高麗云，聶林坤，李 瀟，汪 濤，秦海霞，張 麗，陳玉明，鄭 志，吳衛(wèi)東，曹 佳

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院毒理學(xué)教研室，河南 新鄉(xiāng) 453003；2.鄭州人民醫(yī)院口腔科，河南 鄭州 451000；3.九江學(xué)院江西省系統(tǒng)生物重點實驗室，江西 九江 332000；4.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦科，河南 衛(wèi)輝 453100)

2015年全球疾病負(fù)擔(dān)研究報告顯示，心腦血管疾病仍是排名首位的致死性疾病[1]。越來越嚴(yán)重的大氣污染已經(jīng)成為誘發(fā)心血管疾病不可忽視的重要因素[2]。在大氣污染物中，細(xì)顆粒物(particulate matter 2.5，PM2.5)被認(rèn)為是首要污染物，與人類健康密切相關(guān)。董鳳鳴等[3]的病例交叉研究發(fā)現(xiàn)，大氣顆粒物(PM2.5及可吸入顆粒物PM10)污染與居民心血管疾病患者死亡有關(guān)，PM2.5每升高 10 μg·m-3，所關(guān)聯(lián)的心血管疾病的超額危險度為0.85%(95%可信區(qū)間：下限為-0.28%，上限為1.99%)；PM10每升高10 μg·m-3，所關(guān)聯(lián)的心血管疾病的超額危險度為0.63%(95%可信區(qū)間：下限為-0.02%，上限為1.28%)，其中PM2.5與循環(huán)系統(tǒng)疾病患者死亡的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學(xué)意義，提示PM2.5對人類健康的影響比PM10更大。國外也有類似的研究結(jié)果，ATKINSON等[4]在研究美國20多個城市大氣PM2.5污染與心血管疾病患者死亡的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，大氣中PM2.5每升高10 μg·m-3，心血管疾病患者的病死率增加0.68%。本文旨在總結(jié)PM2.5在心血管疾病中的作用機(jī)制。

1 大氣PM2.5的概念及來源

大氣PM2.5是指環(huán)境空氣中空氣動力學(xué)當(dāng)量直徑≤2.5 μm的顆粒物，其主要來源于燃煤、汽車尾氣、揚(yáng)塵及生物質(zhì)燃燒等[5]，因為粒徑較小而可以長時間懸浮在空氣中，對人類健康的毒害作用更持久。雖然PM2.5只是地球大氣成分中含量很少的組分，但其對空氣質(zhì)量和能見度等有重要的影響。作為大氣污染的主要指示物，空氣中PM2.5濃度越高，代表空氣污染越嚴(yán)重。PM2.5粒徑小，比表面積大，可以吸附大量的有害物質(zhì)，如有機(jī)物多環(huán)芳烴、無機(jī)物、重金屬及致病微生物等，通過呼吸進(jìn)入人體后對肺部產(chǎn)生損傷，引起多種呼吸系統(tǒng)疾病，如支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、肺功能降低等，其中一些更細(xì)小的成分甚至可以自由出入人的肺泡，也容易穿過肺間質(zhì)進(jìn)入血液中，從而對心血管系統(tǒng)造成危害[6]。

2 大氣PM2.5引起心血管疾病的機(jī)制

2.1炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激

2.1.1炎癥反應(yīng)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin- 6，IL-6)是由單核巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子，是引起炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)[7]。PM2.5使心肌細(xì)胞炎性細(xì)胞因子水平增加，引起炎癥反應(yīng)[8]。袁凌珂等[9]以不同濃度的PM2.5對大鼠進(jìn)行染毒后發(fā)現(xiàn)，低、中、高濃度染毒組大鼠心肌組織中IL-6、TNF-α表達(dá)水平較對照組顯著升高，且隨著染毒劑量的增加，IL-6、TNF-α表達(dá)水平升高，提示PM2.5可引起心肌組織產(chǎn)生炎性刺激效應(yīng)。高敏C反應(yīng)蛋白(highly sensitive C-reactive protein，hsCRP)是炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志，ZHAO等[10]對交通警察PM2.5暴露的研究結(jié)果顯示，PM2.5濃度與血清hsCRP水平呈正相關(guān)，這也論證了PM2.5可促發(fā)炎癥反應(yīng)。

