周崢嶸， 唐偉紅， 鞠小麗， 邵根寶， 沈蓉， 黃攀

(江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院， 江蘇 鎮(zhèn)江 212013)

過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1 (peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1, PGC-1)是核激素受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ(atherosclerosis peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ)的轉(zhuǎn)錄共激活因子，最早是在小鼠棕色脂肪組織(brown adipose tissues，BATs)中被發(fā)現(xiàn)，廣泛參與線粒體生物合成等多條代謝途徑。PGC-1共有3個(gè)亞型：PGC-1α、PGC-1β和PGC-1相關(guān)因子(PGC-1-related coactivator，PRC)。PGC-1α主要存在于骨骼肌、脂肪、心、肝及腎臟等能量要求高、線粒體豐富的組織，在寒冷、禁食、運(yùn)動(dòng)等能量限制狀態(tài)下表達(dá)增加，促進(jìn)線粒體的生物合成，并能與PPARγ相互作用，調(diào)節(jié)適應(yīng)性產(chǎn)熱。近年研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α不僅參與調(diào)節(jié)適應(yīng)性產(chǎn)熱和線粒體生物合成，在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[1]、炎癥反應(yīng)[2-3]、脂代謝、糖代謝[4-5]及腫瘤代謝[1]中同樣發(fā)揮著不可忽視的作用。本文就PGC-1α與各種疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述，為后期疾病的預(yù)防和治療提供新的思路。

1 PGC-1α的分子結(jié)構(gòu)

人類PGC-1α基因位于4號(hào)染色體，編碼含798個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量為91 kD，等電點(diǎn)為5.66。PGC-1α為轉(zhuǎn)錄因子共激活因子，其N末端的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域(含LXXLL或LLXXL等保守序列，L為亮氨酸，X為其他氨基酸)與不同的轉(zhuǎn)錄因子相互作用，招募類固醇受體輔激活因子1(steroid receptor coactivator1，SRC1)、CREB結(jié)合蛋白(CBP/p300)等相關(guān)蛋白，形成轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體，輔助啟動(dòng)下游靶基因轉(zhuǎn)錄。PGC-1α的C-末端富含絲氨酸/精氨酸的結(jié)構(gòu)域可與甲狀腺素受體相關(guān)蛋白、維生素D結(jié)合蛋白、中介蛋白復(fù)合體等結(jié)合，從而啟動(dòng)相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄過程并干擾RNA加工[1]。

2 PGC-1α與細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是指為維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的程序性死亡，凋亡小體的形成是細(xì)胞凋亡的特征性表現(xiàn)。p53基因是介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的基因之一，p53不僅是抑癌基因，也是致癌基因，其生物學(xué)功能受翻譯后修飾的嚴(yán)格調(diào)控[6]。Sen等[7]的研究結(jié)果顯示，PGC-1α參與p53基因介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。惡性腫瘤細(xì)胞代謝迅速，處于葡萄糖缺乏、能量供應(yīng)不足狀態(tài)時(shí)，PGC-1α調(diào)節(jié)野生型P53的靶向選擇。當(dāng)癌癥細(xì)胞處于短暫饑餓狀態(tài)時(shí)，PGC-1α與P53結(jié)合，P53的第120位賴氨酸殘基乙酰化過程被阻滯，P53優(yōu)先激活與活性氧清除和線粒體代謝相關(guān)的基因。當(dāng)癌癥細(xì)胞處于持續(xù)饑餓狀態(tài)時(shí)，PGC-1α被環(huán)指蛋白2介導(dǎo)的泛素蛋白酶體通路降解，P53與PGC-1α的結(jié)合被解除，促使P53的第120位賴氨酸殘基乙?；|發(fā)了細(xì)胞凋亡開關(guān)，從而介導(dǎo)了依賴P53的細(xì)胞凋亡[7]。另外，PGC-1α除了參與轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡外，其本身也能特異性誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞凋亡。巴一等[8]以體外培養(yǎng)的人卵巢癌H08910細(xì)胞株為實(shí)驗(yàn)組，通過腺病毒轉(zhuǎn)染在細(xì)胞中過表達(dá)PGC-1α，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示，48 h內(nèi)細(xì)胞凋亡率達(dá)58.9%，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示過表達(dá)PGC-1α的H08910細(xì)胞中促凋亡因子Bax表達(dá)上調(diào)，而抗凋亡因子Bcl-2表達(dá)下調(diào)，提示PGC-1α可能是通過改變Bax和Bcl-2的比例促進(jìn)細(xì)胞凋亡；而以中國(guó)倉(cāng)鼠正常卵巢細(xì)胞(CHO)作為對(duì)照組過表達(dá)PGC-1α，未能檢測(cè)到明顯的細(xì)胞凋亡，提示PGC-1α誘導(dǎo)人卵巢癌細(xì)胞的凋亡具有特異性。

