王 偉，劉 丹，陳 山

(首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院泌尿外科，北京 100730)

前列腺生長和功能的調(diào)控中，雄激素的作用不容忽視，雄激素與前列腺癌關(guān)系的研究從未間斷[1]。傳統(tǒng)的研究認為高水平的睪酮是前列腺癌的風險因素，但隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)睪酮與前列腺癌的發(fā)病風險關(guān)系不明確。隨著去勢治療在前列腺癌治療中的廣泛應用，提示睪酮在前列腺癌診療中的重要作用。多項研究表明基線睪酮水平與不同病程的前列腺癌預后有一定的相關(guān)性，且去勢后的睪酮水平與前列腺癌患者的生存有關(guān)聯(lián)[2-3]。

目前在臨床實踐中已逐漸開始對睪酮水平進行監(jiān)測管理。本文將現(xiàn)階段睪酮水平與前列腺癌診療的最佳研究證據(jù)進行匯總，為睪酮監(jiān)測在前列腺癌診療中的全過程應用提供依據(jù)。

1 基線睪酮水平與前列腺癌預后的關(guān)系

關(guān)于睪酮水平與前列腺癌相關(guān)性的關(guān)鍵性研究是1941年HUGGINS和HODGES[4]發(fā)現(xiàn)的，睪酮水平與前列腺癌進展具有直接的相關(guān)性。經(jīng)過70多年的研究，對于睪酮在前列腺癌發(fā)展中的作用仍尚不明了。目前諸多研究發(fā)現(xiàn)，基線睪酮水平與前列腺癌的預后有一定的關(guān)聯(lián)。

1.1基線睪酮水平與局限性前列腺癌預后的關(guān)系基線睪酮水平與局限性前列腺癌的預后相關(guān)性存在爭議。

部分研究認為基線睪酮水平高者預后差。KELLY等[5]發(fā)現(xiàn)僅有淋巴結(jié)陽性的前列腺癌患者經(jīng)手術(shù)或內(nèi)分泌治療去勢后，基線睪酮水平>500 ng/dL的患者5年生化復發(fā)率(73%)顯著高于低基線睪酮水平的患者(57%)。

反對的學者認為基線睪酮水平低預后差。局限性前列腺癌患者經(jīng)根除術(shù)治療后，利用包括前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)水平、年齡、活檢Gleason評分的多變量分析發(fā)現(xiàn)基線睪酮水平<11 nmol/L的患者治療后的5年生化復發(fā)率更高，治療前低水平的睪酮水平是生化復發(fā)的風險因素[6]?；€睪酮水平低于正常水平的患者，其生存率有降低的趨勢[7]。

也有一些研究認為治療前低水平的睪酮與預后的生化復發(fā)以及實際疾病進展不相關(guān)[8-10]。在一項對879例根治性前列腺癌切除術(shù)后患者的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)不同范圍的基線睪酮水平與3年或5年的生化復發(fā)率無相關(guān)性(P=0.467)。因此，低睪酮水平不能作為預后生化復發(fā)的預測因子[11]。IMAMOTO等[12]也發(fā)現(xiàn)相同的結(jié)果，認為低水平的睪酮不能預測患者的生化復發(fā)。同樣在對64例局限性前列腺癌的回顧性研究中也發(fā)現(xiàn)，治療前睪酮水平<270 ng/dL的患者中有14.1%的患者是陽性手術(shù)切緣，而治療前睪酮水平>270 ng/dL的患者中有9.3%的患者是陽性手術(shù)切緣，但是否與預后差有相關(guān)性還需要進一步大數(shù)據(jù)的驗證[13]。

1.2基線睪酮水平與轉(zhuǎn)移性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌(castrationresistantprostatecancerCRPC)預后的關(guān)系在一項針對62例轉(zhuǎn)移性前列腺癌的前瞻性非隨機的臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)去勢治療后基線睪酮水平<15 ng/mL的患者進展為CRPC的概率比睪酮水平>15 ng/mL的患者更高，OR值為3.5[14]。RYAN等在評價阿比特龍聯(lián)合強的松用藥和單用強的松治療mCRPC患者的預后生存情況時發(fā)現(xiàn)，納入的患者中93%的基線睪酮水平<10 ng/dL，在這些患者中，>8.6 ng/dL的患者生存中位數(shù)是18.9個月，5.0～8.6 ng/dL的患者生存中位數(shù)是16.1個月，2.3～4.9 ng/dL的患者生存中位數(shù)是13.3個月，≤2.3 ng/dL的患者生存中位數(shù)是10.4個月，因此，在睪酮基線水平<10 ng/dL時，水平越高，經(jīng)不同藥物治療后的患者總生存時間更長，說明基線睪酮水平與預后有顯著的相關(guān)性[15]。

