牛向平

【提要】本文通過總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)，對幽門螺桿菌在消化性潰瘍、肝硬化、急性糜爛性出血性胃炎、胃癌等上消化道出血的常見病因的研究進(jìn)展方面進(jìn)行綜述，通過對它們之間的相關(guān)性進(jìn)行探討，旨在為上消化道出血所致的危險性提供臨床依據(jù)。明確幽門螺桿菌感染與上消化道出血兩者之間的關(guān)系有助于更好地防治急性上消化道出血。

上消化道出血是消化內(nèi)科最常見的急癥之一，是嚴(yán)重威脅患者生命健康的危重癥。消化性潰瘍、肝硬化、急性糜爛出血性胃炎和胃癌是引起上消化道出血常見的病因。相關(guān)研究表明，幽門螺桿菌（Helicobacter pylori,H.pylori）感染與上述疾病密切相關(guān)，H.pylori感染可能會促進(jìn)或加重上述疾病的發(fā)生及發(fā)展[1]。

一、H.pylori及其致病機(jī)制

H.pylori感染呈廣泛分布，人類對H.pylori普遍易感。H.pylori是一種可長期定植于胃黏膜的革蘭陰性微需氧菌，與慢性胃炎、消化性潰瘍、腸上皮化生、胃癌、黏膜相關(guān)性淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤等密切相關(guān)。H.pylori呈螺旋形，有鞭毛，在世界人口中感染率高達(dá)50%，在慢性胃炎和消化性潰瘍患者中感染率更高。H.pylori的主要傳染源是人類，可通過口-口途徑、糞-口途徑、醫(yī)源性途徑傳播。H.pylori的致病因素包括毒力因子、細(xì)胞因子、免疫學(xué)因子、機(jī)體的遺傳易感性等。H.pylori感染的致病機(jī)理是一個綜合的，較為復(fù)雜的過程，是多因素作用的結(jié)果，宿主感染H.pylori以后通過多種機(jī)制導(dǎo)致胃黏膜損傷，包括H.pylori定植、損害胃黏膜屏障、炎癥與免疫反應(yīng)、毒力基因造成的損害、感染后胃泌素和生長抑素調(diào)節(jié)失衡所致的胃酸分泌失常等，涉及炎癥、免疫、泌酸、氧化等多方面，有毒力因子、細(xì)胞因子、自由基毒力基因等多種H.pylori致病因子參與[2]。且H.pylori是人類至今唯一已知的胃部細(xì)菌，世界衛(wèi)生組織已宣布胃H.pylori為微生物型致癌物質(zhì)[3]。H.pylori與慢性胃炎、消化性潰瘍、肝硬化、胃癌等疾病的相關(guān)性已達(dá)成共識，但其具體的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

二、消化性潰瘍與H.pylori感染

消化性潰瘍是指胃腸道黏膜被自身消化而形成的潰瘍，可發(fā)生在食管、胃、十二指腸、胃-空腸吻合口附近以及含有胃黏膜Meckel憩室，臨床上以胃、十二指腸球部潰瘍最為常見，消化性潰瘍發(fā)病的機(jī)制是胃酸、胃蛋白酶的侵襲作用增強(qiáng)，胃黏膜的屏障功能減退，胃酸對黏膜產(chǎn)生自我消化所致。H.pylori是引起胃潰瘍和十二指腸潰瘍的重要因素，細(xì)菌在患者體內(nèi)長期的破壞將導(dǎo)致十二指腸潰瘍，導(dǎo)致上消化道出血[4]。上消化道出血和潰瘍穿孔是消化性潰瘍最常見和最主要的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致這類患者致死的主要原因，H.pylori感染不僅增加這些并發(fā)癥發(fā)生的危險，并且是出血后7 d內(nèi)再次出血和長期隨訪再次穿孔的主要危險因素之一[5]。近些年來，隨著H.pylori根治率的提高，H.pylori陰性潰瘍發(fā)生率會逐漸升高，但H.pylori感染仍然是消化性潰瘍的主要病因。目前H.pylori陰性消化性潰瘍在消化性潰瘍出血中的比例逐步增高，已經(jīng)形成H.pylori陰性潰瘍更容易并發(fā)出血的趨勢，國內(nèi)首次開展的多中心對照研究發(fā)現(xiàn)：我國H.pylori陰性的消化性潰瘍出血比率為38.8%，明顯高于歐洲地區(qū)的4%～12%[6]，H.pylori陰性潰瘍一旦出血，嚴(yán)重程度高于H.pylori陽性的潰瘍出血，多合并活動性出血、血痂形成等表現(xiàn)，可能在短期內(nèi)再次出血。多項研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori陰性消化性潰瘍與H.pylori陽性消化性潰瘍相比，更容易并發(fā)出血[7-8]。Wong等將出血性潰瘍患者分為H.pylori陽性和H.pylori陰性兩組，并進(jìn)行了為期7年的隨訪，發(fā)現(xiàn)H.pylori陰性的特發(fā)性潰瘍患者出血復(fù)發(fā)率較H.pylori陽性潰瘍患者再出血率明顯升高[9]。希臘有一項研究，比較十二指腸潰瘍出血的患者是否合并H.pylori感染，發(fā)現(xiàn)H.pylori陰性的患者其出血更嚴(yán)重，且再出血率更高。而來自亞洲的研究顯示，真正的特發(fā)性潰瘍存在著較高的復(fù)發(fā)性出血率和死亡率。2013年7月3日在線發(fā)表在《American Journal of Medicine》雜志上的一項研究表明，與H.pylori陽性的患者相比，無H.pylori感染的潰瘍患者，其伴發(fā)疾病更多，出血事件最常發(fā)生在無H.pylori感染且未使用非甾體類抗炎藥的患者。目前越來越多的研究表明H.pylori檢測陰性的消化性潰瘍患者更易并發(fā)消化道出血，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度重視，可采取積極的預(yù)防措施或針對性治療，以減少消化道出血的發(fā)生。