3 PGC-1α與炎癥

Eisele等[9]的研究顯示，輔活化因子PGC-1α與PGC-1β通過促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞中的趨化因子配體1、趨化因子配體22、白介素1受體拮抗劑、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和IL-10等抗炎因子的生成，并顯著抑制促炎因子IL-12的功能，改變骨骼肌細(xì)胞中炎癥因子的表達(dá)譜，在局部形成抗炎內(nèi)環(huán)境。宋超等[2]對(duì)C57BL/6小鼠一次性向心運(yùn)動(dòng)前、運(yùn)動(dòng)時(shí)和運(yùn)動(dòng)后骨骼肌線粒體活性氧生成速率和骨骼肌白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α、PGC-1α和核因子-κB(NF-κB)基因表達(dá)的分析顯示，PGC-1α可能通過抑制活性氧的氧化應(yīng)激及NF-κB表達(dá)兩條途徑抑制炎癥，參與調(diào)節(jié)向心運(yùn)動(dòng)中骨骼肌IL-6的抗炎效應(yīng)。陳騰飛等[10-11]的研究顯示，潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠腸黏膜組織內(nèi)PGC-1α的表達(dá)顯著降低，提示PGC-1α可能參與了潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生發(fā)展過程；進(jìn)一步的研究顯示，在急性結(jié)腸炎小鼠模型中過表達(dá)PGC-1α，抗炎因子IL-10的表達(dá)有上升趨勢(shì)，而促炎因子TNF-α則下降60%，同時(shí)PPARγ的表達(dá)也顯著增加，提示PGC-1α對(duì)急性結(jié)腸炎腸組織具有保護(hù)作用。其可能的機(jī)制是PGC-1α通過PPARγ途徑發(fā)揮抗炎作用。該結(jié)果與焦艷[12]探究PGC-1α在急性肺損傷中的作用及機(jī)制的實(shí)驗(yàn)結(jié)果高度相似。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中具有神經(jīng)保護(hù)作用[13]，在全身炎癥反應(yīng)中可促進(jìn)急性腎損傷的修復(fù)[14]。但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究。

PGC-1α也參與炎癥細(xì)胞的抗炎過程。研究顯示，PGC-1α能誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞分泌分泌型磷蛋白1[15]。該蛋白可招募巨噬細(xì)胞對(duì)抗炎癥，又可激活巨噬細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)，吸引內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，誘導(dǎo)新生血管的生成，有助于抗炎環(huán)境的形成。Eisele等[9]還發(fā)現(xiàn)PGC-1α和PGC-1β在Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良(杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良)骨骼肌細(xì)胞中高表達(dá)?；赑GC-1α和PGC-1β在炎性損傷后誘導(dǎo)抗炎環(huán)境形成的能力，可以推測(cè)PGC-1α和PGC-1β對(duì)于誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞再生和調(diào)節(jié)骨骼肌恢復(fù)正常的免疫應(yīng)答具有一定的效應(yīng)。綜上所述，PGC-1α通過改變炎癥因子的表達(dá)譜和招募炎癥細(xì)胞，形成抗炎內(nèi)環(huán)境，清除壞死組織并促進(jìn)新生血管的生成發(fā)揮抗炎效應(yīng)。

4 PGC-1α在代謝性疾病中的作用

PPARγ是調(diào)節(jié)多種基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，與脂肪細(xì)胞的分化及脂質(zhì)代謝密切相關(guān)。作為PPARγ的共激活因子，PGC-1α 也參與葡萄糖攝取、肝臟糖異生、肝臟脂肪酸氧化和脂肪細(xì)胞分化等多種代謝途徑。PGC-1α表達(dá)異?？梢鹣鄳?yīng)的代謝性疾病，最常見的是糖尿病和肥胖。