總之，低睪酮水平的男性人群中前列腺癌的發(fā)病率并不低。而且前列腺癌患者初診時基線睪酮水平越低，常常提示預后較差。背后的原因可能是這類患者前列腺癌的發(fā)生發(fā)展更多依賴于非雄激素依賴的途徑。

2 去勢治療后睪酮水平與前列腺癌預后的關(guān)系

對于前列腺癌的去勢治療，無論傳統(tǒng)的手術(shù)治療還是藥物治療，一個重要的評價指標都是治療后患者的睪酮達到去勢水平。目前的諸多研究發(fā)現(xiàn)，去勢后的睪酮水平與患者預后明顯相關(guān)。

2.1去勢后睪酮水平與CRPC研究發(fā)現(xiàn)，去勢治療后睪酮水平越高，患者進展為CRPC的可能性越大。在對73例經(jīng)藥物去勢治療的非轉(zhuǎn)移前列腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，去勢后睪酮水平>32 ng/dL的患者平均無PSA進展生存期是88個月，<32 ng/dL的患者平均無PSA進展生存期是137個月，說明去勢后睪酮水平越高患者無PSA進展生存時間越短，而且多元Cox回歸分析顯示，睪酮水平突破性增加(睪酮不能穩(wěn)定維持在去勢狀態(tài))是無PSA進展生存的危險因素(HR=2.8，P=0.008)[16]。在一項既有局限性前列腺癌患者(3/32)又有轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者(14/32)的研究中，患者經(jīng)去勢治療9個月至1年后，睪酮水平<32 ng/dL的患者進展至CRPC的時間為33.1個月，顯著好于那些睪酮水平在32～50 ng/dL的患者進展時間(12.5個月)(P=0.05)[17]。KLOTZ等[18]也發(fā)現(xiàn)非轉(zhuǎn)移前列腺癌患者經(jīng)持續(xù)內(nèi)分泌治療后第1年睪酮水平與進展為CRPC具有明顯的相關(guān)性，當?shù)?年睪酮水平>0.7 nmol/L時，患者進展為CRPC的危險性增高。

2.2去勢后睪酮水平與前列腺癌存活的關(guān)系在對非轉(zhuǎn)移性前列腺癌研究中發(fā)現(xiàn)，去勢后睪酮水平顯著影響患者生存率。73例大部分為局限性前列腺癌的患者經(jīng)去雄激素治療后，每6個月測定一次睪酮水平并連續(xù)監(jiān)測3年以上。結(jié)果顯示：第1次檢測睪酮<20 ng/dL，未來突破50 ng/dL 的概率為11.4%；如果連續(xù)2次睪酮<20 ng/dL，概率則為5.7%；如果連續(xù)3次睪酮<20 ng/dL，概率則幾乎為0，說明去勢后睪酮水平<20 ng/dL的患者治療效果更穩(wěn)定[19]。

BERTAGLIA等[20]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性和生化復發(fā)的前列腺癌患者經(jīng)藥物去勢治療后，睪酮水平<20 ng/dL能顯著延長轉(zhuǎn)移性患者的生存時間，但不能延長生化復發(fā)的患者的生存時間；日本學者對96例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者行內(nèi)分泌治療后發(fā)現(xiàn)，睪酮水平越低，患者的總生存率越高[21]；能否在去勢后能達到睪酮<20 ng/dL的水平成為預后的重要因素[22]。

CPRC的預后生存率與去勢后睪酮的水平也有顯著相關(guān)性。36例接受持續(xù)雄激素剝奪治療(androgen-deprivation therapy，ADT)的mCRPC患者，去勢后睪酮水平<0.5 ng/dL的患者中位生存時間為48.67個月，而去勢后睪酮水平>0.5 ng/dL的患者中位生存時間僅為18.13個月，說明去勢后睪酮水平越低生存時間越長，抑制睪酮水平是總生存率的一個重要因素[23]。

