余海青，李敏婕，鄭美芳

(臨沂市腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，山東 臨沂 276001)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)屬于一種惡性漿細(xì)胞病，其特征為骨髓中漿細(xì)胞異常增生，且伴有單克隆免疫球蛋白或M蛋白過(guò)度生成，患者常伴有多發(fā)的溶骨性損害、貧血及腎臟損傷等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[1-2]。臨床研究顯示，硼替佐米作為MM的一線用藥，能夠明顯延長(zhǎng)患者的生存期[3-4]。但是，硼替佐米會(huì)引起較多的不良反應(yīng)，其中周圍神經(jīng)病變較為常見(jiàn)，在一定程度上限制了硼替佐米的臨床應(yīng)用[5]。目前，臨床對(duì)硼替佐米所致MM患者周圍神經(jīng)病變的防治研究較少[6]。甲鈷胺為內(nèi)源性維生素B12，對(duì)神經(jīng)組織有高度親和力，可刺激卵磷脂和乙酰膽堿合成，調(diào)節(jié)核酸、蛋白質(zhì)及脂肪代謝，多用于治療神經(jīng)性疾病[7]。近年來(lái)，多位學(xué)者探討應(yīng)用甲鈷胺治療周圍神經(jīng)病變，但其具體機(jī)制尚不明確[8]。本研究旨在探討甲鈷胺對(duì)硼替佐米所致MM患者周圍神經(jīng)病變的防治效果。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2014年6月至2016年6月臨沂市腫瘤醫(yī)院收治的MM患者，所有患者符合MM診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，且排除患有嚴(yán)重心、肝、腎、肺等重要臟器疾病及患有精神疾病不能配合治療者。共納入MM患者75例，根據(jù)治療方法分為觀察組和對(duì)照組。觀察組45例，男26例，女19例；年齡39～76(59.82±10.73)歲；MM分期：Ⅰ期25例，Ⅱ期15例，Ⅲ期5例。對(duì)照組30例，男18例，女12例；年齡41～73(58.89±9.89)歲；MM分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期11例，Ⅲ期3例。2組患者的年齡、性別及腫瘤分期比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2治療方法2組患者均給予硼替佐米聯(lián)合地塞米松(VD方案)或硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺、地塞米松(VCD方案)方案進(jìn)行治療。VD方案：硼替佐米(西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140065)1.3 mg·m-2(發(fā)生Ⅰ、Ⅱ級(jí)周圍神經(jīng)病變的患者硼替佐米使用劑量減為1.0 mg·m-2，發(fā)生Ⅱ級(jí)以上周圍神經(jīng)病變的患者停止應(yīng)用硼替佐米)，皮下注射，第1、4、8、11天；地塞米松(廣東南國(guó)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44024618)20 mg·d-1，靜脈滴注，第1、2、4、5、8、9、11、12天；21 d 為1個(gè)周期。VCD方案：硼替佐米1.3 mg·m-2，皮下注射，第1、4、8、11天；環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020856)300 mg·m-2，靜脈滴注，第1、8、15天；地塞米松20 mg·d-1，靜脈滴注，第1、2、4、5、8、9、11、12天；21 d 為1個(gè)周期。觀察組患者每次應(yīng)用硼替佐米前1 h給予甲鈷胺注射液[衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143107]2 000 μg，加入至100 mL生理鹽水中靜脈滴注1 h以上。2組患者均治療5個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)(1)周圍神經(jīng)病變[2]：Ⅰ級(jí)：患者無(wú)臨床癥狀，深部腱反射消失或出現(xiàn)輕度刺痛，但不影響患者的各項(xiàng)正常功能；Ⅱ級(jí)：患者出現(xiàn)中度癥狀，有中度疼痛，日常的工具性活動(dòng)受到限制，出現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的病變；Ⅲ級(jí)：患者的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變癥狀較為嚴(yán)重，生活自理狀況受到限制，出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛，日常的生活自理能力受到限制；Ⅳ級(jí)：患者的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變危及生命，需要進(jìn)行緊急處理；Ⅴ級(jí)：患者死亡。(2)臨床療效：完全緩解(complete remission，CR)：患者血清及尿免疫固定電泳結(jié)果呈陰性，且骨髓中漿細(xì)胞比例<5%；非常好的部分緩解(very good partial remission，VGPR)：患者血清及尿免疫固定電泳結(jié)果呈現(xiàn)陽(yáng)性，但是一般蛋白電泳檢測(cè)不到M蛋白，或者血清M蛋白水平降低≥90%且尿M蛋白<100 mg·24 h-1；部分緩解(partial remission，PR)：患者血清M蛋白減少≥50%，24 h 尿M蛋白減少≥90%或者降低至<200 mg·24 h-1；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：患者不符合CR、VGPR、PR及PD標(biāo)準(zhǔn)，且影像學(xué)檢查顯示無(wú)新的骨質(zhì)病變；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：患者血清M蛋白升高≥25%，或者尿M蛋白升高≥25%，或者骨髓中的漿細(xì)胞比例升高≥25%[9]?？傆行?(CR例數(shù)+VGPR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。(3)生存期：2組患者隨訪5 a，統(tǒng)計(jì)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期及中位總生存期。

