李 杰，周軍媚，田紹文

(南華大學(xué) 1.藥學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院； 2.神經(jīng)科學(xué)研究所，湖南 衡陽 421001)

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)內(nèi)數(shù)量最多的單核巨噬細(xì)胞。腦發(fā)育階段，小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)突觸傳遞和修剪神經(jīng)元突觸促進(jìn)神經(jīng)回路形成。腦損傷時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮吞噬作用，負(fù)責(zé)清除死亡神經(jīng)元細(xì)胞、蛋白聚集體及其他危險(xiǎn)性顆?；蚩扇苄钥乖?。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌一些可溶性因子，如趨化因子、細(xì)胞因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，調(diào)節(jié)CNS免疫反應(yīng)和組織修復(fù)。小膠質(zhì)細(xì)胞是否具有神經(jīng)保護(hù)作用仍然備受爭(zhēng)議，其扮演的角色可能是環(huán)境依賴性的。文中將著重綜述小膠質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)特性及其對(duì)神經(jīng)元的調(diào)控作用。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)特性

1.1 小膠質(zhì)細(xì)胞的起源與發(fā)展

CNS分布著一個(gè)彌散且高效的單核吞噬細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，小膠質(zhì)細(xì)胞是該網(wǎng)絡(luò)中最為豐富的細(xì)胞。研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞源于卵黃囊中早期骨髓祖細(xì)胞，

后遷移至發(fā)育的神經(jīng)管，增殖并占據(jù)整個(gè)神經(jīng)管，緩慢分裂并生存于機(jī)體整個(gè)生命周期中[1]。小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和維持依賴于集落刺激因子1受體(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)的參與，該受體酪氨酸激酶?jìng)鬟f胞內(nèi)信號(hào)如激活蛋白激酶B和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases, ERK)促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞增殖和存活。CSF1R遺傳缺陷或藥理阻斷會(huì)大幅度減少小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量[2]。

1.2 小膠質(zhì)細(xì)胞的動(dòng)態(tài)特性

小膠質(zhì)細(xì)胞在生理狀態(tài)下為分枝狀，由胞體延伸出細(xì)長(zhǎng)且?guī)в星驙钅┒说耐黄?。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，正常大腦中分枝狀小膠質(zhì)細(xì)胞在功能上也是靜息的。而在雙光子成像研究中發(fā)現(xiàn)生理狀態(tài)下小膠質(zhì)細(xì)胞也是非?；钴S的[3]，其突起處于不斷的運(yùn)動(dòng)之中，伸縮覆蓋較大的范圍，監(jiān)控腦的大部分區(qū)域。激光誘導(dǎo)的微損傷刺激鄰近區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞，其突起移至損傷位點(diǎn)形成鎖鏈結(jié)構(gòu)進(jìn)而吞噬損傷組織。較大損傷或炎性反應(yīng)刺激誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)由分枝狀轉(zhuǎn)變?yōu)樾蜗x樣，胞體變大而突起變短，使其伸縮距離受到限制[4]。小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)與活動(dòng)變化反映其對(duì)從正常神經(jīng)元活動(dòng)到理化、微生物侵染等各種刺激作出的反應(yīng)。

1.3 小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)免疫受體

小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種模式識(shí)別受體(pattern-recognition receptors, PRRs)，PRRs監(jiān)測(cè)外源性病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)和內(nèi)生性組織損傷相關(guān)分子模式(tissue damage-associated molecular patterns,DAMPs)即危險(xiǎn)信號(hào)[5]。小膠質(zhì)細(xì)胞PRRs包括Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)如TLR1/2及其協(xié)同受體、NOD樣受體(NOD-like receptors, NLRs)和C型凝集素受體。小膠質(zhì)細(xì)胞還表達(dá)幾種具吞噬或吞飲作用的受體家族，其中包括清道夫受體、LDL受體家族成員和三受體酪氨酸激酶Tyro3、Axl和Mertk (TAM)。通過Fc受體和補(bǔ)體受體，小膠質(zhì)細(xì)胞能捕獲和吞飲免疫復(fù)合物及補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物[6]。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的趨化因子受體如CX3CR1、CXCR4和凝集素如CD11b和CD11c，能幫助它在CNS內(nèi)遷移和定位，增強(qiáng)它與將被吞噬和清除的靶細(xì)胞的結(jié)合能力。

