曹 威，韓海霞，陳 誠

（南通市第三人民醫(yī)院檢驗科，江蘇226006）

我國乙型肝炎發(fā)病率較高，肝硬化、肝癌是肝炎患者病理發(fā)展的趨勢，肝硬化是主要致死原因之一。失代償期肝硬化以肝功能減退及門脈高壓形成為特點，臨床上常出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張、自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征和肝肺綜合征等并發(fā)癥[1]。本研究回顧分析2009年10月—2018年2月我院112例乙肝肝硬化血細胞減少患者的臨床資料，分析其骨髓象和血乳酸脫氫酶（LDH）水平的改變及其臨床意義，為以后此類患者的治療提供更多的依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 乙肝肝硬化血細胞減少患者112例中男性59例，女性53例，年齡25～77歲，平均50.6 歲。所有患者均有乙肝病史，HBsAg（+），甲、丙、丁、戊型肝炎病毒IgM（-）。肝硬化診斷符合全國病毒性肝炎學術會議修訂的標準[2]。B超提示肝脾有不同程度的腫大，血常規(guī)檢查顯示白細胞、血小板、血紅蛋白至少一項不同程度減少。所有患者在住院期間進行骨髓穿刺涂片檢查。排除標準：其它原因引起的血液學異常；其它導致LDH異常的情況，如心臟，肌肉相關疾病。

1.2 檢測方法 （1）血常規(guī)檢查：抽取患者靜脈血2.0 mL，EDTA-K2抗凝，采用XT-2100全血細胞分析儀分析血紅蛋白、白細胞與血小板。（2）血清LDH水平檢測：抽取患者促凝靜脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min，取血清，采用AU2700全自動生化儀速率法檢測LDH含量。（3）骨髓涂片分析：于髂前或髂后行常規(guī)骨髓穿刺、涂片，瑞-姬氏染色，顯微鏡下行細胞分類。

1.3 統(tǒng)計學處理 所得數(shù)據(jù)采用SPSS 11.5統(tǒng)計學軟件進行處理，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間差異性比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 血常規(guī)檢查 112例患者外周血至少一系細胞低于參考值下限。Hb＜60 g/L有17例，～90 g/L有25例，～110 g/L 有 30例，＞110 g/L 有 40例 ；WBC＜2×109/L有 36例，～3×109/L有 54例，～4×109/L有 13例，＞4×109/L 有 9 例；PLT＜30×109/L 有 28 例，～70×109/L有 52例，～100×109/L有 13例，＞100×109/L 有 19例。2.2 骨髓象與血清LDH水平 112例患者骨髓增生極度活躍3例（2.7%），明顯活躍23例（20.5%），活躍78例（69.6%），增生低下 8例（7.1%），絕大部分患者骨髓象為增生活躍或明顯活躍，增生減低只占少數(shù)。粒紅比例正常30例（26.8%），粒紅比例倒置82例（73.2%）。細胞形態(tài)學改變主要是紅系增生，粒系和巨核系成熟滯緩。病態(tài)造血也較為常見，紅系可見成熟紅細胞大小不等，有類巨幼變，點彩紅細胞，雙核早、中幼紅細胞；粒系可見核漿發(fā)育不平衡，核仁持續(xù)不消失，成熟粒細胞顆粒異常，雙核粒細胞；巨核系可見小巨核細胞，巨大畸形血小板，巨核細胞退行性變。根據(jù)骨髓形態(tài)學檢查，診斷脾功能亢進77例（68.8%），缺鐵性貧血28例（25.0%），巨幼細胞貧血4例（3.6%），再生障礙性貧血2例（1.8%），骨髓增生異常綜合征1例（0.9%）。

骨髓不同增生程度患者血清LDH比較：因骨髓增生極度活躍例數(shù)過少，不納入統(tǒng)計分析。血清LDH增生明顯活躍組為371.0±39.0 U/L，增生活躍組為 326.0±19.0 U/L，增生低下組為 227.0±27.0 U/L，隨著骨髓增生程度的降低，血清LDH水平逐漸下降，組間比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。骨髓不同粒紅比例患者血清LDH比較：血清LDH粒紅比例正常組為292.0±31.0 U/L，粒紅比例倒置組為341.0±33.0 U/L，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討 論