4.1 PGC-1α與糖尿病

糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，可引起各器官、組織繼發(fā)性損傷，致功能障礙。Besseiche等[16]研究顯示，在小鼠胎鼠胰島β細(xì)胞中過表達(dá)PGC-1α，會(huì)導(dǎo)致胎鼠時(shí)期胰島β細(xì)胞數(shù)量減少，重量和功能下降。而在體外培養(yǎng)的MIN6細(xì)胞中過表達(dá)PGC-1α，可引起細(xì)胞中線粒體氧化應(yīng)激的增強(qiáng)，同時(shí)激活A(yù)MPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，提高AMPK磷酸化水平，兩者共同抑制胰島素的分泌。Sawada等[17]將分離的小鼠骨骼肌血管內(nèi)皮細(xì)胞在高濃度葡萄糖(25 mmol/L)中培養(yǎng)后置于生理濃度葡萄糖(5.5 mmol/L)，4 h內(nèi)PGC-1α的表達(dá)迅速下降(>90%)；相反，將在生理濃度葡萄糖中培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞置于高濃度葡萄糖(25 mmol/L)，PGC-1α的表達(dá)則明顯上調(diào)，提示高糖可誘導(dǎo)PGC-1α在骨骼肌血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)的PGC-1α強(qiáng)烈抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、1-磷酸鞘氨醇和一氧化氮(NO)等血管生長(zhǎng)因子的生成，并抑制內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管生長(zhǎng)因子的反應(yīng)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和管狀結(jié)構(gòu)的形成，從而抑制糖尿病患者新生血管的生成，導(dǎo)致組織缺血、壞死等糖尿病并發(fā)癥[17]。

4.2 PGC-1α與肥胖

肥胖主要是由于體內(nèi)能量過剩，剩余的能量以三酰甘油的形式儲(chǔ)存在白色脂肪組織(white adipose tissues，WATs)中，大量的白色脂肪組織在身體的各部位聚集引起的。人體中的另一種脂肪組織——BATs，是一種天然的抗肥胖組織，作用與WATs相反，能夠吸收并氧化來源于WATs的游離脂肪酸[18-19]，BATs中特異性線粒體解耦聯(lián)蛋白(UCP-1)使脂肪酸氧化和磷酸化過程失偶聯(lián)，脂肪酸氧化不產(chǎn)生ATP，化學(xué)能以熱能的形式釋放[20]。PGC-1α介導(dǎo)線粒體氧化并上調(diào)BATs中UCP-1的表達(dá)[21-22]，促使游離脂肪酸氧化并產(chǎn)生熱量，可有效降低WATs中脂肪酸的含量。Tiraby等[23]用載有PGC-1α基因的腺病毒轉(zhuǎn)染成熟的人類WATs，結(jié)果顯示這些細(xì)胞除了保留原有的特征外，還具有部分BATs的功能，細(xì)胞內(nèi)線粒體數(shù)量與 UCP-1表達(dá)量均成倍增加，線粒體脂肪酸β氧化能力增強(qiáng)，表明成熟的WATs在PGC-1α的誘導(dǎo)下向BATs轉(zhuǎn)化，具備BATs的產(chǎn)熱功能。提高肥胖患者BATs中PGC-1α的表達(dá)和促進(jìn)WATs轉(zhuǎn)化為BATs，有可能成為治療肥胖的新策略。

5 PGC-1α與惡性腫瘤

目前還沒有針對(duì)惡性腫瘤的特異性治療方法，新的治療策略開始關(guān)注惡性腫瘤的代謝模式。PGC-1α與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用，介導(dǎo)線粒體的生物合成、氧化磷酸化和脂肪酸代謝等過程，PGC-1α在代謝中的上述特性促使惡性腫瘤細(xì)胞在劇烈的微環(huán)境下存活和轉(zhuǎn)移。