1.4 小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)遞質(zhì)受體

除免疫受體外，小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)大量神經(jīng)遞質(zhì)受體和神經(jīng)肽受體，促進(jìn)神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞的交流[7]。神經(jīng)遞質(zhì)受體幫助小膠質(zhì)細(xì)胞監(jiān)測(cè)神經(jīng)元活動(dòng)，引導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞突起移至神經(jīng)元突觸，影響突觸可塑性并修剪樹突棘密度。而且，該受體還能偵測(cè)并清除損傷神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌有助于神經(jīng)再生。最后，神經(jīng)遞質(zhì)受體可調(diào)控炎性因子的釋放。小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)谷氨酸離子型受體如AMPA和NMDA受體，以及代謝型受體如mGlutR2[8]。小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種ATP嘌呤受體如P2Y12和P2X7。P2Y12在小膠質(zhì)細(xì)胞靜息狀態(tài)下有活性并在激活時(shí)下調(diào)，驅(qū)動(dòng)遷移和吞噬作用。P2X7促進(jìn)高ATP濃度水平時(shí)TNF-α釋放。腺苷受體如A2a促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放和吞噬作用。神經(jīng)肽受體如P物質(zhì)和緩激肽促使小膠質(zhì)細(xì)胞向炎性狀態(tài)轉(zhuǎn)變放大炎性反應(yīng)。

1.5 小膠質(zhì)細(xì)胞功能狀態(tài)

類比外周巨噬細(xì)胞兩種激活狀態(tài)模式，將小膠質(zhì)細(xì)胞激活也分為經(jīng)典型(M1)和替代型(M2)[9]。M1型激活是促炎并且促神經(jīng)毒性的功能狀態(tài)，TLR和IFN-γ信號(hào)通路同時(shí)觸發(fā)是誘導(dǎo)M1型激活經(jīng)典的方式。M1型激活釋放促炎因子和趨化因子如TNF-α, IL- 6, IL- 1β和CCL2等。M1型激活表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶促精氨酸酶轉(zhuǎn)化為一氧化氮(nitric oxide, NO)。NO增加谷氨酸毒性進(jìn)而加強(qiáng)NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)毒性。M2型激活被稱為抗感染和治療活動(dòng)[10]。M2型激活促進(jìn)抗感染因子釋放如IL- 10、IL4和TGF- β，并誘導(dǎo)精氨酸酶1促精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟贰2型激活還會(huì)分泌生長(zhǎng)因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。越來越多的研究認(rèn)為M1/M2范式并不能充分描繪其在體內(nèi)多樣性的激活狀態(tài)，其激活較少呈現(xiàn)出明顯地偏向M1或M2型，而是環(huán)境依賴的、多變的。

2 小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元調(diào)控作用

2.1 參與神經(jīng)發(fā)生

小膠質(zhì)細(xì)胞是形成復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)必不可少的一部分。產(chǎn)前發(fā)育階段，小膠質(zhì)細(xì)胞是首個(gè)遷入CNS的膠質(zhì)細(xì)胞；該階段小膠質(zhì)細(xì)胞位于關(guān)鍵神經(jīng)遷徙路線和軸突束通路的交叉處，發(fā)揮指示細(xì)胞作用引導(dǎo)神經(jīng)元和軸突形成產(chǎn)前回路。小膠質(zhì)細(xì)胞影響胚胎神經(jīng)發(fā)生過程中神經(jīng)祖細(xì)胞數(shù)量，限制多巴胺能軸突生長(zhǎng)進(jìn)入前腦并影響中間神經(jīng)元在皮質(zhì)層狀組織的定位[11]。在成年哺乳動(dòng)物大腦神經(jīng)發(fā)生是在腦室下區(qū)(subventricular zone, SVZ)和齒狀回顆粒下層(subgranular zone, SGZ)，SVZ和SGZ產(chǎn)生的神經(jīng)元分別整合到嗅球和海馬，小膠質(zhì)細(xì)胞是SVZ和SGZ不可或缺的組成部分[12]。將小膠質(zhì)細(xì)胞引導(dǎo)至SVZ的信號(hào)分子包括 CXCL12，激活小膠質(zhì)細(xì)胞CXCR4。TAM受體介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬神經(jīng)發(fā)生時(shí)產(chǎn)生的凋亡神經(jīng)干細(xì)胞。在衰老階段，小膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)激活并分泌促炎因子營(yíng)造抗神經(jīng)源性微環(huán)境減少神經(jīng)干細(xì)胞增殖[13]。