三、肝硬化與H.pylori感染

肝硬化是臨床常見的慢性進(jìn)行性肝病，由一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害。引起肝硬化的病因很多，可分為病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、代謝性肝硬化、膽汁淤積性肝硬化、肝靜脈回流受阻性肝硬化、自身免疫性肝硬化、毒物和藥物性肝硬化、營養(yǎng)不良性肝硬化、隱源性肝硬化等。目前我國引起肝硬化的病因以病毒性肝炎為主，研究發(fā)現(xiàn)，在慢性乙型肝炎肝硬化和慢性丙型肝炎肝硬化的患者中均可檢測到H.pylori[10]，說明H.pylori可能參與了病毒性肝炎向肝硬化的轉(zhuǎn)變。慢性肝炎患者的長期消耗狀態(tài)使其對感染的防御能力降低，易產(chǎn)生繼發(fā)性腸道菌群紊亂甚至多重感染，導(dǎo)致肝炎患者易感H.pylori[11]。當(dāng)肝組織感染H.pylori以后，可進(jìn)一步加重肝臟受損，慢性乙型病毒性肝炎患者感染H.pylori以后，H.pylori及其代謝產(chǎn)物作為異源物質(zhì)能對胃黏膜造成慢性刺激，導(dǎo)致胃黏膜損傷難以愈合，更易引發(fā)消化道出血，并誘發(fā)高血氨性肝性腦病[12]。曾凡永等人對肝硬化患者H.pylori感染和上消化道出血的關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)：H.pylori感染和肝源性消化潰瘍有一定關(guān)系,存在H.pylori的肝硬化患者發(fā)生上消化道出血的概率顯著上升,根除治療肝硬化患者H.pylori感染對降低上消化道出血具有重要意義[13]。孫曉玲等[14]人也證實，基于肝硬化患者而言，H.pylori感染和上消化道出血明顯存在著一定的關(guān)系，H.pylori感染呈現(xiàn)出陽性的病患上消化道存在出血癥狀的發(fā)生概率會明顯升高，所以為了控制上消化道出血，需給予肝硬化患者H.pylori感染及時根治。臨床發(fā)現(xiàn)大多數(shù)肝硬化患者存在H.pylori感染，早期進(jìn)行H.pylori感染治療可有效降低消化道潰瘍的發(fā)生，進(jìn)而有效避免上消化道出血的發(fā)生。

四、急性糜爛出血性胃炎與H.pylori感染

急性胃黏膜病變是以胃黏膜發(fā)生不同程度糜爛，淺潰瘍和出血為特征的病變，以急性黏膜糜爛病變?yōu)橹髡叻Q急性糜爛性胃炎；以黏膜出血改變?yōu)橹骺煞Q為急性出血性胃炎，發(fā)生于應(yīng)激狀態(tài)，以多發(fā)性潰瘍?yōu)橹髡呖煞Q為應(yīng)激性潰瘍。表現(xiàn)為黏膜充血、水腫、糜爛、壞死、脫落、淺表潰瘍形成。本病是上消化道出血的常見病因之一，約占20%～30%。H.pylori感染在其病因?qū)W方面的研究甚少，有學(xué)者通過對急性應(yīng)激性胃炎與H.pylori感染之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori-IgA滴度的升高是引起急性應(yīng)激性胃炎的獨立危險因素之一[15]。趙超等[16]人的研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染是引起危重癥患者發(fā)生應(yīng)激性急性胃黏膜病變的重要病因之一，且上消化道大出血與 H.pylori血清總陽性率、H.pylori-IgG的陽性率和H.pylori-IgM的陽性率顯著相關(guān)。侯艷玲等[17]人通過研究H.pylori對急性胃黏膜損傷機(jī)制發(fā)現(xiàn)，H.pylori的脂多糖具有內(nèi)毒素特性，可直接造成黏膜屏障損害，另外H.pylori的代謝產(chǎn)物以及H.pylori感染后誘導(dǎo)胃黏膜細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子在H.pylori相關(guān)性胃黏膜病變的發(fā)生過程中起重要作用。目前關(guān)于H.pylori感染與急性胃黏膜病變之間相關(guān)性的研究甚少，有待于進(jìn)一步研究。

