詹小娜，包恩澤，李貴華，王亞娟，高 蕾，富麗娟

(北京市垂楊柳醫(yī)院心臟中心，北京 100022)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI)是心血管疾病中最常見的急危重癥之一，隨著全球人口的老齡化，老年STEMI發(fā)生率不斷增加。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)能快速疏通梗死相關(guān)動(dòng)脈(infarction related artery，IRA)，顯著提高臨床療效，降低致死、致殘率，是目前治療急性心肌梗死最有效的手段[1]。急診PCI術(shù)前要給予負(fù)荷劑量的雙聯(lián)抗血小板藥物，在PCI術(shù)中如發(fā)現(xiàn)血栓負(fù)荷重，冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予替羅非班可以抑制血小板聚集，減少血栓負(fù)荷及遠(yuǎn)段微循環(huán)栓塞引起的無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。既往關(guān)于急診PCI術(shù)，阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合替羅非班抗血小板治療研究較多，但由于氯吡格雷起效慢，有血小板抵抗現(xiàn)象發(fā)生，目前，替格瑞洛已經(jīng)作為急診PCI的I類適應(yīng)證用藥[2-3]，替格瑞洛聯(lián)合替羅非班在行急診PCI老年STEMI患者中的研究較少，基于此，本研究旨在評(píng)估替格瑞洛聯(lián)合小劑量替羅非班對(duì)行急診PCI老年STEMI患者IRA及主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2016年3月至2017年3月在北京市垂楊柳醫(yī)院心臟中心確診為STEMI并行急診PCI的老年患者105例為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡 60～80歲；(2)胸痛發(fā)作12 h內(nèi)的急性心肌梗死；(3)心電圖顯示2個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段持續(xù)抬高或新出現(xiàn)的左束支傳導(dǎo)阻滯。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心源性休克；(2)1 a 內(nèi)有消化道出血和腦出血等出血病史；(3)有嚴(yán)重肝、腎疾?。?4)有凝血功能障礙、血小板減少或血小板功能異常病史；(5)嚴(yán)重的未控制的高血壓，收縮壓>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓>110 mmHg；(6)嚴(yán)重感染患者；(7)惡性腫瘤；(8)對(duì)替格瑞洛或替羅非班過敏者；(9)1 a 內(nèi)有腦血管病史，有顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形及動(dòng)脈瘤者；(10)1 a內(nèi)有PCI或冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)病史。根據(jù)治療方法將患者分為觀察組(n=50) 和對(duì)照組(n=55)。對(duì)照組：男32例，女18例；年齡60～79(71.8±2.5)歲；有吸煙史30例，高血壓病史31例，糖尿病病史18例，高脂血癥病史24例；左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)42%～58%，平均(50.25±6.15)%；IRA：前降支21例，回旋支11例，右冠狀動(dòng)脈18例。觀察組：男36例，女19例；年齡61～80(72.7±3.1)歲；有吸煙史32例，高血壓病史33例，糖尿病病史20例，高脂血癥病史25例；LVEF 44%～59%，平均(52.15±5.20)%；IRA：前降支23例，回旋支12例，右冠狀動(dòng)脈20例。2組患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、IRA等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究得到本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法急診PCI術(shù)前2組患者均給予負(fù)荷量阿司匹林(北京拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)300 mg及替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20130020)180 mg，嚼服。常規(guī)經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈途徑行冠狀動(dòng)脈造影，導(dǎo)絲通過病變，給予球囊預(yù)擴(kuò)張，血栓負(fù)荷重的給予血栓抽吸，觀察組患者經(jīng)導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班[遠(yuǎn)大醫(yī)藥(中國(guó))有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20041165]5 μg·kg-1，術(shù)后繼續(xù)給予替羅非班 0.07 μg·kg-1·min-1靜脈泵入36 h，對(duì)照組患者經(jīng)導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班10 μg·kg-1，術(shù)后繼續(xù)給予替羅非班 0.15 μg·kg-1·min-1靜脈泵入36 h；2組患者術(shù)中均給予普通肝素(100 IU·kg-1)，急診PCI只干預(yù)IRA。術(shù)后2組患者均常規(guī)給予阿司匹林100 mg，口服，每日1次，長(zhǎng)期服用；替格瑞洛 90 mg，口服，每日2次，至少用藥1 a；給予低分子肝素抗凝3 d，并給予他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑類和硝酸酯類等藥物常規(guī)治療；并發(fā)高血壓、糖尿病者，給予控制血壓、血糖治療；消化道出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者術(shù)后給予質(zhì)子泵抑制劑。

