王天琪,苑麗華，撒元紅，姜華穎，肖繼梅，孫振高

(1.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250014； 2. 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014)

抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone,AMH),是1947年在男性胎兒的睪丸支持細胞(sertoli cell,SC)中發(fā)現的。在男性，8周胎兒睪丸支持細胞即可分泌AMH，抑制苗勒管的發(fā)育，使中腎管在睪酮(testosterone,T)作用下發(fā)育為男性生殖管道[1]。AMH為多效性上皮依賴性調節(jié)劑，是TGFβ超家族的成員，屬于轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)家族的二聚體糖蛋白[2]，循環(huán)中的AMH為性腺來源，可影響下丘腦促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)分泌[3]，進而在男性第二性征發(fā)育中起重要作用[4]。在男性，AMH水平在不同階段具有差異性，出生后第1天處于最低水平，1周后增加，約在出生后6個月時達到高峰， 這可能與SC細胞增殖活躍有關； 而后慢

慢下降，在青春期下降到低水平，在該時期， 個體男性AMH水平與其性成熟程度相關[5]；生育期，AMH水平會隨年齡的增長而下降[6]。因此AMH水平與男性生殖內分泌具有密切關聯性。

1 AMH與HPG軸

精子發(fā)生為激素依賴性過程，主要通過下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamus-pituitary-gonadal axis,HPG axis)實現，AMH可在下丘腦和垂體水平發(fā)揮作用，其具體機制為AMH在垂體促性腺激素細胞譜系中激活Smad信號通路影響促性腺激素(gonadotropin,Gn)分泌[7]，最終影響生精過程。其中涉及的主要生殖內分泌激素有：垂體分泌的卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)及睪丸間質細胞分泌的T。當FSH超過一定水平后精原細胞數量會隨之下降，其具體機制為FSH直接作用于睪丸SC細胞，進而影響生精過程[8]；LH在睪丸間質細胞(leydig cell)細胞刺激后誘導T產生，有學者使用免疫組化方法發(fā)現生精細胞存在雄激素受體(androgen receptors,AR)，進一步提示AMH可通過影響T從而影響生精過程[9]，具體機制可能為通過蛋白激酶A介導的Raf激酶抑制ERK和MAPK通路在SC中的激活[10]。同時AMH也可通過直接作用于垂體水平，引起FSH、LH及T分泌失常[11]。因此AMH可通過影響生殖內分泌水平激素影響男性生精過程。研究表明FSH與AMH水平呈負相關，具體機制為在轉錄因子SOX9、SF1、GATA4以及NFκB和AP2的作用下，FSH通過經典的受體傳導通路參與激活Gsα蛋白，通過影響腺苷酸環(huán)化酶和蛋白質的刺激激酶A(PKA)活性進一步影響AMH水平[12- 14]，因此AMH水平異?？赏ㄟ^HPG軸引起FSH水平異常，導致睪丸SC功能失常引起生精障礙。另外，AMH可刺激LH脈沖分泌，AMH水平變動可引起LH水平波動[15]，亦可通過HPG軸引起睪丸間質細胞功能失常，導致T生成異常，最終不利于精子發(fā)生。高水平的血清AMH環(huán)境下睪丸內雄激素濃度降低，其機制可能為AMH通過非經典途徑影響雄激素與其受體結合，使與AR結合的T不能召集Src激酶激活表皮生長因子受體(EGFR)啟動MAPK級聯激酶[RAF MAPK激酶(MEK)和ERK]和下游激酶依賴性事件的發(fā)生[16- 17]，且循環(huán)的AMH切割程度受性腺的調節(jié)，而T是維持精子發(fā)生所必需，通過細胞內AR介導精子發(fā)生過程，在沒有T或缺乏功能性AR的環(huán)境下，精子發(fā)生減少[18]，所以，AMH可通過影響T水平引起生精障礙。抑制素B(Inh B)能通過影響HPG軸調節(jié)精子生產，而有研究表明AMH與Inh B水平均隨年齡增加而下降，且二者按預期彼此部分相關，二者具有相關性[5]，有研究證實：AMH與Inh B合作可抑制小鼠睪丸癌的發(fā)生，在其他情況下，它們對下游信號傳導的影響通常是對立的[19]，因此，對于某些功能，AMH和InhB的相關性可能具有生物學意義，但其具體機制還需進一步探究。