2.1.2氧化應(yīng)激MONTIEL-DVALOS等[11]研究顯示，PM2.5可誘導(dǎo)激活心血管內(nèi)皮細(xì)胞活性氧和一氧化氮(nitric oxide，NO)的產(chǎn)生。NO 作為自由基可與氧自由基相互作用，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，通過氧化細(xì)胞膜上的多不飽和脂肪酸而改變細(xì)胞膜的通透性和流動性，導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)損傷。張?zhí)N暉等[12]在體外培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞的基礎(chǔ)上，測定PM2.5染毒內(nèi)皮細(xì)胞后乳酸脫氫酶釋放量及細(xì)胞內(nèi)一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)活力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著染毒濃度的增加，血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，cNOS)活性降低，而誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induced nitric oxide synthase，iNOS)活性增加。生理情況下，心血管內(nèi)皮細(xì)胞的NO主要由cNOS穩(wěn)定合成，病理情況下則主要由iNOS爆發(fā)式催化合成，因此，觀察染毒后內(nèi)皮細(xì)胞的NOS活性可以反映PM2.5是否使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生了氧化應(yīng)激損傷。

2.2血管內(nèi)皮功能紊亂有研究表明，PM2.5可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[13]。董晨等[14]以不同濃度(0、50、200、400 mg·L-1)的PM2.5染毒人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(ECV304細(xì)胞)24 h，結(jié)果顯示，血管內(nèi)皮細(xì)胞存活率分別為100.00 %、95.19 %、83.50 %、65.92 %，存在劑量依賴關(guān)系，其中，中、高濃度PM2.5組ECV304細(xì)胞中谷胱甘肽和超氧化物歧化酶含量與對照組相比顯著下降，也有劑量依賴關(guān)系；并且在倒置顯微鏡下觀察顯示，高濃度PM2.5組細(xì)胞收縮變圓，間隙變大，細(xì)胞質(zhì)濃縮，部分細(xì)胞脫落。趙金鐲等[15]也有類似的研究結(jié)果，PM2.5除了引起血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡外，還可由于血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂導(dǎo)致血管收縮-舒張功能障礙。BROOK等[16]將81名健康受試者暴露于PM2.5環(huán)境2 h，發(fā)現(xiàn)PM2.5可促發(fā)血管收縮、舒張壓升高。ALLEN等[17]隨機(jī)對照研究顯示，高脂飲食小鼠暴露于大氣PM2.5后，胸主動脈對去氧腎上腺素和5-羥色胺的縮血管反應(yīng)均大于對照組，而對乙酰膽堿的舒血管反應(yīng)較對照組弱。

2.3凝血功能改變當(dāng)機(jī)體處于正常狀態(tài)時，凝血/纖溶系統(tǒng)相互制約，處于平衡狀態(tài)，無論是凝血系統(tǒng)，還是纖溶系統(tǒng)，一方發(fā)生改變，均會使血液狀態(tài)發(fā)生改變，從而誘發(fā)心血管疾病。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，健康小鼠暴露于PM2.5后血液黏稠度增加，血液中纖維蛋白原濃度升高[18]。李志梅等[19]在PM2.5急性暴露對大鼠凝血功能影響的研究中，將大鼠暴露于不同劑量的PM2.5，發(fā)現(xiàn)大鼠血漿中凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)隨著PM2.5劑量的增加呈現(xiàn)縮短趨勢，支氣管肺泡灌洗液中細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞比例呈增加趨勢，支氣管肺泡灌洗液中血管性假血友病因子、IL-6水平及肺組織中丙二醛水平也有隨暴露劑量增加而升高的趨勢。因此，PM2.5暴露可導(dǎo)致PT、APTT縮短，從而誘發(fā)血液高凝，這可能是通過PM2.5對肺組織的炎癥作用導(dǎo)致IL-6、TNF-α分泌增加，使肺組織中血管緊張素1型受體表達(dá)上調(diào)，氧化應(yīng)激增加，血管內(nèi)皮損傷，誘發(fā)血液高凝。