5.1 PGC-1α與乳腺癌

早幼粒細(xì)胞白血病(promyelocytic leukemia，PML)基因在三陰性乳腺癌(雌激素受體、孕激素受體和原癌基因HER-2均為陰性)中表達(dá)增強(qiáng)[24]，PGC-1α在PML基因的調(diào)控下去乙?；?，去乙酰化的PGC-1α激活PPARa，兩者共同激活FAO途徑，為乳腺癌細(xì)胞提供能量。PML/PGC-1α/PPARa/FAO信號(hào)通路的激活，可提高乳腺癌細(xì)胞的存活率并促使其迅速增殖[24]。

PGC-1α與雌激素受體相關(guān)受體α(estrogen receptor-related receptor α，ERRα)組成的PGC-1α /ERRα信號(hào)軸也參與乳腺癌的發(fā)展[25]。PGC-1α和ERRα都是Ras1激酶抑制劑(the kinase suppressor of ratsarcoma1, KSR1)的下游蛋白，KSR1在乳腺癌中促使Ras基因誘導(dǎo)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化[26]。PGC-1α 和ERRα的相互作用，促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞線粒體氧化磷酸化和糖酵解，以依賴 HRasV12/KSR1的方式支持癌細(xì)胞的錨定非依賴生長(zhǎng)。除了葡萄糖，癌細(xì)胞也可以利用谷氨酰胺提供能量[27]，這是癌細(xì)胞特征性的代謝模式。McGuirk等[28]的研究顯示，ErbB2/Neu誘導(dǎo)的乳腺癌中，PGC-1α/ERRα信號(hào)軸通過增強(qiáng)谷氨酰胺代謝基因的表達(dá)，促進(jìn)谷氨酰胺的分解，加強(qiáng)分解后的碳轉(zhuǎn)運(yùn)，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。該研究還顯示PGC-1α/ERRα信號(hào)軸能促進(jìn)VEGF分泌，增強(qiáng)血管再生能力[29]。上述結(jié)果表明，PML/PGC-1α /PPARa/FAO信號(hào)通路和PGC-1α/ERRα信號(hào)軸在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用。

5.2 PGC-1α與子宮內(nèi)膜癌

馬曉欣等[30]將化學(xué)合成的siRNA轉(zhuǎn)染子宮內(nèi)膜癌HEC-1A細(xì)胞，靶向抑制PGC-1α，結(jié)果顯示PGC-1α siRNA組癌細(xì)胞較對(duì)照組PGC-1α表達(dá)水平顯著降低，癌細(xì)胞增殖明顯減緩而凋亡率顯著升高，提示PGC-1α表達(dá)下降能抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。劉浩等[31]用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)80例子宮內(nèi)膜癌組織、15例正常子宮內(nèi)膜組織和25例子宮內(nèi)膜增生癥組織PGC-1α和ERRγ的表達(dá)水平，結(jié)果顯示PGC-1α和ERRγ在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中表達(dá)陽(yáng)性率顯著高于子宮內(nèi)膜增生癥和正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞，且隨著惡性程度的升高而顯著增加，而且PGC-1α和ERRγ的表達(dá)陽(yáng)性率呈正相關(guān)，提示PGC-1α和ERRγ的表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜癌惡性程度相關(guān)，表達(dá)陽(yáng)性率越高，惡性程度越強(qiáng)。雖然目前已有研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α/ERRγ參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)化，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