2.2 調(diào)控突觸修剪

產(chǎn)后發(fā)育階段，小膠質(zhì)細(xì)胞參與突觸修剪促進(jìn)突觸功能的成熟。小膠質(zhì)細(xì)胞清除未形成功能回路的冗余的神經(jīng)元，并吞噬無法接受突觸連接輸入信號(hào)的樹突棘以重塑神經(jīng)元突觸[14]。小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)發(fā)育階段主動(dòng)吞噬突觸，該過程通過補(bǔ)體因子3和1b結(jié)合活性較低的突觸，再由補(bǔ)體受體3(complement receptor 3, CR3)啟動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)吞噬活動(dòng)。CNS中CR3僅表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞中，補(bǔ)體蛋白C1q和C3作為識(shí)別信號(hào)。小膠質(zhì)細(xì)胞通過CR3識(shí)別或者通過補(bǔ)體級(jí)聯(lián)直接將冗余的突觸溶解。小膠質(zhì)細(xì)胞受體CR3或神經(jīng)元配體C1q或C3缺乏，減少突觸修剪并誘導(dǎo)視網(wǎng)膜膝狀體投射分離損傷[15]。此外，缺乏CX3CR1小鼠暫時(shí)地降低小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量并延緩?fù)挥|修剪，導(dǎo)致樹突棘過剩[16]。小膠質(zhì)細(xì)胞通過CX3CR1介導(dǎo)突觸修剪，CX3CR1與神經(jīng)元表面的跨膜糖蛋白CX3CL1相互作用。若缺乏CX3CR1-CX3CL1相互作用，會(huì)減少PSD95-免疫反應(yīng)性突觸后致密物吞噬，最終損傷小鼠海馬突觸連接和傳入突觸輸入。

2.3 調(diào)節(jié)突觸可塑性

小膠質(zhì)細(xì)胞通過釋放促炎因子、ROS、NO和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子影響突觸強(qiáng)度和可塑性。突觸可塑性其中包括長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation, LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression, LTD)，這類可塑性促進(jìn)了單突觸強(qiáng)度的快速調(diào)整以應(yīng)對(duì)特定突觸活動(dòng)的時(shí)間模式。小膠質(zhì)細(xì)胞增強(qiáng)谷氨酸誘導(dǎo)的LTD[17]。當(dāng)神經(jīng)元釋放谷氨酸并激活小膠質(zhì)細(xì)胞NMDA受體時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放ROS誘導(dǎo)神經(jīng)元絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A, PP2A)。PP2A促進(jìn)AMPA受體內(nèi)化減弱突觸傳遞。同樣，低氧和炎性反應(yīng)刺激如LPS通過小膠質(zhì)細(xì)胞CR3協(xié)同誘導(dǎo)ROS-PP2A-AMPA內(nèi)吞作用級(jí)聯(lián)從而抑制突觸強(qiáng)度[18]。在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)白喉毒素受體的小鼠中發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)學(xué)習(xí)相關(guān)的突觸可塑性具有重要作用。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞源細(xì)胞因子還會(huì)通過星形膠質(zhì)細(xì)胞間接調(diào)控突觸縮放[19]。尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的TNF-α激活星形膠質(zhì)細(xì)胞TNFRI，隨后星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放ATP和谷氨酸激活神經(jīng)元突觸前代謝型受體且增大突觸電流。

2.4 阻止興奮性毒性

當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)釋放過多時(shí)導(dǎo)致持續(xù)去極化、神經(jīng)毒性和軸突腫脹，引起興奮性毒性。CNS損傷可引起谷氨酸過度釋放，激活NMDA受體并造成神經(jīng)元興奮異常。興奮性毒性也會(huì)觸發(fā)ATP釋放。最近在小鼠海馬器官型腦片研究中也發(fā)現(xiàn)，將清除小膠質(zhì)細(xì)胞的海馬切片暴露于NMDA后加劇神經(jīng)元死亡，說明小膠質(zhì)細(xì)胞在拮抗NMDA誘導(dǎo)毒性方面起關(guān)鍵作用[20]。近期研究顯示預(yù)處理激活小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)降低癲癇發(fā)作的閾值。神經(jīng)元損傷釋放ATP激活小膠質(zhì)細(xì)胞P2X7受體，誘導(dǎo)TNF-α分泌從而緩解了NMDA誘導(dǎo)的毒性。嘌呤能和小膠質(zhì)細(xì)胞上谷氨酸受體的接觸也能促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞突起伸出、遷移并包裹腫脹的軸突誘導(dǎo)膜復(fù)極化阻止興奮性毒性[21]。