2.4自主神經(jīng)功能失衡有研究表明，PM2.5可以打破交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的平衡，從而使心率發(fā)生改變，導(dǎo)致心力衰竭、高血壓性心臟病和心肌缺血等，這是因為PM2.5能激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致心率、血壓的變化；同時，PM2.5能增加大鼠左、右心室心肌細(xì)胞神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)mRNA表達(dá)，刺激合成和分泌NGF蛋白，使心室交感神經(jīng)分布增加，導(dǎo)致交感神經(jīng)重構(gòu)[20]。還有學(xué)者認(rèn)為，PM2.5會導(dǎo)致自主神經(jīng)功能失衡與迷走神經(jīng)活性改變，還可調(diào)節(jié)位于疑核的心臟迷走神經(jīng)中樞，抑制迷走神經(jīng)的興奮性[21]。心率變異性(heart rate variability，HRV)可用于評估PM2.5導(dǎo)致的自主神經(jīng)功能失衡。研究發(fā)現(xiàn)，暴露于大氣顆粒物可使人體血壓和心率增加，HRV降低[22-24]。NYHAN等[25]利用數(shù)學(xué)模型由環(huán)境PM2.5濃度推斷出肺部PM2.5沉積量，并分析其與HRV的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二者呈負(fù)相關(guān)，且呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。

2.5心臟重構(gòu)目前關(guān)于PM2.5對心臟重構(gòu)影響的研究不多，但有研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5對雄性自發(fā)性高血壓大鼠的心臟有一定的急性毒性作用，并可引起心臟重構(gòu)；高濃度組與對照組相比，心臟生長轉(zhuǎn)化因子β1mRNA表達(dá)明顯升高；心臟病理學(xué)改變隨著染毒濃度的增加而越加嚴(yán)重，并可引起心臟重構(gòu)[26]。PM2.5可對心肌細(xì)胞造成損傷，劉芳盈等[27]將燃煤PM2.5作用于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株EA.hy926，采用水溶性甲臢化合物[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲酯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑]細(xì)胞增殖試劑盒法檢測發(fā)現(xiàn)，相同的染毒時間內(nèi)，隨著染毒劑量增加，細(xì)胞存活率明顯下降，存在劑量-效應(yīng)關(guān)系；當(dāng)控制染毒劑量相同時，可發(fā)現(xiàn)隨著染毒時間增加，細(xì)胞活性抑制程度越高，具有時間依賴關(guān)系；心肌細(xì)胞受損后，細(xì)胞膜的通透性和完整性發(fā)生改變，使細(xì)胞內(nèi)許多大分子物質(zhì)溢出，這些大分子物質(zhì)為心肌損傷的標(biāo)志物，心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTnT)是其中的一種，且僅存在于心肌細(xì)胞；當(dāng)心肌細(xì)胞壞死時，cTnT會釋放進(jìn)入血液，是心肌損傷的特異性診斷指標(biāo)。

3 結(jié)語

當(dāng)前，我國PM2.5污染嚴(yán)重，且隨著城市的發(fā)展及沙塵暴、灰霾的肆虐和機(jī)動車數(shù)量的增加，污染有進(jìn)一步加重的趨勢[28-30]。因此，深入探討大氣PM2.5對心血管系統(tǒng)的危害，對提高人群的健康水平具有重要的現(xiàn)實意義。PM2.5致心血管疾病的機(jī)制復(fù)雜，目前尚不完全清楚，需要進(jìn)一步深入研究。但要從源頭杜絕PM2.5對心血管系統(tǒng)的影響，還需要對大氣污染進(jìn)行治理。目前，空氣污染已經(jīng)成為一個越來越嚴(yán)重的問題，治理污染并非短時間內(nèi)可以完成，這不僅需要政府和社會層面的積極干預(yù)，更需要衛(wèi)生部門積極宣教，加強(qiáng)個人特別是易感人群對危害的知曉，盡可能避免危害的發(fā)生。