五、胃癌與H.pylori感染

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，我國患胃癌人數(shù)較多，并且近幾年來呈現(xiàn)出逐漸上升趨勢，我國胃癌高發(fā)區(qū)成人H.pylori感染率在60%以上。H.pylori能促使硝酸鹽轉(zhuǎn)化成亞硝酸鹽及亞硝胺而致癌；H.pylori感染引起胃黏膜慢性炎癥加上環(huán)境致病因素加速黏膜上皮細(xì)胞的過度增殖，導(dǎo)致畸變致癌；H.pylori的毒性產(chǎn)物CagA、VacA可能具有促癌作用，胃癌患者中抗CagA抗體檢出率較一般人群明顯為高。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：H.pylori為一種革蘭氏陰性菌，其主要是通過糞-口或者是口-口途徑傳播進(jìn)入人體內(nèi)的，病菌進(jìn)入人體后會寄居在人體胃黏膜表皮上，導(dǎo)致患者出現(xiàn)胃黏膜潰瘍、炎癥，并進(jìn)一步使其發(fā)展成為異型增生，最后進(jìn)展為惡性腫瘤。胃癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程和很多原癌基因和抑癌基因密切相關(guān)，其中一些基因的表達(dá)和H.pylori的感染有關(guān)。目前國內(nèi)外研究認(rèn)為胃癌的發(fā)病與H.pylori感染有著密切的關(guān)系，并認(rèn)為H.pylori是引起胃癌的啟動因子，能夠調(diào)控相關(guān)信號通路，引發(fā)分泌大量致病因子，引起炎癥，損傷胃黏膜[18-19]。H.pylori感染率與胃癌死亡率呈正相關(guān)，H.pylori感染率低的地區(qū)胃癌死亡率也低，H.pylori感染率高的地區(qū)胃癌死亡率也高，胃癌高發(fā)區(qū)人群平均抗-H.pylori抗體滴度也明顯高于低發(fā)區(qū)[20]。王裕宣等[21]人研究發(fā)現(xiàn)，上消化道出血癥狀的嚴(yán)重程度與胃黏膜的不典型增生及H.pylori感染密切相關(guān)，H.pylori感染后，導(dǎo)致胃酸對胃黏膜的損害，致上消化道出血，使胃黏膜細(xì)胞類型變化，腸上皮化生、萎縮性胃炎和不典型增生的胃癌前疾病會因為H.pylori的感染導(dǎo)致胃酸的抑制，同時H.pylori感染會產(chǎn)生壁細(xì)胞的抑制蛋白，抑制胃酸分泌，因此上消化道出血癥狀、H.pylori感染及胃癌前疾病的發(fā)生三者是相互作用，相互影響的。蔣成佳等[22]人從上消化道出血癥狀嚴(yán)重程度這一角度對H.pylori感染及胃癌前疾病進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)黏膜的不典型增生及H.pylori感染與上消化道出血癥狀有著密切關(guān)系，提示H.pylori檢查及胃鏡下黏膜活檢對嚴(yán)重上消化道出血癥狀檢測的重要性，積極的根除H.pylori和胃鏡下治療并做到定期復(fù)查是防治疾病進(jìn)一步發(fā)展的關(guān)鍵所在。多數(shù)研究表明，H.pylori感染與胃癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，世界衛(wèi)生組織在人胃腺癌Ⅰ類致病因子中已將H.pylori列入[23]，但對于H.pylori感染是否會引起或加重胃癌出血的相關(guān)研究較少，有待于進(jìn)一步研究。

六、小結(jié)

上消化道出血是消化系統(tǒng)常見疾病，是嚴(yán)重威脅患者生命健康的臨床危重癥，多以消化性潰瘍、肝硬化、急性胃黏膜病變等為主要病因。大量研究表明，這些疾病中H.pylori感染率較高，并可能是導(dǎo)致上述疾病發(fā)生及病情加劇的重要因素，做好H.pylori基本知識宣教，養(yǎng)成良好生活飲食習(xí)慣，降低H.pylori感染發(fā)生率；檢測并治療H.pylori感染，防止?jié)儚?fù)發(fā)，減少胃癌發(fā)生，對徹底治愈上消化道出血具有重要臨床意義。