5.3 PGC-1α與前列腺癌

雄激素是前列腺癌最重要的危險(xiǎn)因素之一，雄激素激活雄激素受體(AR)，AR受共激活因子PGC-1α的調(diào)節(jié)，PGC-1α與AR共同調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞的存活[32]。PGC-1α結(jié)合在AR的N末端，介導(dǎo)AR同源三聚體的形成，促進(jìn)AR的靶向基因前列腺特異性抗原[33]的轉(zhuǎn)錄。前列腺特異性抗原值上升在前列腺癌早期診斷中的價(jià)值已得到了公認(rèn)。研究[33]發(fā)現(xiàn)抑制PGC-1α的表達(dá)，可以使前列腺癌細(xì)胞周期停滯在G1期。對(duì)于AR陽(yáng)性或是去勢(shì)難治性前列腺癌，抑制PGC-1α的表達(dá)，癌細(xì)胞生長(zhǎng)即受到抑制[33]。Tennakoon等[34]研究發(fā)現(xiàn)，AR不僅能與PGC-1α相互作用，同時(shí)對(duì)AMPK-PGC-1α信號(hào)通路具有間接的促進(jìn)作用，PGC-1α是AMPK的共激活因子，AMPK-PGC-1α信號(hào)通路的激活，促進(jìn)線粒體的生物合成和氧化磷酸化，而這兩條途徑均為癌細(xì)胞提供生存所需的能量，促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展。AMPK的上游激酶之一——鈣調(diào)蛋白激酶(CaMKK)β基因是AR的直接靶基因，AR通過調(diào)控CaMKKβ的轉(zhuǎn)錄過程，使AMPK處在較高的水平上，從而間接激活A(yù)MPK-PGC-1α信號(hào)通路。

5.4 PGC-1α與肝癌

肝癌發(fā)病隱匿，進(jìn)展迅速，惡性程度高，患者預(yù)后差，死亡率高。研究發(fā)現(xiàn)沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator-1, SIRT1)在肝癌組織中異常高表達(dá)，能促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移、免疫逃逸和放化療耐受性等，且其表達(dá)水平與肝癌的進(jìn)展呈正相關(guān)[35-39]。SIRT1作為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)依賴的蛋白去乙?；福求w內(nèi)一種重要的能量平衡調(diào)節(jié)因子。SIRT1和PGC-1α相互作用，可影響肝臟脂肪酸代謝、糖異生過程[40]。Li等[41]將72例肝癌與相鄰的非腫瘤肝組織進(jìn)行免疫組化等多種研究方法的觀察比較，發(fā)現(xiàn)SIRT1和PGC-1α在肝癌樣本中同時(shí)存在。隨著SIRT1表達(dá)的升高，PGC-1α的表達(dá)也顯著上調(diào)，兩者高度相關(guān)(r=0.569，P<0.01)。此外，在肝癌Huh7和MHCC97H細(xì)胞中過表達(dá)SIRT1，PGC-1α的表達(dá)也顯著上升，提示SIRT1可促進(jìn)PGC-1α表達(dá)上調(diào)。他們進(jìn)一步探索PGC-1α表達(dá)與肝癌轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在Huh7和MHCC97H細(xì)胞中過表達(dá)PGC-1α明顯增加肝癌細(xì)胞的遷移、侵襲能力，提高細(xì)胞的線粒體DNA拷貝數(shù)。該結(jié)果提示PGC-1α可通過增強(qiáng)線粒體功能促進(jìn)肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲。

綜上所述，PGC-1α參與了線粒體生物合成、適應(yīng)性產(chǎn)熱、細(xì)胞凋亡、炎癥、糖脂代謝和惡性腫瘤代謝等多種代謝過程。在細(xì)胞凋亡過程中，PGC-1α不僅參與P53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，本身也能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；在炎癥反應(yīng)中，PGC-1α通過炎癥細(xì)胞和炎癥因子兩條途徑輔助抑制炎癥反應(yīng)；在糖尿病方面，PGC-1α影響糖尿病患者的微血管病變和胰島β細(xì)胞的數(shù)量、質(zhì)量和功能；在肥胖性疾病中，PGC-1α促使BATs中的UCP1表達(dá)上調(diào)，并誘導(dǎo)WATs轉(zhuǎn)化為BATs，為治療肥胖提供了新的靶點(diǎn)；在惡性腫瘤中，PGC-1α與多種轉(zhuǎn)錄因子相互作用，形成相應(yīng)的信號(hào)通路，分別作用于不同的惡性腫瘤，促進(jìn)線粒體的生物合成，為惡性腫瘤細(xì)胞提供能量，使腫瘤細(xì)胞在劇烈的微環(huán)境中得以生存，促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。了解上述疾病的作用機(jī)制，對(duì)后期疾病的預(yù)防和治療具有重大的意義，PGC-1α的臨床應(yīng)用前景非常廣闊，但是到目前為止，仍未發(fā)現(xiàn)針對(duì)PGC-1α的特異性的抑制劑，因此需要進(jìn)一步的探索和研究。