血細胞減少是乙肝肝硬化常見并發(fā)癥，可累及單系甚至多系血細胞。引起血細胞減少的原因是多方面的，包括脾功能亢進，肝功能損害，免疫系統(tǒng)紊亂，病毒感染直接導致骨髓抑制等。本研究發(fā)現(xiàn)，絕大部分患者表現(xiàn)為脾功能亢進和缺鐵性貧血。由于肝硬化門脈高壓，脾因瘀血而腫大，腫大脾臟對白細胞儲存及破壞加速，血小板在脾內(nèi)淤積而破壞增加，此外血小板減少還可能與脾臟的免疫功能異常有關[3]。肝硬化患者出現(xiàn)貧血有多重原因，由于肝硬化導致肝臟制造凝血因子減少，導致患者出血傾向；肝硬化時肝內(nèi)纖維組織的沉積導致門靜脈血流障礙，從而限制肝臟的增生[4-5]。患者長期納差，導致營養(yǎng)不良，從而使鐵的攝人不足，加之患者一般有門脈高壓性胃腸病，使鐵的吸收減少。慢性失血又使鐵的喪失超過鐵的補充量，貯存鐵減少。巨幼細胞貧血的發(fā)生是由于缺乏葉酸、維生素B12造血原料，肝硬化患者發(fā)生再障與骨髓增生異常綜合征較少，可能的機制有：乙型肝炎病毒導致骨髓間充質干細胞以及造血調(diào)控因子等無法正常發(fā)揮作用[6-8]；造血干細胞的增殖、保持干性或者定向分化為髓系干細胞及淋巴系干細胞受阻[9]；乙肝病毒感染引起免疫損傷，造成大量多能干細胞死亡，導致骨髓造血功能衰竭[10]；病毒介導的自身免疫異常（CD4/CD8比值下降）[11]引起肝臟功能不良，對有毒代謝物降解減少，導致多能干細胞缺血、壞死，造血干細胞增殖受抑，從源頭減少外周血細胞的生成[12]，最終骨髓造血功能衰竭。

LDH廣泛存在于人體各組織中，以肝、心肌、腎、肌肉和紅細胞中含量較多。有研究表明，血清LDH水平是某些惡性血液病有價值的預后判斷因素之一，如骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的LDH水平與生存期相關，LDH增高可能是骨髓病態(tài)造血、原位溶血導致[13-14]。類似MDS骨髓中出現(xiàn)的各種病態(tài)造血，乙肝肝硬化患者中同樣可見。本研究發(fā)現(xiàn)，增生明顯活躍組和增生活躍組LDH水平高于增生減低組，粒紅比倒置組LDH水平高于正常組，可見紅系增生程度影響LDH水平。由于乙肝病毒及其引起的免疫機制導致骨髓病態(tài)造血，尤其是紅系病態(tài)造血，在骨髓內(nèi)大量紅細胞被破壞，LDH被釋放入血，病態(tài)紅細胞進入外循環(huán)內(nèi)繼續(xù)遭到破壞，脾功能亢進同樣破壞紅細胞，乙型肝炎病毒感染后產(chǎn)生大量免疫復合物，引起骨髓微循環(huán)障礙，導致正常肝細胞壞死、炎癥，并向血清釋放LDH，代謝和物質交換障礙，致肝臟再受損害，反過來繼續(xù)加重骨髓病態(tài)造血，導致惡性循環(huán)。LDH進行性升高提示肝臟、骨髓損傷持續(xù)，預后不良。LDH水平可以反映肝臟損害程度[15]，也可以反映骨髓增生和粒紅比例情況，結合骨髓細胞形態(tài)學能更全面的了解細胞成熟程度，可用于判斷預后。

近年來，肝硬化與骨髓造血系統(tǒng)之間的關系逐漸受到重視。目前，國內(nèi)外大量基礎研究及臨床試驗已證實骨髓間充質干細胞移植治療肝硬化的確切療效，提示骨髓細胞可影響肝硬化的發(fā)生和發(fā)展，骨髓間充質干細胞功能或數(shù)量受損則會影響造血干細胞的干性、歸巢以及隨后的發(fā)育及分化[16]，說明兩者關系密切[17-18]。在肝硬化患者出現(xiàn)外周血細胞數(shù)值正?；蛘咂?，而LDH明顯增高時，可以考慮進行骨髓細胞學檢查，結合血清LDH檢測有助于更好地了解病情。