡化的風(fēng)險(xiǎn)增加［47］。Baughman等發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)如嚴(yán)重感染，急性支氣管痙攣，結(jié)節(jié)病急性加重等，這些在肺結(jié)節(jié)病合并肺纖維化的患者中更為常見(jiàn)［48］。應(yīng)用抗TNF治療中易合并結(jié)核感染，因?yàn)榻Y(jié)節(jié)病和結(jié)核的癥狀有時(shí)會(huì)重疊，診斷較有難度，因此在診斷結(jié)節(jié)病之前必須排除結(jié)核病，可通過(guò)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)排除［4，49］。藥物過(guò)敏方面，在使用同時(shí)加用甲氨蝶呤或其他細(xì)胞毒性藥物，可防止產(chǎn)生抗英利昔單抗的抗體，從而減少發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)［50］。阿達(dá)木單抗不良反應(yīng)與英夫利昔單抗相似，但因阿達(dá)木單抗是一種完全人源的單克隆抗體，其過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較小。當(dāng)對(duì)英夫利昔單抗耐藥時(shí)，可考慮使用阿達(dá)木單抗［8］。

值得注意的是，運(yùn)用TNF拮抗劑治療其他疾病時(shí)，繼發(fā)出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣肉芽腫的病例數(shù)一直在增加，特別是應(yīng)用依那西普治療時(shí)。結(jié)節(jié)樣肉芽腫繼發(fā)于抗TNF治療通常累及肺、淋巴結(jié)、皮膚、心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及骨髓等［51-53］。繼發(fā)出現(xiàn)的結(jié)節(jié)樣肉芽腫改變有一定的自限性，停止使用TNF拮抗劑后癥狀可緩解［54］。這可能與拮抗劑治療的作用中與之結(jié)合的可溶性TNF-a受體不同有關(guān)，英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗可與可溶性的和跨膜的TNF-α相結(jié)合，而依那西普僅能與可溶性TNF-α結(jié)合，導(dǎo)致TNF-α阻斷不完全［55］。病例報(bào)道阿達(dá)木單抗成功治療了可能因依那西普引起的結(jié)節(jié)樣肉芽腫性改變，也能為上述觀點(diǎn)提供佐證［47］。

5.結(jié)論 腫瘤壞死因子拮抗劑可應(yīng)用于嚴(yán)重累及多系統(tǒng)結(jié)節(jié)病和慢性結(jié)節(jié)病患者。當(dāng)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)欠佳或進(jìn)行性惡化時(shí)，以及由于糖皮質(zhì)激素、免疫抑制和細(xì)胞毒性藥物而產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，可考慮使用該類藥物。但目前支持使用這些藥物的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)有限。大多數(shù)已發(fā)表的數(shù)據(jù)都是個(gè)案報(bào)道，對(duì)少數(shù)病人進(jìn)行了觀察。同時(shí)，該類藥物有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，需要密切監(jiān)測(cè)。此外，該類藥物費(fèi)用較高，其治療結(jié)節(jié)病的長(zhǎng)期效果的臨床報(bào)道較少，仍需要進(jìn)一步大樣本的臨床研究。