李 想 張弘馳 張瑞敏

扁平苔蘚是一種累及皮膚和黏膜的慢性炎癥性疾病，常發(fā)生于口腔和生殖器黏膜[1]。口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與抗原特異性和非特異性機(jī)制相關(guān)[2]。在成人中 OLP發(fā)病率為 1～2%，女性多于男性[3]。Bombeccari等[4]對327例OLP患者進(jìn)行了近7年的觀察監(jiān)測，其中有8例惡變?yōu)榭谇击[狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC），糜爛型和萎縮型OLP患者更易發(fā)展為OSCC，并且女性患者發(fā)生惡變的比例是男性患者的2.4倍。OSCC是世界上最常見的癌癥，盡管外科手術(shù)，放療和化療的發(fā)展已達(dá)到一定水平，但目前的生存率仍極低[5]。因此，對OSCC進(jìn)行早期檢測是非常重要的。

一、唾液的成分及功能

唾液主要由水組成，而且還含有多種有機(jī)和無機(jī)成分，如蛋白質(zhì)、酶、電解質(zhì)、免疫球蛋白、激素和微量元素如維生素C[6]。這些成分基本上是以血液為基礎(chǔ)，并且由不同的毛細(xì)血管、唾液腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞滲入到唾液中[7]。在一天中不同的時(shí)間，每個(gè)腺體產(chǎn)生不同的數(shù)量和流動速率并且成分不相同的唾液。唾液的主要功能包括部分細(xì)菌的分解、碳水化合物和脂類的消化、食物的潤滑、味覺和口腔健康。平均每個(gè)人每天能產(chǎn)生1到1.5公升的唾液，這使得唾液可多次取樣，同時(shí)不需要繁瑣的培訓(xùn)，是一種非侵入性的替代血液和血清樣品的方法。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，人體唾液和血液中的系統(tǒng)性生物標(biāo)記物與疾病診斷方面有很好的相關(guān)性，例如，HIV[8]、口腔癌[9]、牙周病[10]。應(yīng)用唾液生物標(biāo)記物進(jìn)行OSCC的早期無創(chuàng)檢測，已成為近年來的重點(diǎn)研究領(lǐng)域。

1.DUSP1：雙特異性磷酸酶1（dual specificity phosphatase-1，DUSP1），也稱為絲裂素活化蛋白激酶磷酸酶1。DUSP1是一種雙向特異性蘇/酪氨酸磷酸酯酶，其可通過脫磷酸的作用，從而來調(diào)節(jié)促有絲分裂原蛋白激酶信號途徑，進(jìn)而在細(xì)胞增殖和細(xì)胞生長周期等方面起到重要的作用[11]。研究表明，DUSP1 mRNA在OLP患者和OSCC患者唾液中的表達(dá)較健康對照組均有升高，并且OSCC患者組DUSP1 mRNA的表達(dá)水平高于OLP患者組，提示唾液中DUSP1 mRNA可能為OSCC早期檢測的潛在的生物標(biāo)記物[12]。

2.S100P：S100P是一種小型鈣離子結(jié)合蛋白，屬于S100蛋白家族。S100P蛋白可以通過介導(dǎo)Ca2+依賴信號傳導(dǎo)途徑，來調(diào)節(jié)部分酶的活性和蛋白磷酸化過程，從而在細(xì)胞增殖和細(xì)胞生長周期方面起到重要作用。S100P mRNA在OLP患者和OSCC患者唾液中的表達(dá)較健康對照組均有升高，并且OSCC患者組S100P mRNA的表達(dá)水平高于OLP患者組，提示唾液中S100P mRNA可能為OSCC早期檢測的潛在的生物標(biāo)記物[12]。

3.IL-6：IL-6（interleukin-6）是迄今為止發(fā)現(xiàn)的功能最為廣泛的細(xì)胞因子之一，它參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的增殖和分化。IL-6通過增加Twist、Vimentin、Snail、N-cadherin的表達(dá)，并且降低E-cadherin的表達(dá)從而導(dǎo)致了上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生[13]。研究表明，IL-6是炎癥和腫瘤相聯(lián)系最為關(guān)鍵的因子，其在急、慢性炎癥以及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著極其重要的作用[14]。已有研究表明，IL-6在OLP患者和OSCC患者唾液中的表達(dá)較健康對照組均有升高，并且OSCC患者組IL-6的表達(dá)水平高于OLP患者組，提示唾液中IL-6可能為OSCC早期檢測的潛在的生物標(biāo)記物[15，16]。

4.IL-8：IL-8（interleukin-8）是一種多功能的趨化性細(xì)胞因子，IL-8也是一類自分泌/旁分泌性生長因子，其促有絲分裂的作用能夠直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，并且對于腫瘤在轉(zhuǎn)移灶的生長也有極其重要的作用。文獻(xiàn)報(bào)道IL-8的表達(dá)紊亂與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲有極其重要的關(guān)系。已有研究表明，IL-8在OLP患者和OSCC患者唾液中的表達(dá)較健康對照組均有升高，并且OSCC患者組IL-8的表達(dá)水平高于OLP患者組，提示唾液中IL-8可能為OSCC早期檢測的潛在的生物標(biāo)記物[15，16]。