1.3觀察指標(biāo)(1)IRA血流情況。PCI術(shù)后根據(jù)心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將血流分為0、1、2、3級(jí)，0級(jí)(無(wú)灌注)：血管閉塞遠(yuǎn)端無(wú)前向血流；1級(jí)(滲透而無(wú)灌注)：造影劑部分通過閉塞部位，但不能充盈遠(yuǎn)端血管；2級(jí)(部分灌注)：造影劑可完全充盈冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端，但造影劑充盈及清除的速度較正常冠狀動(dòng)脈延緩；3級(jí)(完全灌注)：造影劑完全、迅速充盈近端血管并迅速清除。TIMI 0～1級(jí)為無(wú)復(fù)流，TIMI 2級(jí)為慢血流。(2)住院期間及出院后6個(gè)月內(nèi)的MACE，包括術(shù)中出現(xiàn)無(wú)復(fù)流及慢血流、支架內(nèi)血栓形成、心源性死亡、非致命性心肌梗死、靶血管再次重建、惡性心律失常、頑固性心絞痛再入院、心功能不全加重；(3)出血情況。參照文獻(xiàn)[4] 標(biāo)準(zhǔn)將出血分為：主要出血(致命性或顱內(nèi)出血、血紅蛋白下降>50 g·L-1、輸血4個(gè)單位或以上、需要升壓藥或手術(shù)的低血壓、伴心包填塞的心包內(nèi)出血、低血容量性休克)、其他主要出血(顯著的功能喪失、血紅蛋白下降30～50 g·L-1、輸血2～3個(gè)單位)、次要出血(需要藥物干預(yù)以止血或治療出血)、輕微出血(不需要干預(yù)的出血)；(4)血小板減少。參照文獻(xiàn)[5]將血小板減少分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度；(5)其他不良事件，包括新發(fā)或原有基礎(chǔ)上加重的心動(dòng)過緩、排除心力衰竭因素的呼吸困難等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者PCI術(shù)中IRA血流及MACE比較對(duì)照組患者PCI術(shù)中出現(xiàn)無(wú)復(fù)流2例(3.6%)，慢復(fù)流2例(3.6%)；觀察組患者PCI術(shù)中出現(xiàn)無(wú)復(fù)流1例(2.0%)，慢復(fù)流1例(2.0%)；2組患者術(shù)中無(wú)復(fù)流和慢復(fù)流的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.090、0.090，P>0.05)。對(duì)照組患者發(fā)生支架內(nèi)血栓形成1例，心源性死亡1例，非致命性心肌梗死1例，靶血管再次重建1例，惡性心律失常2例，心功能不全加重2例，頑固性心絞痛1例，MACE發(fā)生率為23.6%(13/55)；觀察組患者發(fā)生惡性心律失常1例，心功能不全加重1例，頑固性心絞痛1例；MACE發(fā)生率為10.0%(5/50)，2組患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.429，P>0.05)。

2.22組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較對(duì)照組和觀察組患者均未發(fā)生嚴(yán)重出血；對(duì)照組2例(16.4%)患者發(fā)生輕度出血，觀察組9例(4.0%)患者發(fā)生輕度出血，主要表現(xiàn)為牙齦出血，痰中帶血，球結(jié)膜出血，血尿；觀察組患者出血發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.269，P<0.05)。對(duì)照組5例(9.1%)患者出現(xiàn)Ⅰ度血小板減少，觀察組2例(4.0%)患者出現(xiàn)Ⅰ度血小板減少，2組患者均未出現(xiàn)Ⅱ度以上的血小板減少。對(duì)照組2例(3.6%)患者出現(xiàn)非心源性呼吸困難，觀察組3例(6.0%)患者出現(xiàn)非心源性呼吸困難。2組患者血小板減少和非心源性呼吸困難發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.426、0.012，P>0.05)。所有患者未停用抗血小板藥物，以上不良反應(yīng)未再加重。