2 AMH與生精障礙性疾病

2.1 AMH與 睪丸發(fā)育異常

隱睪是一種臨床癥狀，可能是由高促性腺(或中央高促性腺)功能減退引起，亦或由解剖異常引起腹股溝區(qū)域或腹壁(非性腺功能減退)缺陷所致，可能與正常或受損的支持細胞功能有關[5]。在雙側隱睪的男孩中， 大約有75%的患有不可觸及的疾病的患者和35%的腹股溝性腺患者的AMH低于正常水平，提示ANH與睪丸支持細胞功能障礙存在相關性，若在可觸及性腺患者中檢測血清AMH水平較高，則預測睪丸組織的存在，其機制為Leydig細胞通過cAMP、 PKA、AC 和FSH-R 使AMH啟動子SOX9、 SF1、GATA4、 NFκB及AP2增加睪丸AMH輸出，導致AMH細胞增殖，而不可檢測的AMH值則表示隱睪[19]。一個極其罕見的例外是由AMH引起的持續(xù)性米勒管綜合征基因突變，此時可檢測的血清AMH由男孩腹部睪丸產生，此時無論是單睪還是睪丸發(fā)育不全，陰囊內血清AMH水平較低或檢測不到，此外，單睪癥是一種孤睪的存在，但睪丸體積可能經歷代償性增加過程[20]。因此，AMH作為FSH在青春期前睪丸發(fā)育的標志物，對于預估男性性腺發(fā)育及生殖功能有一定的參鑒作用。

2.2 AMH與Klinefelter綜合征

Klinefelter綜合征又稱先天性睪丸發(fā)育不全癥。由染色體異常引起，典型的核型是47，XXY，在男性可有身材修長、乃足跟至趾骨間的距離增長、乳腺發(fā)育、陰毛呈女性型分布，陰莖及睪丸體積小等特性，嚴重者伴有智力遲鈍、隱睪及尿道下裂等表現。Klinefelter綜合征血清AMH在童年和青春期早期時是正常的，Inh B和FSH也處于正常水平，表明Sertoli細胞的功能可保存至青春期晚期階段[21]。在正常男孩，雄激素異常引起的生理血清AMH水平下降可在Klinefelter綜合征患者中體現，此時SC功能異常，從青春期開始，導致低水平的AMH或檢測不到的AMH，血清AMH水平低于正常，因此AMH水平可間接反應Klinefelter綜合征的病變程度[21]。

2.3 AMH與青春期延遲

SC可作為區(qū)分青春期中樞性性腺功能減退癥與體質延遲性性腺功能減退癥的標記，同時血清AMH也是青春期時期FSH的可靠標記[5]。在青春期發(fā)育遲緩的男孩中，血清AMH水平可反映這些患者的生殖內分泌狀態(tài)，在未處理的青春期中樞性性腺功能減退癥和體質延遲性性腺功能減退癥的患者中，血清AMH水平高于預組的血清AMH水平，在兩種患者中，對于不同年齡階段呈現出的T水平對AMH水平呈現抑制性，表明SC尚未暴露于FSH中[5]，通過加入FSH治療后可引起血清AMH的增加，而進一步施用hCG則導致睪丸內雄激素水平的升高，相反，下調患者的外源性FSH用量時，AMH水平下降，其原因可能為這種治療獲得了外源性的雄激素[22]。

2.4 AMH與性早熟

像正常處于青春期的男孩一樣，血清AMH下降的男孩中，中樞或促性腺激素獨立性早熟青春期，表現為SC抑制生產AMH，低水平的AMH同時增加T、孕酮水平，提示睪丸性性成熟[5]，因此，測定血清AMH可能有助于男孩性早熟的診斷，如可表現為睪丸體積增加23毫升有或不伴陰莖增大，但在該過程中，Gn和T水平異常的具體機制目前還沒有定論。正如已經提到的血清下降的AMH是睪丸內T濃度增加的早期生化標志，1歲以下的嬰兒AMH對性睪丸發(fā)育沒有明顯作用[5]，可能是因為該時期缺乏SC內AR的表達，這使得這個特定的細胞群的睪丸雄性激素暫時不敏感，所以，AMH可以作為反應Gn RH類似物治療效果的檢測指標，因此，AMH水平恢復可使在青春期前階段睪酮的生產減少[23]。另外，目前研究表明青春期前巨睪丸患者中，睪丸SC增生并伴隨AMH增加[5]，但AMH與青春期前巨睪丸是否有直接因果關系還需臨床資料進一步佐證。

2.5 AMH與性索間質瘤

現研究表明雖然單純血清測定AMH不能確診性索間質瘤，但高AMH水平通常是在青春期前的男孩中發(fā)現，增加AMH水平可能有漸進性病變，并有數據證明在經過化療或造血治療及細胞移植治療患者的髓母細胞瘤、后顱窩室管膜瘤患者中顯示血清AMH低于正常范圍[24]，同時血清AMH水平可估測不同類型低性腺者患者的雄激素缺乏程度[25]。

3 小結

血清AMH水平與男性生殖內分泌存在關聯性，是反映FSH的可靠指標，兩者呈負相關，同時血清AMH也是青春期時期FSH的可靠標記，并可進一步影響HPG軸功能的正常發(fā)揮，間接影響睪丸功能，此外，AMH與抑制素B是明確的調控關系，進而可導致某些生精功能障礙性疾病。因此，血清AMH與男性生殖內分泌相關疾病存在密切聯系，可對男性生殖內分泌產生影響，在男性生殖內分泌中扮演重要角色，但其中某些具體機制還有待進一步研究。

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