5.ET-1：內(nèi)皮素 -1（endothelin-1，ET-1）作為細(xì)胞因子的一種，具有多種生物學(xué)活性，可由人體中多種腫瘤細(xì)胞分泌。研究表明ET-1在肺癌、腎癌、甲狀腺癌、胰腺癌等中均有過度表達(dá)[17]。已有研究表明，ET-1在OLP患者和OSCC患者唾液中的表達(dá)較健康對照組均有升高，并且OSCC患者組ET-1的表達(dá)水平高于OLP患者組，提示唾液中ET-1可能為OSCC早期檢測的潛在的生物標(biāo)記物[18]。

6.Cyfra21-1：細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragments，Cyfra21-1）Cyfra21-1 是細(xì)胞角蛋白的可溶性片段，廣泛分布在鱗狀或?qū)訝钌掀ぶ?。在上皮惡性腫瘤中，激活的蛋白酶加速了細(xì)胞的降解，大量可溶性細(xì)胞角蛋白19片段釋放，使得組織液、體液中可溶性細(xì)胞角蛋白19片段的濃度升高，因此，它可能為腫瘤標(biāo)記物[19]。危常磊等[20]應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫分析法，對口腔潛在的惡性病變患者唾液中的Cyfra21-1進(jìn)行檢測分析，用來判斷其在口腔潛在的惡性病變發(fā)生癌變的危險(xiǎn)性評估中的應(yīng)用價(jià)值，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):唾液中的Cyfra21-1與口腔潛在的惡性病變的疾病發(fā)展過程和嚴(yán)重程度方面具有相關(guān)性，表明唾液中Cyfra21-1作為口腔潛在惡性病變早期診斷的唾液生物標(biāo)記物具有較好的應(yīng)用前景。

7.IL-1α：細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）是一種重要的炎癥介質(zhì)，IL-1α是IL-1家族重要的促效劑。大多數(shù)IL-1α在細(xì)胞膜或細(xì)胞核中發(fā)揮作用，細(xì)胞內(nèi)的IL-1α前體能調(diào)控內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，如細(xì)胞的增殖和分化[21]。Sakamoto等[22]的研究也發(fā)現(xiàn)IL-1α在NF-κB的激活中起著重要作用，NF-κB的激活與腫瘤的發(fā)生聯(lián)系緊密。已有研究表明，IL-1α在OLP患者和OSCC患者唾液中的表達(dá)較健康對照組均有升高，并且OSCC患者組IL-1α的表達(dá)水平高于OLP患者組，提示唾液中IL-1α可能為OSCC早期檢測的潛在的生物標(biāo)記物[15]。

8.OAZ1：鳥氨酸脫羧酶抗酶 1（ornithin decarboxylase antizyme 1，OAZ1），已有研究表明，OAZ為一種腫瘤抑制基因[23]。OAZ1在DNA修復(fù)和人類OSCC細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能方面有重要作用[23]。已有研究表明，OAZ1 mRNA在OLP患者和OSCC患者唾液中的表達(dá)較健康對照組均有升高，并且OSCC患者組OAZ1 mRNA的表達(dá)水平高于OLP患者組，提示唾液中OAZ1 mRNA可能為OSCC早期檢測的潛在的生物標(biāo)記物[12]。

研究發(fā)現(xiàn)，對OSCC組和OLP組患者唾液中的一些生物標(biāo)記物進(jìn)行檢測，結(jié)果為無顯著差異，但都較健康對照組的表達(dá)水平高，這些唾液生物標(biāo)記物包括 TNF-α[15]、bFGF[24]、EGF[25]、8-OhdG[26]、IL-1β、H3F3A和SAT1[12]等。提示，唾液中的這些生物標(biāo)記物可能在OSCC發(fā)生發(fā)展過程中起到一定的作用。

二、總結(jié)

應(yīng)用唾液生物標(biāo)記物是一種對OSCC進(jìn)行早期檢測的無創(chuàng)性的方法，應(yīng)用前景廣泛。用于OSCC早期檢測的唾液生物標(biāo)記物對已知高危人群是特別重要的，如OLP患者和有OSCC既往史的患者，雖然患者已經(jīng)進(jìn)行治療，目前沒有明顯癥狀，但仍處于危險(xiǎn)狀態(tài)。對于高危人群來說，唾液生物標(biāo)記物的無創(chuàng)性方面是非常重要的，因?yàn)槲?chuàng)活檢是目前對OSCC在其早期階段進(jìn)行檢測的唯一方法，對于這些患者，OSCC的監(jiān)測為終身的令人受折磨的定期活檢。因此，任何非侵入性的可靠的唾液生物標(biāo)記物，特別是專門針對這兩個(gè)群體的唾液生物標(biāo)記物的應(yīng)用將具有重大的臨床意義。并且，尋找這樣的唾液生物標(biāo)記物一直是研究的重點(diǎn)，但是目前唾液生物標(biāo)記物的檢測技術(shù)仍處于起步階段，還存在很多問題和挑戰(zhàn)，例如唾液中的生物標(biāo)記物含量很低，檢測技術(shù)也存在很多局限性，缺乏唾液樣本標(biāo)準(zhǔn)化的采集、處理、保存規(guī)范。因此，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步大規(guī)模研究，來確定候選唾液生物標(biāo)記物的敏感性、特異性、重復(fù)性以及與現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)性。期望在不久的將來，唾液檢查可成為健康監(jiān)測及疾病早期檢測的輔助工具。

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