2 結(jié)果

2.12組患者周圍神經(jīng)病變發(fā)生率比較觀察組患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變13例(28.89%)，其中Ⅰ級(jí)8例(17.78%)，Ⅱ級(jí)4例(8.89%)，Ⅲ級(jí)1例(2.22%)；對(duì)照組患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變17例(56.67%)，其中Ⅰ級(jí)2例(6.67%)，Ⅱ級(jí)8例(26.67%)，Ⅲ級(jí)6例(20.00%)，Ⅳ級(jí)1例(3.33%)；觀察組患者周圍神經(jīng)病變發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.787，P<0.05)；觀察組患者Ⅱ、Ⅲ級(jí)周圍神經(jīng)病變發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.233、6.723，P<0.05)。

2.22組患者臨床療效比較觀察組患者CR 8例，VGPR 12例，PR 15例，SD 7例，PD 3例，治療總有效率為77.78%(35/45)；對(duì)照組患者CR 5例，VGPR 7例，PR 10例，SD 6例，PD 2例，治療總有效率為73.33%(22/30)；2組患者治療總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.195，P>0.05)。

2.32組患者生存期比較觀察組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期分別為32.0、42.0個(gè)月，對(duì)照組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期分別為26.0、34.6個(gè)月，觀察組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.272、5.269，P<0.05)。

3 討論

MM是一種骨髓中漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，且伴有M蛋白過(guò)度生成，可導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷，主要臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全和感染等。MM起病緩慢，早期一般無(wú)明顯癥狀，易誤診。目前，MM的主要治療措施是化學(xué)治療。硼替佐米是臨床應(yīng)用最多的蛋白酶體抑制劑，能夠與多種化學(xué)治療藥物(如阿霉素、地塞米松)聯(lián)合應(yīng)用，效果良好[10]。硼替佐米是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種能夠降解泛素化蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)復(fù)合體，26S蛋白降解途徑被抑制后，能夠引起細(xì)胞內(nèi)核因子κB等具有調(diào)控作用的蛋白質(zhì)出現(xiàn)降解，進(jìn)而誘導(dǎo)MM相關(guān)癌細(xì)胞死亡。研究表明，硼替佐米對(duì)多種癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，可以作為癌癥的化學(xué)治療藥物，能夠抑制包括MM的多種腫瘤生長(zhǎng)[11]。相關(guān)研究顯示，硼替佐米能夠用于MM患者的治療，提高治療有效率。但是，硼替佐米可阻止神經(jīng)元內(nèi)的生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)缺失，進(jìn)而導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變。研究顯示，周圍神經(jīng)病變的發(fā)生與硼替佐米應(yīng)用的療程密切相關(guān)，部分患者周圍神經(jīng)病變的發(fā)生導(dǎo)致停藥或者藥物減量，因此，防治硼替佐米所致的周圍神經(jīng)病變已成為亟待解決的問(wèn)題[12]。

甲鈷胺是一種輔酶型的維生素B12，能夠直接傳送至患者的神經(jīng)細(xì)胞，在外周神經(jīng)細(xì)胞中的含量較高。神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育、再生以及脫髓鞘病變修復(fù)等均需要卵磷脂的合成，甲鈷胺在半胱氨酸合成蛋氨酸的過(guò)程中發(fā)揮輔酶作用。甲鈷胺能夠參與神經(jīng)細(xì)胞的核酸磷脂以及蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)受損髓鞘的修復(fù)，從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)和再生，進(jìn)而改善患者周圍神經(jīng)病變的狀況[13]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者周圍神經(jīng)病變發(fā)生率低于對(duì)照組，且觀察組患者Ⅱ、Ⅲ級(jí)周圍神經(jīng)病變發(fā)生率低于對(duì)照組；觀察組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期長(zhǎng)于對(duì)照組；提示預(yù)防性應(yīng)用甲鈷胺能夠明顯降低硼替佐米所致MM患者周圍神經(jīng)病變發(fā)生率，延長(zhǎng)患者生存期；但2組患者治療總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這可能與本研究樣本量較小有關(guān)，有待進(jìn)一步觀察。

綜上所述，甲鈷胺能夠顯著降低硼替佐米所致MM患者周圍神經(jīng)病變發(fā)生率及其嚴(yán)重程度，延長(zhǎng)患者生存期。