3 討論

PCI可快速疏通IRA，恢復(fù)血流，改善心肌再灌注，是STEMI患者急診再灌注治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2-3，6-7]。但由于STEMI急性期患者處于高凝狀態(tài)、IRA血栓負(fù)荷重，PCI操作過程中支架貼壁不良、術(shù)中內(nèi)皮損傷，無(wú)復(fù)流、慢血流等均是支架內(nèi)血栓形成的高危因素，并且因PCI可在短時(shí)間內(nèi)結(jié)束，若抗血小板藥物不能及時(shí)起效，會(huì)形成PCI 術(shù)后抗血栓的空窗期，增加冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，增加MACE發(fā)生率。有研究顯示，STEMI患者急診PCI術(shù)中無(wú)復(fù)流發(fā)生率高達(dá)10%～30%[8]，急性期支架內(nèi)血栓發(fā)生率為0.5%～2.5%[9-10]。阿司匹林+氯吡格雷(替格瑞洛)+替羅非班三聯(lián)抗血小板治療可明顯降低高?；颊哐ㄊ录o(wú)復(fù)流等的發(fā)生率，但三聯(lián)抗血小板也相對(duì)增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是老年人出血風(fēng)險(xiǎn)更高。

替格瑞洛是一種新型的P2Y12受體拮抗劑，與氯吡格雷不同的是其本身即為活性藥物，無(wú)需經(jīng)肝臟代謝激活，能可逆性地拮抗血小板表面的P2Y12受體，且有效性不受肝CYP12C19基因多態(tài)性的影響，個(gè)體差異性小。替格瑞洛起效迅速，30 min即可起效，血小板抑制率高，同時(shí)替格瑞洛可通過影響腺苷代謝途徑，增加冠狀動(dòng)脈血流，改善梗死后心肌再灌注。相比氯吡格雷口服后2 h起效，替格瑞洛在急診PCI中具有明顯優(yōu)勢(shì)，目前已被多個(gè)指南優(yōu)先推薦使用[2-3，5-6，11]。

替羅非班是一種特異性較高的血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白原與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，其作用于血小板聚集的最后環(huán)節(jié)，因而有較強(qiáng)的抗血小板交聯(lián)和血小板聚集的作用，從而可抑制血栓形成。研究表明，通過對(duì)STEMI患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班可顯著增加IRA內(nèi)局部血藥濃度，迅速起到強(qiáng)大的抗血小板作用，減少無(wú)復(fù)流發(fā)生和改善梗死相關(guān)心肌微循環(huán)灌注的作用，改善STEMI患者預(yù)后[12]。

阿司匹林、替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板目前已作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病介入治療預(yù)防支架內(nèi)血栓形成的Ⅰ類適應(yīng)證用藥，但有研究顯示，替格瑞洛可增加出血風(fēng)險(xiǎn)[13]，阿司匹林、氯吡咯雷聯(lián)合替羅非班三聯(lián)抗血小板在STEMI患者急診PCI圍術(shù)期應(yīng)用結(jié)果顯示，這三聯(lián)抗血小板治療可減少無(wú)復(fù)流血栓事件的發(fā)生[14]。

本研究結(jié)果顯示，在心血管事件方面，2組患者PCI術(shù)中出現(xiàn)慢血流或無(wú)復(fù)流情況及6個(gè)月內(nèi)惡性心律失常、頑固性心絞痛、心功能不全加重事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組患者支架內(nèi)血栓形成、心源性死亡、非致命性心肌梗死、靶血管再次重建事件發(fā)生率低于對(duì)照組。在出血等非心源性不良反應(yīng)方面，2組患者均未發(fā)生嚴(yán)重出血，均有輕度出血發(fā)生，觀察組患者出血發(fā)生率低于對(duì)照組；2組患者均無(wú)Ⅱ度以上的血小板減少，均有Ⅰ度血小板減少發(fā)生，但2組患者血小板減少發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組出現(xiàn)2例肉眼血尿，停用靜脈的替羅非班后癥狀逐漸消失，其他患者均未停用抗血小板藥物，以上不良反應(yīng)未再加重。

綜上所述，替格瑞洛聯(lián)合替羅非斑治療均可有效減少行急診PCI老年STEMI患者IRA無(wú)復(fù)流和慢復(fù)流的發(fā)生率，但觀察組患者M(jìn)ACE和出血發(fā)生率低于對(duì)照組。因此，建議對(duì)行急診PCI老年STEMI患者選用阿司匹林、替格瑞洛聯(lián)合小劑量替羅非班抗血小板治療。

本研究的不足之處是樣本量較少，觀察時(shí)間較短，未來(lái)需要大樣本的多中心研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。