2.5 小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞的串話作用

星形膠質(zhì)細(xì)胞向小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)送多種信號(hào)保護(hù)神經(jīng)元功能。激光誘導(dǎo)微損傷中，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放ATP激活小膠質(zhì)細(xì)胞P2Y12，引導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞突起到達(dá)損傷位點(diǎn)。另外，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放GABA縮減了小膠質(zhì)細(xì)胞炎性反應(yīng)即降低小膠質(zhì)細(xì)胞活化[22]。反之，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放IL- 1β誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)調(diào)節(jié)蛋白水解的基質(zhì)金屬蛋白酶1組織抑制劑(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases 1, TIMP- 1)[23]。在脫髓鞘小鼠模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素D2作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞DP1受體，引起星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和脫髓鞘[24]。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞協(xié)同調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸修剪。星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β，導(dǎo)致神經(jīng)元表達(dá)C1q，而小膠質(zhì)細(xì)胞可修剪C1q標(biāo)記的突觸。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞也可以協(xié)作清除凋亡細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的乳脂球狀蛋白表皮生長(zhǎng)因子8(milk fat globule protein epidermal growth factor 8, MFGE8)將磷脂酰絲氨酸與凋亡細(xì)胞結(jié)合，并標(biāo)記為由小膠質(zhì)吞噬作用來清除[25]。

3 小結(jié)

隨著分子生物及生物物理等技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于小膠質(zhì)細(xì)胞特性和功能的了解已逐步深入。人們發(fā)現(xiàn)這類細(xì)胞不單是對(duì)CNS損傷、感染或病理作出反應(yīng)。越來越多證據(jù)表明其可調(diào)控神經(jīng)元發(fā)生，改善神經(jīng)回路和網(wǎng)絡(luò)連接，維持大腦微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。小膠質(zhì)細(xì)胞功能損傷時(shí)，CNS將會(huì)面臨多種急性或慢性病理改變并帶來嚴(yán)重后果?；蚝凸δ芊矫嫜芯繉⑿∧z質(zhì)細(xì)胞同神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制聯(lián)系到了一起。對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞作用于神經(jīng)元的特性和功能的深入了解，也為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新思路。

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新聞點(diǎn)擊

壓力作用于脾臟可引發(fā)慢性焦慮

據(jù)英國(guó)《BBC新聞》(BBCNEWS)2016-12-06報(bào)道，長(zhǎng)期壓力下的人大腦和免疫系統(tǒng)之間會(huì)產(chǎn)生怎樣的聯(lián)系？美國(guó)一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，小鼠反復(fù)耐受壓力后，脾臟中的大量白細(xì)胞會(huì)給大腦傳送信息，導(dǎo)致行為敏感化而引起焦慮。研究人員認(rèn)為此結(jié)論也可用于人類。

主要作者、俄亥俄州立大學(xué)研究生丹尼爾·麥金(Daniel McKim)認(rèn)為，研究發(fā)現(xiàn)，心理應(yīng)激反應(yīng)后的慢性焦慮可能與脾臟中的免疫細(xì)胞有關(guān)。研究強(qiáng)調(diào)，免疫系統(tǒng)或可成為精神疾病治療的新靶點(diǎn)。

麥金與該校的一位動(dòng)物行為學(xué)家及另一位神經(jīng)學(xué)家合作，通過研究在群落中經(jīng)歷“反復(fù)失敗”的動(dòng)物試圖解釋免疫力和壓力二者間復(fù)雜的彼此作用，以期改善耐受長(zhǎng)期壓力的人們的身心健康。

3位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，小鼠在遭受壓力之后，其免疫細(xì)胞的變化會(huì)持續(xù)大約1個(gè)月。他們認(rèn)為，壓力似乎會(huì)促使干細(xì)胞從骨髓到達(dá)脾臟，在那里變成白細(xì)胞或單核細(xì)胞，并發(fā)生增殖，使脾臟內(nèi)含有大量炎性細(xì)胞。

實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，小鼠的脾臟與經(jīng)受長(zhǎng)時(shí)間壓力后的“敏感化”密不可分，這種“敏感化”會(huì)導(dǎo)致焦慮、抑郁和其他認(rèn)知問題。

研究者認(rèn)為，焦慮對(duì)于生存也許是件好事，但當(dāng)人體這一系統(tǒng)被過度驅(qū)動(dòng)時(shí)，就可能會(huì)發(fā)生問題。

這項(xiàng)研究結(jié)果于2016- 11- 13在圣地亞哥舉辦的神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)中發(fā)布。