小結(jié)：對于那些接受了內(nèi)分泌治療的前列腺癌患者，睪酮水平降得越低越好，可以推遲進入CRPC的時間，進而延長生存。

3 前列腺癌診療中的睪酮監(jiān)測

3.1去勢后睪酮水平界值的定義前列腺癌治療的去勢水平定義為<50 ng/dL已有40余年，但因應用的雙同位素衍生物稀釋技術(shù)敏感性低，精確性有限。隨著1995年高靈敏度的化學發(fā)光檢測技術(shù)應用到臨床，20 ng/dL被認為是更恰當?shù)娜菟浇缰?。OEFELEIN等[24]對接受了雙側(cè)睪丸切除的35例晚期前列腺癌患者進行33個月的中位睪酮水平監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者去勢后的睪酮水平中位數(shù)是15 ng/dL，因此認為去勢后睪酮水平應定義為<20 ng/dL。BERTAGLIA 等[20]針對153例接受GnRHa3治療6個月的前列腺癌患者進行研究，在治療后第6、7個月以化學發(fā)光技術(shù)檢測血清睪酮水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于睪酮>20 ng/dL，睪酮<20 ng/dL的死亡風險降低81%，疾病進展風險也有降低的趨勢，而50 ng/dL與死亡風險和進展風險均不相關(guān)。因此，2016 年歐洲泌尿外科學會(European Association of Urology,EAU)指南明確推薦睪酮<20 ng/dL是更恰當?shù)娜菟浇缰?。常用的睪酮檢測方法有快速自動放射免疫測定法和化學發(fā)光免疫測定，目前更先進的睪酮檢測方法是液相色譜-質(zhì)譜測定，為了實現(xiàn)更好的靈敏性、精確性及穩(wěn)定性，推薦有條件的單位采用液相色譜-質(zhì)譜法，且同一患者應在同一實驗室檢測[25]。

3.2睪酮水平監(jiān)測節(jié)點管理2014中國前列腺診療指南指出，目前尚無規(guī)范化的睪酮監(jiān)測方案，建議使用促黃體生成素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormones,LHRH)藥物去勢后1個月復查睪酮，6個月后復查睪酮可進一步明確藥物去勢有效性；若不能維持去勢狀態(tài)可換用其他LHRH藥物或手術(shù)去勢；血清PSA升高和(或)出現(xiàn)疾病進展癥狀時必須復查睪酮明確去勢狀態(tài)。2016 EAU前列腺癌指南指出，睪酮檢測的時間點仍未明確定義，建議在去勢后3個月或6個月后對睪酮水平進行監(jiān)測來確定趨勢水平的維持狀況；如果去勢失敗，則需轉(zhuǎn)換其他的激動劑或拮抗劑治療，或考慮進行手術(shù)根除術(shù)；如果患者出現(xiàn)PSA升高和(或)臨床進展時，必須復查血清中睪酮以確保去勢水平。2012 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)的前列腺癌指南定義<50 ng/dL是對血清睪酮的“充分抑制”，患者如果未達到足夠的抑制，需考慮進行額外的激素治療。

我們推薦睪酮的監(jiān)測節(jié)點為：①ADT前檢測基線睪酮；②ADT后1個月，測定睪酮確定去勢治療目標是否達到；③ADT后3個月，測定PSA的同時測定睪酮；④之后每6個月或需重新調(diào)整ADT時均需測定睪酮；⑤一旦PSA升高，需要測睪酮；⑥改變治療方案時，需要測睪酮；⑦睪酮檢測推薦在上午8時至10時進行[26]。

目前在睪酮的監(jiān)測中仍存在一些問題，如去勢治療后大部分患者血清睪酮能達到≤30 ng/dL，但仍有13%～38%患者不能達到去勢目標；在長期接受去勢治療過程中，有超過24%的患者出現(xiàn)睪酮水平增高(>50 ng/dL)。因此，在睪酮監(jiān)測中出現(xiàn)上述情況，應密切關(guān)注患者疾病的進展情況，并結(jié)合PSA等檢測指標對患者進行正確的診斷，并給予適當?shù)闹委煛?/p>

在前列腺癌的全程診療中，睪酮的基線水平以及去勢后的水平與前列腺癌患者的預后關(guān)系密切。因此，規(guī)范睪酮水平的監(jiān)測有益于指導前列腺癌的治療方案，降低治療失敗的風險，并有效延長患者的生存時間。

致謝： 感謝益普生醫(yī)學部馬文玥女士在文獻收集及文字編輯方面提供的大力協(xié)助。

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